bakterielle Gifte Institut für Toxikologie Ingo Just Medizinische Hochschule Hannover Bakterielle Toxine ¾ sind gen-codiert ¾ besitzen eine spezifische Wirkung auf den Zielorganismus bzw. die Zielzelle ¾ besitzen eine eigenständige biologische Wirkung ¾ sind wichtige Pathogenitätsfaktoren ¾ Exotoxine: werden vom intakten Bakterium abgegeben ¾ Endotoxine: Zellwandbestandteil gramnegativer Bakterien ¾ Enterotoxine: im Darmtrakt wirkend ¾ Neurotoxine: auf das Nervensystem wirkend ¾ Toxoid: nicht-toxisch, aber noch immunogen ¨ Impfstoff Bakterielle Toxine Wirkort Wirk-Modus Beispiel Ligand Lipopolysaccharide Superantigene Tetrodotoxin hitzestabile Enterotoxine Porenbildner α-Toxin S. aureus Streptolysin O Enzym Endoproteasen ADP-Ribosyltransferasen Glucosyltransferasen N-Glycosidasen extrazellulär intrazellulär Transportkomponente Enzymkomponente 1 Liganden: Lipopolysaccharid (LPS) TNF-α, Interleukine, PG, LT, NO, O2- Symptome: hohes Fieber, Leukopenie, entzündliche Gefäßveränderungen Aktivierung der Blutgerinnung B Endotoxin-Schock Bakterielle Toxine: zelluläre Aufnahme Cholera Toxin Pertussis Toxin Shiga Toxin Anthrax Toxin Diphtherie Toxin Botulinum Toxine Diphtherie-Toxin Diphtherie Corynebacterium diphtheriae Symptome: Pseudomembranen im Rachen D Erstickungsgefahr Myocarditis D Spättod durch Herzversagen Neuropathie Diagnose: klin. Bild / bakteriologisch Therapie: Diphtherie-Antitoxin, Penicillin 2 Wirkmechanismus von Diphtherie-Toxin DiphtherieToxin aa aa aa aa aa aa aa aa-tRNA aa aa aa OH aa ADP-Ribose aa OH aa EF-2 AUG CUG CUC AUG CUG CUC Ribosomen EF-2 Elongationsfaktor 2 ¨ Hemmung der Proteinbiosynthese Therapeutischer Einsatz von Diphtherie-Toxin S-S TransportKomponente EnzymKomponente antineoplastische Therapie D Apoptose von Krebszellen f targeting: IL-2 Rezeptor f Stopp der Proteinbiosynthese: ADP-Ribosylierung von EF-2 S-S EnzymKomponente IL-2 Cholera Toxin Cholera Vibrio cholerae Symptome: Brech-Durchfall D Flüssigkeitsverlust D Kollaps Diagnose: Therapie: bakteriologisch Rehydratation, Antibiose Rezeptor Rezeptor ª ª G-Protein Gsα Cholera- G-Protein Gsα Toxin ADP-Ribose G-Protein Gsα c-AMP u G-Protein Gsα c-AMP © 3 Cl- ClCl- ClGuanylin H2O Na+ H2O Na+ Cl- Cl- A H2O CFTR GM1 P P Cl - P P cG Kinase II GTP cGMP Guanylyl Cyclase cA Kinase cA Kinase ADP-Ribose cAMP cAMP Gsα GTP ATP Adenylyl Cyclase CFTR: cystic fibrosis conductance regulator Anthrax-Toxine Milzbrand (Anthrax) Symptome: Zoonose Bacillus anthracis Mensch Haut-, Lungen- Darmmilzbrand Diagnose: klin. Bild / bakteriologisch Therapie: Ciprofloxacin für 60 d (Inkubationszeit) Anthrax-Toxin Letaler Faktor Ödematisierender Faktor PA protektives Antigen Anthrax-Toxine letales Toxin: PA + LF LF MAPKK Macrophagen: @pro-inflammatorische Zytokine K bis zur Zelllyse ödematisierendes Toxin: PA + EF ATP Calmodulin Ca2+ EF cAMP ½ @ Ödembildung @ Hemmung der Phagezytose 4 Clostridiale Neurotoxine Clostridium botulinum Neurotoxine A B C1 D E F G mit Hämagglutinien assoziiert 300-900 kDa C. tetanus Toxin C- Transport-Komponente S S N- Zn-Protease Struktur Nicking Botulismus: schlaffe Lähmung Tetanus: spastische Lähmung Botulismus Ptosis Diplopie Dysarthrie Dysphagie keine Bewusstseinstrübung schnell fortschreitende, symmetrische, absteigende Lähmung Foodborn botulism Botulinum neurotoxin and Tetanus toxin, edited by L.L. Simpson, Academic Press 1989 Tetanus und Botulismus Diagnostik Behandlung Klinik (ELISA) Zwerchfell Maus Beatmung symptomat. + abwarten Antiserum bei Tetanus: Muskelrelaxation (Curare) Prävention Tetanus-Vakzine (Botulinus-Vakzine) 5 New Engl J Med 347:382 (2002) Therapeutischer Einsatz von Botulinum Neurotoxin A Ind. Ind. peripher peripher wirkendes wirkendes Muskelrelaxans Muskelrelaxans f f Therapie Therapie von von Dystonien Dystonien Blepharospasmus, Blepharospasmus, Torticollis Torticollis spasmodicus) spasmodicus) f f „live „live style style drug“: drug“: Antifaltenmittel Antifaltenmittel UAW: UAW: Lähmung benachbarter Muskelgruppen lokale Reiz- und Entzündungszeichen Antikörperbildung Bakterielle Toxine f therapeutischer Ansatz: Impfung Virulenzfaktor zellbiologisches Werkzeug f Cholera Toxin / Pertussis Toxin heterotrimere G-Proteine f Botulinum Toxin Exozytose-Vorgänge f Streptolysin / α-Toxin Porenbildner therapeutischer Einsatz f Botulinum Toxin A: fokale Dystonien f Immunotoxine (Diph-Tox + IL-2) bioterroristische Waffen f Botulinum Neurotoxine f Staphylococcen Enterotoxin 6
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