1 MIT MOLEKÜLEN ZELLEN UND ORGANE STEUERN Molekulare Pharmakologie beschäftigt sich damit, wie Moleküle in einer Zelle, in Organen oder im gesamten Organismus zusammenwirken und miteinander chemisch kommunizieren und wie man diese Prozesse von außen steuern kann. Kleine Moleküle, wie Hormone, binden beispielsweise an Eiweißmoleküle auf Zelloberflächen und weisen Zellen an, bestimmte Aufgaben für den Gesamt organismus zu erledigen. Kennt man die grundlegenden Vorgänge dieser Zusammenarbeit und die beteiligten Mo leküle im Detail, kann man beginnen diese zu beeinflussen. Falls es krankheitsbedingt zu Störungen im molekularen Zusammenspiel oder der Funktion bestimmter Moleküle kommt, lassen sich möglicherweise Wirkstoffe finden und erzeugen, die diese Störungen beheben. Damit wären dann erste Schritte hin zu einem neuartigen Medikament oder einer neuen Therapie gegangen, die dann von Pharmazeuten und Medizinern weiterent wickelt werden können. Unsere Biowissenschaftler studieren die Funktion von Molekülen und ihr Zusammen wirken im komplexen Umfeld der Zelle oder des Organismus. Unsere Strukturbiologen stellen detailliert die räumliche Struktur dieser Moleküle dar und zeigen, wo und wie sie aneinander binden. Unsere Chemiker schließlich können Moleküle erzeugen, die als Wirkstoffe in das molekulare Zusammenwirken eingreifen. Im Dialog der beteiligten Disziplinen gelingt es so sehr effizient, gesunde und kranke Zustände zu beschreiben und Möglichkeiten der Einflussnahme aufzuzeigen. 2 Prof. Dr. Volker Haucke ist seit 2012 Direktor am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und leitet die Abteilung Molekulare Pharmakologie und Zellbiologie. LIEBE LESERINNEN UND LESER, was macht uns eigentlich krank? Welche »Hindernisse« muss ein Medikament überwinden? Wie gelangt es an den richtigen Wirkungsort im Körper und wie kann man umgekehrt Viren und Bakterien daran hindern, in die Zellen zu gelangen? Am FMP erforschen wir biochemische Abläufe im Kör per und molekulare Ursachen von Krankheiten. Auf der Basis dieser Erkenntnisse suchen wir dann gezielt nach Wirkstoffen und schaffen damit die Grundlagen der Medizin von morgen. Am FMP arbeiten Wissenschaftlerinnen und Wissen schaftler verschiedener Fächer wie Biochemie, Biologie, Che mie, Physik, Pharmakologie und Medizin eng zusammen und bilden interdisziplinäre Teams in einem weltweit einzigartigen Arbeitsumfeld. Das bescheinigten uns auch die internationalen Gutachter der externen Leibniz-Evaluierung im Jahr 2014, die unsere Forschungsgruppen mit Bestnoten bewerteten. FMP Wissenschaftler benutzen und entwickeln einzigarti ge, modernste Technologien, die von der NMR-Spekt roskopie (auf Deutsch Kernspinresonanz-Spektroskopie), über hochauf lösende Licht- und Elektronenmikroskopie zur Beobachtung von Zellen und Geweben und massenspektrometrischer Ana lyseverfahren, bis hin zur Wirkstoffsuche im Hochdurchsatz mit Zehntausenden von Substanzen reichen. Ein weiterer wichtiger Erfolgsfaktor für die Forschung am FMP sind die zahlreichen nationalen und internationalen Kooperationen mit führenden Instituten und Universitäten weltweit. Federführend ist das FMP in dem europäischen In frastrukturprojekt »EU-OPENSCREEN«, durch das europa weit die Suche nach Wirkstoffen koordiniert wird. Regelmäßig empfangen unsere Forschungsgruppen Gäste aus der ganzen Welt und weiten ihre Kooperationen stetig aus. So arbeiten heute 185 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus fast 30 Ländern am FMP. Auf den folgenden Seiten nehmen wir Sie mit in unsere Welt der Moleküle des Lebens sowie der Wirkstoffe von morgen und stellen Ihnen exemplarisch einige unserer Forschungser gebnisse vor. Wenn Sie mehr erfahren möchten, dann besuchen Sie unsere Homepage oder – noch besser – fragen Sie uns direkt! Viel Spaß beim Lesen und Entdecken, Ihr Volker Haucke 1 »Die Vision geht dahin, dass Patienten einmal das ungiftige Edelgas einatmen werden, so dass es sich zunächst in der Lunge und über das Blut im Körper verteilt. Zugleich bekäme der Patient maßgeschneiderte Biosensoren injiziert, die sich je nach Fragestellung zum Beispiel an bestimmte Tumorzellen anheften könnten«, sagt Leif Schröder. Dr. Leif Schröder ist Physiker. Er leitet die Arbeitsgruppe Molekulare Bildgebung. Chemie trifft Physik – Mit der Xenon-Kernspintomographie können Glykane im Magnetresonanz (MR)-Tomographen (MRT) erforscht werden: An den Sensor, der mit der Azidgruppe an der Sialinsäure des Glykans reagiert, wurde ein käfigartiges Molekül geheftet, das Xenon-Atome einfängt. Die markierten Zellen leuchten im Xenon-MRT auf und grenzen sich von anderen deutlich im Kontrast ab. 2 MEDIZINISCHE DIAGNOS TIK DER ZUKUNF T Den Patienten durchleuchten und dabei gezielt krank heitsrelevante Moleküle und Zellen finden – daran ar beitet die Forschergruppe um Leif Schröder. Die Kom bination aus neuartiger Xenon-Kernspintomographie und maßgeschneiderten Biosensoren könnten Krank heitsherde im Körper bereits in sehr frühen Stadien darstellen. Nun ist es gelungen, Zellen mit bestimmten Zuckerverbindungen zu lokalisieren. Das könnte einmal die Möglichkeit eröffnen, Krebs- und Entzündungsherde auch tief in den Gewebsschichten aufzuspüren. Bei der herkömmlichen Kernspintomographie wird die Eigen schaft von Wasserstoffatomen ausgenutzt, dass sie sich durch magnetische Felder zu einer Bewegung anregen lassen und anschließend ein messbares Signal abgeben. Die von Leif Schröder entwickelte Xenon-Kernspintomographie dagegen setzt als Signalgeber hyperpolarisiertes Edelgas Xenon ein, das 100.000fach stärkere Signale als Wasserstoff aussendet und in Kombination mit Biosensoren spezifische Verände rungen an Zellen aufspürt. Durch die Zusammenarbeit mit dem Chemiker Christian Hackenberger ist nun ein weiterer Schritt gelungen. Es konnte gezeigt werden, dass sich Xenon-Kernspintomographie auch dafür eignet, Glykane zu detektieren. Die komplexen Zucker moleküle befinden sich auf der Oberfläche der Zellen und verändern sich bei der Entstehung von Krebs. Damit könnte dann die Behandlung der Krankheit in sehr frühen Stadien einsetzen. Leif Schröders Forschungsgruppe wird seit 2009 für fünf Jahre vom Europäischen Forschungsrat (ERC) mit einem Starting Grant mit fast zwei Mio. Euro gefördert. 3 Die Biophysiker Philipp Selenko und Andrew Plested wurden für ihre For schungen 2015 mit dem hochrangigen »Consolidator Grant« des Europäischen Forschungsrates (ERC) ausgezeichnet. Damit waren sie bei einer der profi liertesten und begehrtesten Ausschreibungen der Europäischen Kommission erfolgreich. ZELLEN LIVE BEOBACHTEN Philipp Selenko erhält Fördermittel von fast zwei Millionen Euro über fünf Jahre für seine Forschung mit hochauflösender In-Cell-NMR-Spektros kopie. Die Forschungsgruppe untersucht die strukturellen und funktionalen Eigenschaften von Eiweißen (Proteinen) innerhalb von lebenden Zellen. In-Cell-NMR-Spektroskopie ermöglicht eine direkte Beobachtung von Pro teinen »in Aktion«, also während sie ihre biologischen Funktionen ausüben. Dr. Philipp Selenko leitet die Arbeitsgruppe In-Cell NMR. »Unsere Methode lässt sich mit einem Mikroskop mit atomarer Auflösung vergleichen,« sagt Philipp Selenko. »Wir untersuchen frühe Stadien neurodegenerativer Erkrankungen und beginnende abnorme Änderungen, die zu Krebs führen.« Dabei gewinnt Philipp Selenko neue Einblicke in zuvor unbekannte Aspekte dieser Krankheiten und eröffnet mit seinen Erkenntnissen neue Wege für die Wirkstoffforschung und therapeutische Interventionen. 4 G L U TA M AT R E Z E P T O R : EINE MOLEKUL ARE MASCHINERIE DES LERNENS Dr. Andrew Plested leitet die Arbeitsgruppe Molekulare Neurowissenschaften und Biophysik. Andrew Plested wird für seine Forschungen zum Glutamatrezeptor im Ge hirn mit fast zwei Millionen Euro über fünf Jahre gefördert. Dieser Rezeptor ist bei vielen Synapsen in unserem Gehirn für die Reizweiterleitung verant wortlich. Erreicht ein Signal eine Nervenzelle, dann schüttet sie eine geringe Menge Glutamat aus – der Neurotransmitter bindet dann an den Rezeptor der benachbarten Zelle. Glutamatrezeptoren sind essenziell für die Funktion unseres Gehirns und spielen eine wichtige Rolle bei Krankheiten wie Epilepsie sowie kognitiven und neurodegenerativen Störungen. Die Forschungsgruppe um Andrew Plested interessiert sich für den dynamischen Aufbau des schnells ten Glutamatrezeptors im Gehirn, des sogenannten AMPA-Rezeptors und arbeitet dabei mit trickreichen, zielgerichteten Mutationen, um die molekulare Maschinerie zu verstehen. »Unser langfristiges Ziel ist es, die Rolle des AMPA-Rezeptors im lebenden Gehirn zu untersuchen«, sagt Andrew Plested. »Wir möchten verstehen, welche Rolle er beim Lernen und bei Erinnerungen spielt. Das könnte auch für die Behandlung mancher Störungen von Bedeutung sein, wie zum Beispiel bei Schlaganfall: Hier wird in kurzer Zeit gefährlich viel Glutamat an den Synapsen ausgeschüttet.« 5 Forscher um Thomas Jentsch haben das Rätsel um das Druckventil in der Zelle gelöst. Der Fund könnte helfen, Volkskrankheiten besser zu behandeln. (Publiziert in der Fachzeitschrift SCIENCE) DA S FEIN ABGESTIMMTE VOLUMEN DER ZELLEN – WO ES REGULIERT WIRD Für Körperzellen ist es lebenswichtig, ihr Volumen zu steuern, etwa beim Kontakt mit Flüssigkeiten verschie dener Salzkonzentration, bei der Zellteilung und beim Zellwachstum, aber auch bei Krankheiten wie Krebs, Schlaganfall und Herzinfarkt. Die Forscher haben nun herausgefunden, dass ein bisher unbekanntes Gen den sogenannten Volumen-regulierten Anionen-Kanal (VRAC) bildet. »Das Protein LRRC8A war seit Jahrzehnten die große Unbe kannte bei der Frage, wie Zellen ihr Volumen regulieren«, sagt Arbeitsgruppenleiter Thomas Jentsch. »Jetzt wissen wir, dass dieses Protein nur zusammen mit mindestens einem seiner Verwandten den Anionen-Kanal bildet und haben eine Menge über seine Funktionen gelernt.« 6 Das Wissen ist wichtig. Denn Zellen nehmen aus unterschied lichen Gründen Wasser auf, etwa bei natürlichen Wachstums prozessen, aber auch bei Krankheiten. Schlimmstenfalls kann eine angeschwollene Zelle sogar platzen. Damit das nicht pas siert, tritt ein Mechanismus in Kraft, den alle gesunden Zellen besitzen: Das Druckventil VRCA öffnet sich und schleust negativ geladene Ionen (Anionen) aus der Zelle heraus. In der Folge schwillt die Zelle wieder ab und rettet somit ihr Über leben. Wie genau die Öffnung des Kanals gesteuert wird, ist zwar noch nicht vollständig geklärt; aber die neuen Erkennt nisse sind schon jetzt von großem Nutzen. Thomas J. Jentsch wird für seine Forschung an Ionen k anälen seit 2012 mit einen »Advanced Grant« in Höhe von 2,5 Millionen Euro vom Europäischen Forschungsrat (ERC) gefördert. Prof. Dr. Dr. Jentsch ist Physiker und Mediziner. Er leitet die Abteilung Physiologie und Pathologie des Ionentransports. Dr. Felizia Voß und Dr. Tobias Stauder, Mitautoren der Publikation, im Labor. LRR C8A Bestandteile des volumenregulierten Anionenkanals (VRAC) in der Plasmamembran in der Zelle. Das Protein LRRC8A (rot gefärbt) zusammen mit mindestens einem anderen der fünf Familienmit glieder (hier LRRC8E, grün eingefärbt, als Komplex vorliegend in Gelb). Thomas Jentsch: »Wir wissen zum Beispiel, dass der Anionen-Kanal beim Schlaganfall und Herzinfarkt, aber auch bei Krebserkrankungen eine große Rolle spielt und haben berechtigte Hoffnung, dass die jetzt gewonnenen Erkenntnisse zur Entwicklung neuer Therapieansätze beitragen werden.« 7 WIE GEL ANGEN S U B S TA N Z E N IN DIE ZELLE? Prof. Dr. Volker Haucke und Dr. Natalia Kononenko beobachten am Konfokalmikroskop Vorgänge in lebenden Zellen in Echtzeit. NEUE ERKENNTNISSE ZUR ROLLE BESTIMMTER ENZ YME Um Substanzen aus der Umgebung aufzunehmen und zu transportieren, stülpt die Zelle ihre Außenhaut ein und schnürt in einem Endozytose genannten Prozess winzige Bläschen (Vesikel) ab. Das Team um Volker Haucke konnte zeigen, wie eine einfache biochemische Reaktion die Bildung endozytotischer Vesikel in Zellen steuert – ein grundlegender Vorgang für Zellwachstum und Kommunikation zwischen Zellen. (Publiziert in der Fachzeitschrift NATURE) 8 Entscheidend sind dabei spezielle Lipid-Moleküle, die als Erkennungs marker dienen. Diese sogenannten Phosphoinositide lassen sich blitzschnell von Enzymen verändern und geben so die Richtung der Reaktionskas kade der Vesikelbildung vor. Nach einer aufwendigen Indizienjagd konnten Forscher um Volker Haucke mittels chemischer Sonden und hochauflösen der Fluoreszenz-Mikroskopie eine wichtige physiologische Funktion von Phosphatidylinositol 3,4-Bisphosphat, einem bislang nahezu unbekannten Phosphoinositid-Lipid, in der Endozytose sowie die an dieser Reaktion be teiligten Faktoren bestimmen und mittels Filmaufnahmen lebender Zellen im Detail charakterisieren. Während der Endozytose stülpt sich die Zellmembran ein und ein Bläschen (Vesikel) schnürt sich ab. Auf diese Weise gelangen Nährstoffe, aber auch Viren in die Zelle. »Wir können nun ziemlich präzise bestimmen, welche und wie viele endo zytotische Proteine und Enzyme sich wann an welchem Ort befinden«, erklärt Volker Haucke. »So vermuten wir, dass die Enzyme, welche die Phosphoinositide bilden oder abbauen, auch als Sensor dienen, um die Versorgung der Zelle mit Nährstoffen sicherzustellen und entsprechend zu reagieren. Das könnte ein Ansatzpunkt zur Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs oder Diabetes liefern.« Diese Sensorfunktion bestimmt u.a. darüber, ob eine Zelle wächst und sich teilt, was bei der Entstehung von Krebs von Bedeutung ist. Zugleich beeinflussen die Phosphoinositide auch die Kommunikation zwischen Zellen, beispielsweise im Gehirn, oder den Abbau verklumpter Eiweißmoleküle, eine zentrale Ursache für neurodegenerative Krankheiten wie der Alzheimerschen Krankheit. 9 Mit bildgebenden Verfahren dringen Forscher zu immer feineren Strukturen vor und können selbst bei Bakterien komplexe formgebende Strukturen ausmachen. (Publiziert in der Fachzeitschrift PNAS) Dr. Chaowei Shi und Dr. Jean-Philippe Demers im Labor. Prof. Dr. Adam Lange ist Biophysiker. Er leitet am FMP die Abteilung Molekulare Bio physik und lehrt an der HumboldtUniversität zu Berlin. »Mit dieser Arbeit fängt für uns die Erforschung des Bactofilins erst an«, sagt Adam Lange. »Wir wollen nun die Struktur weiter bis ins atomare Detail verfeinern. Da Bactofilin ausschließlich in Bakterien vorkommt, ist es ein interessanter Ansatzpunkt für die Entwicklung dringend benötigter neuartiger Antibiotika«, sagt Adam Lange. 10 DIE ARCHITEK TUR DES ANGREIFERS – BAUPL ÄNE DE S PROTEINS BAC TOFIL IN Lange Zeit ging man davon aus, dass Bakterien über keinerlei stabilisierendes Zytoskelett verfügen, wie man es bei Tieren und Pflanzen kennt. Inzwischen aber hat man nicht nur analo ge Elemente gefunden, sondern sogar skelettähnliche Gebil de, die exklusiv im Reich der Bakterien vorkommen. Adam Lange und sein Team fanden mittels NMR-Spektro skopie (auf Deutsch Kernspinresonanz-Spektroskopie) heraus, dass einzelne Bactofilin-Moleküle sich spiralförmig zu einer sogenannten Beta-Helix aufdrehen und sich dann Molekül für Molekül zu Filamenten aneinanderreihen. Stabilisiert wird dieses Strukturmotiv durch wiederkehrende hydrophobe Be reiche, die in den Bactofilin-Molekülen evolutionär konser viert wurden. Die äußerst feinen Protofilamente können sich dann weiter zu dickeren Bündeln oder auch gewebeartigen Strukturen zusammenlagern. Eine solche Beta-Helix hat man bislang noch bei keinem anderen Zytoskelett-Element gefun den. Die Bactofilinfilamente spielen eine Rolle bei der Form gebung der Bakterien. Bei Helicobacter pylori sind sie an der Ausprägung der typischen Schraubenform beteiligt, mit derer sie sich in die Magenschleimhaut bohren. Geschützt vor der ätzenden Magensäure, verursachen sie hier einen Großteil der Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre beim Menschen. 11 12 In Caulobacter-Bakterien (blau) spielen die Bactofilinfilamente (siehe Zoom) eine wichtige Rolle bei der Ausprägung des Stiels, einer Ausstülpung mit der sich Caulobacter-Bakterien anheften können. Bactofiline verleihen außerdem Helicobacter-Bakterien ihre typische Schraubenform, mit der sie sich in die Magenschleimhaut bohren. HelicobacterBakterien können dort Entzündungen und Geschwüre auslösen. Die Strukturaufklärung von Bactofilin könnte hier einen Ansatzpunkt für die Entwicklung dringend benötigter neuer Antibiotika liefern. 13 WENN DIE WIRTSZELLE KEIN WIRT MEHR IST – GRIPPE VIREN E I N FA C H A U S S E N V O R L A S S E N ? Die echte Virus-Grippe Influenza ist bis heute eine der gefährlichsten Infektionen. In schweren Grippejahren gibt es allein in Deutschland mehrere Tausend Tote. Grippeviren verändern ihr Erbgut und damit ihre Oberfläche rasend schnell, so dass Impfstoffe rasch unwirksam werden. Die Arbeitsgruppe von Jens von Kries konzentriert sich des halb auf andere Wege: Während der Infektion benötigt das 14 Virus bestimmte Eiweiße (Proteine) auf oder in der mensch lichen Zelle, um einzudringen und um sich zu vermehren. Damit wird die Zelle zur Wirtszelle. Der Plan ist nun, durch Medikamente das Vermehren wie auch das Eindringen zu ver hindern, damit die Infektion gar nicht erst fortschreiten kann. Ein ambitionierter Plan, der nur mit Kollegen aus verschiede nen internationalen Forschungsgruppen realisierbar ist. So hat Dr. Jens Peter von Kries (S. 14 im Bild links) ist Biologe. Seit über zehn Jahren leitet er am FMP die Screening Unit, die im Hochdurchsatz Tausende von Substanzen testen kann. Hier bereitet er gemeinsam mit Dr. Martin Neuenschwander und Dr. Silke Radetzki eine Testreihe vor. Kunststoffplatten mit 384 Versuchsgefäßen. Während des Tests befüllt ein Robotersystem diese automatisch. »Ein Virus ist ja im Grunde kein lebender Organismus, sondern eine Software mit Verpackung«, erläutert Jens von Kries. »Dieses Programm zwingt, sobald es in der Zelle angelangt ist, die Zelle dazu, unzählige Kopien des Virus zu produzieren. Dabei stirbt die Zelle am Schluss und entlässt Tausende oder Millionen neuer Viren in die Blutbahn. Das Projekt ANTIFLU sucht nach Lösungen, das Programm am Start zu hindern.« die Arbeitsgruppe von Professor Thomas F. Meyer, Direktor am Berliner Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, aus 24.000 Genen mittlerweile rund 300 herausgefischt, die die Bauanlei tung für Proteine enthalten, die die Viren zu ihrer Vermeh rung benötigen. Meyer koordiniert das von der EU geförderte Projekt »ANTIFLU«. Mit der von Jens von Kries geleiteten Screening Unit am FMP wurden bislang Tausende Substanzen auf ihre Eignung getestet, die von den Max-Planck-Forschern ausgewählten Proteine zu blockieren. Diese Wirkstoffe für mögliche Therapien werden anschließend an der israelischen Hebrew University in Jerusalem kristallisiert und so optimiert, dass sie die Eiweiße noch besser blockieren. An mit Grippe infizierten Zellen und später Mäusen testet die Max-PlanckGruppe anschließend diese Substanzen auf Wirksamkeit. 15 P L AT T F O R M CHEMISCHE BIOLOGIE: VON DER VIRTUELLEN ZUR SYNTHETISIERTEN S U B S TA N Z Wir alle nutzen täglich Wirkstoffe, etwa um die Morgen müdigkeit mit einer Tasse Kaffee abzuschütteln oder Kopfschmerzen rasch loszuwerden. Bis ein neues Arznei mittel Menschen helfen kann, vergeht im Durchschnitt mehr als ein ganzes Jahrzehnt. Unter Tausenden po tentieller Wirkstoffe bleibt einer übrig, der es bis zur Zulassung schafft. Wie aber werden neue Wirkstoffe gefunden und welchen Beitrag leistet hierbei das FMP? Für viele Krankheiten und gerade für die seltenen, sind die Ursachen auf molekularer Ebene noch nicht bekannt. Ent sprechend gibt es weder Informationen über Rezeptoren noch über Wirkstoffe, die an diese binden könnten. Die Wissen schaftler am FMP entwickeln keine neuen Medikamente, 16 doch bereiten sie zum einen über das Erforschen der moleku laren Abläufe im Körper wie auch deren potentielle Beeinflus sung den Weg für potentielle neue Wirkstoffe und Therapien. In den vergangenen Jahren wurden am FMP einzigartige Voraussetzungen dafür geschaffen, diese Suche nach neuen Wirkstoffen effizient zu gestalten. Bereits seit 2003 gibt es am Institut die »Screening Unit« für die Wirkstoffsuche unter der Leitung von Jens Peter von Kries. Um diese noch besser in die Erforschung biologischer Fragestellungen einzubinden und auch neuartige Wirkstoffe konzipieren und herstellen zu können, wurde zusammen mit der Arbeitsgruppe Medizini sche Chemie um Marc Nazaré eine gemeinsame, integrierte Technologieplattform geschaffen, in der Wissenschaftler verschiedener Fachdisziplinen zusammen arbeiten. VOM BILDSCHIRM INS L ABOR Die erste Auswahl wird virtuell getroffen: Die Arbeitsgruppe um Ronald Kühne hat Datenbanken mit ultraschnellen Suchmethoden entwickelt und ständig verbessert. Über die Substanzbibliothek werden so für ein Screening-Projekt Tausende von Substanzen vorselektiert. Im Team der Screening Unit von Jens von Kries werden biologische Testverfahren entwickelt und von Robotern im Hochdurchsatz durchge führt – mehr als 35.000 Tests am Tag. Dabei werden modernste Techno logien eingesetzt, so können von Kries und seine Kollegen beispielsweise Tausende Mikroskopaufnahmen von Zellkulturen mit spezieller Bilderer kennungssoftware analysieren. Bei einem Wirkstoffscreening findet man immer eine ganze Reihe von interessanten Substanzen, sogenannten Hits, die aber selten schon die er wünschten Eigenschaften für einen künftigen Wirkstoff aufweisen. Die Arbeitsgruppe Medizinische Chemie unter der Leitung von Marc Nazaré, einem erfahrenen Chemiker aus der Pharmaindustrie, optimiert diese Sub stanzen weiter, indem neue Varianten um diese Hits entworfen und synthe tisiert werden. Bis zur Zulassung des Wirkstoffs ist es danach noch ein weiter Weg. Biotechnologiefirmen und Pharmafirmen überarbeiteten in einem jahre lang andauernden Prozess den potentiellen Wirkstoff und testen ihn von ersten Tiermodellen bis zu den klinischen Studien. Dr. Ronald Kühne leitet die Arbeitsgruppe Wirkstoff-Design. Dr. Jens Peter von Kries ist Leiter der Screening-Unit. Der Arbeitsgruppe von Volker Haucke ist es in Zusammenarbeit mit der Screening-Unit gelungen, einen Wirkstoff zu finden, der Aufnahmeprozesse in Zellen hemmen kann. Genannt wird dieser neue Wirkstoff »Pitstop«, weil er in der Lage ist, dynamische Membrangrübchen, welche für die zelluläre Aufnahme verantwortlich sind, in sehr kurzer Zeit einzufrieren. Seine spezifischeren Abkömmlinge könnten eines Tages helfen, Toleranz prozesse abzumildern oder auch die Aufnahme von Krankheitserregern in die Zelle (z.B. Viren) zu hemmen. Dr. Marc Nazaré leitet die Arbeitsgruppe Medizinische Chemie. 17 Prof. Dr. Christian Hackenberger leitet die Abteilung Chemische Biologie II. 2012 hat er einen Ruf auf die von der Einstein Stiftung Berlin geförderte Leibniz-Humboldt-Professur für Chemische Biologie angenommen und lehrt an der Humboldt-Universität zu Berlin. D E M E N ZE RK R A N K U N G E N : DA S TA U - P R O T E I N IM FOKUS Schätzungsweise 1,2 Millionen Menschen leiden derzeit in Deutschland an der Alzheimer-Krankheit. Der Verlauf der Erkrankung führt zum Absterben von immer mehr Nervenzellen, wobei das Tau-Protein eine Schlüsselver bindung ist. In Patienten werden größere neurotoxische Ablagerungen dieses Proteins gefunden. Um das Protein zu untersuchen, das die fragmentierten Plaques bildet, wird es in der Abteilung Hackenberger synthetisch her gestellt. 18 Phosphorylierung führt zu Funktionsverlust von Tau P Alzheimer-typische neurotoxische Bündel aus phosphoryliertem Tau P P P P Stabilisierendes Tau-Protein im neuronalen Netzwerk P P bakteriell synthetisch Im Fokus: chemische Synthese phosphorylierter Tau-Proteine Dabei muss man wissen, dass Struktur, Funktionalität und Aktivität des Tau-Proteins durch Enzyme gesteuert werden, die chemische Gruppen wie Phosphat- und Zuckerreste an das Tau-Protein heften. Im Krankheitsfall kommt es durch über mäßig starke Phosphorylierung zu Störungen und es bilden sich schließlich unlösliche Fibrillen des Tau-Proteins, die sich zwischen Nervenzellen im Gehirn ablagern. Die Ablagerun gen stören die Kommunikation zwischen den Nervenzellen und zerstören diese letztendlich. Prof. Hackenberger und sein Team möchten nun heraus finden, welche Phosphorylierungsmuster genau für die Entste hung der Krankheit verantwortlich sind. Hierbei verwenden a) Erkenntnisse über die Aggregation von Tau b) neue diagnostische Methoden c) neue Arzneimittel Sie eine Technik namens Semi-Synthese, in der ein Teil des Proteins in Bakterien erzeugt und ein anderer Teil synthetisch im Labor generiert wird. Beide Teile werden anschließend durch eine chemische Reaktion miteinander verknüpft. Diese Methodik erlaubt es den Forschern an genauen Posi tionen im Tau-Protein Phosphatreste zu installieren und deren Einfluss auf Struktur und Funktionalität und besonders das Aggregationsverhalten des Proteins zu analysieren. Diese Un tersuchungen dienen schließlich zur Entwicklung von neuen Wirkstoffen und diagnostischen Verfahren und leisten somit einen Beitrag zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit. 19 EIN »NEIN« ZU DIABETES Prof. Dr. Dorothea Fiedler leitet die Abteilung Chemische Biologie I 20 Unterschiedliche Anordnungen von Inositol-Pyrophosphaten beeinflussen beispielsweise das Verhalten der Zelle bei Stress oder die Nährstoffaufn ahme und deren Speicherung. WELCHE SIGNALE BEEINFLUSSEN D I E F E T T LEIBIGKEIT? Die »chemische Sprache« innerhalb der Zelle untersucht die Arbeits gruppe von Prof. Dr. Dorothea Fiedler, um neue Ansätze für Thera peutika gegen Diabetes und Fettleibigkeit zu finden. Die renommierte Forscherin wechselt 2015 von der Universität Princeton an das FMP, um hier ihre Forschung fortzuführen. Sie wird die erste weibliche Direktorin am FMP und im Forschungsverbund Berlin sein. In jeder Zelle brummt ein riesiges Kommunikationsnetzwerk, welches die Handlungsweise der Zellen genau kontrolliert: Welche Proteine werden wann und wo benötigt? Wann werden Nährstoffe aufgenommen oder gelagert? Und wann ist ein guter Zeitpunkt für das Zellwachstum? Diese Kommuni kation erfolgt in einer »chemischen Sprache«, indem chemische Botenstoffe gezielt synthetisiert werden, oder indem Proteine chemisch modifiziert werden. Eine Gruppe von Botenstoffen, die im Fokus der Arbeitsgruppe von Dorothea Fiedler steht, sind die sogenannten Inositol-Pyrophosphate. Diese Moleküle treten in einer Anzahl ähnlicher Konfigurationen auf, die aller dings je nach ihren Phosphorylierungsmustern unterschiedliche Signale senden. Durch genetische Experimente wurde belegt, dass die Inositol-Py HO rophosphate eine Vielzahl zellulärer Prozesse beeinflussen. Insbesondere spielen sie eine kritische Rolle bei der Insulinsekretion und der Gewichts zunahme bei Mäusen und Menschen. Allerdings waren die einzelnen entscheidenden »Schaltpunkte« im Netzwerk der Inositol- Pyrophosphate bisher schwer fassbar. Sie zu ent ziffern ist aber zwingend notwendig, um auf lange Sicht gezielt neuartige Therapeutika gegen die Volkskrankheiten Diabetes und Fettleibigkeit ent wickeln zu können. Deshalb nutzt die Arbeitsgruppe diverse Techniken in der Chemischen Biologie – wie zum Beispiel organische Synthese, Peptid synthese, chemische Genetik, und Proteomik – um den Code der Inosi tol-Pyrophosphate zu entschlüsseln. »Niemand bezweifelt, dass die Inositol-Pyrophosphate eine zentrale Gruppe von Botenstoffen darstellt. Um allerdings die molekularen Schritte im Detail zu entschlüsseln, mussten wir erst einiges an Handwerkszeug und Methoden entwickeln. Mit diesen neuen Tools werden wir nun unsere Arbeit interdisziplinär angehen. Ich freue mich daher ungemein auf den Umzug an das FMP mit seiner einzigartigen kollaborativen Atmosphäre.« 21 NMR FÜR GANZ E U R O PA Prof. Dr. Hartmut Oschkinat ist Chemiker. Er leitet die Abteilung NMR-unterstützte Strukturbiologie. Aufwändige Technologie sollte für alle Wissenschaftler mit guten Ideen verfügbar sein. Das EU-Projekt »i NEXT« unterstützt daher Forscher aus ganz Europa, die auf diese Weise Zugang zu den NMR-Geräten am FMP erhalten. Wie wenige andere Technologien ermöglicht die NMR-Spek troskopie einen Blick ins Innerste der Materie, schafft Nah aufnahmen in atomarer Auflösung. In einem starken Magnet feld werden manche Atomkerne der Proben selbst zu kleinen Magneten und richten sich entsprechend dem äußeren Feld aus. Je nach chemischer Umgebung absorbieren sie dann die Energie von Radiowellen, woraus sich in komplizierten Re chenverfahren die Struktur biologischer Moleküle ermitteln lässt. Da die Technologie mit ihren riesigen supraleitenden Magneten sehr aufwendig ist und viel Expertise erfordert, liegt der Gedanke nahe, die in Europa führenden Zentren für Biologen aus anderen Ländern zu öffnen, um besonders spannende Forschungsfragen gemeinsam anzugehen. 22 Auf dieser Idee basiert das europäische Infrastrukturprojekt »i NEXT«, welches das Projekt »Bio-NMR«, das im September 2010 ins Leben gerufen wurde, ablöst. Das FMP stellt insbesondere die Festkörper-NMR zur Verfügung, die Messungen an sehr komplexen Proben er laubt, wie auch die weltweit einzigartige In-Cell-NMR der Arbeitsgruppe von Philipp Selenko, bei der Proben innerhalb lebender Zellen mit Isotopen markiert werden. Die Interes senten müssen einen Antrag stellen, werden dabei aber von den NMR-Experten am FMP unterstützt. Bedingung für die EU-Förderung ist allerdings, dass die antragstellenden Wissen schaftler Gruppen angehören, die außerhalb von Deutschland angesiedelt sind. K O O P E R AT I O N E N I N BERLIN UND IN DER G A N Z E N W E LT »Bio-NMR war eine Erfolgsgeschichte, die nun weitergeht. Die EU möchte sicherstellen, dass mehr Wissenschaftler Zugang zu den großen Geräten bekommen«, erklärt Hartmut Oschkinat, Leiter der Abteilung Strukturbiologie. »Wir erhalten Gelder dafür, dass wir unsere Messzeit zur Verfügung stellen. Die europäischen Fördermittel können wir dann wiederum in Investitionen stecken – es ist also eine Win-Win-Situation.« Durch gemeinsame Berufungen und die Beteiligung an Projekten ist das FMP eng mit Berliner Universitäten verbunden, der Humboldt Universität, der Freien Uni versität und der Charité-Universitätsmedizin. Das FMP und das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) sind auf dem Campus Berlin-Buch benachbart und arbeiten auch thematisch eng zusammen. National und international engagiert sich das Institut in vielen Kooperationen. Zudem bereitet das FMP den Hochtechnolo gie-Forschungsverbund »EU-OPENSCREEN« vor, durch den europaweit die Suche nach Wirkstoffen koordiniert werden soll. Das Institut ist außerdem Mitglied von »Instruct« – in dem europäischen Netzwerk haben sich Forschungsinstitute für die technisch aufwendige Aufklärung biologischer Strukturen zu sammengeschlossen. Durch seine besondere Expertise auf die sem Gebiet ist das FMP innerhalb von Instruct das Kompetenz zentrum für Festkörper-NMR-Spektroskopie. Ferner engagiert sich das Institut seit 2015 in dem EU-Projekt »i NEXT«. 23 Bakterienoberfläche mit Adhäsinen, klebrige Lollis trukturen, mit denen sich Bakterien an ihre Wirtszellen anheften. Yersinia enterocolitica ist ein krankheitserregendes Bakterium, das Fieber und Durchfall auslöst. Mit Hilfe eines in seiner Membran verankerten Proteins heftet es sich an Wirtszellen und infiziert sie. Forscher des Max-Planck-Instituts für Entwicklungsbiologie in Tübingen und des FMP haben die Struktur eines wichtigen Bestandteils dieses Membranproteins aufgeklärt und Informationen über seine Biogenese gewonnen. 24 WISSEN WEITERGEBEN – DIE FMP GR ADUIERTENSCHULE UND DA S SCHÜLERL ABOR CHEML AB Die Förderung junger, talentierter Wissenschaftler ist ein zentrales Anliegen am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie. Seit 2013 hat das Institut eine eigene Graduiertenschule. Die neue FMP Graduiertenschule unterstützt junge Dokto randen und bereitet sie auf ihre berufliche Karriere vor. Im Fokus steht zum einen die Förderung des wissenschaftlichen Austauschs mit anderen Kollegiaten am FMP, sowie mit Teil nehmern der Graduiertenschulen am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) und den Berliner Univer sitäten und zum anderen die fachliche Betreuung am FMP. Ein Team aus drei Gruppenleitern, bestehend aus dem Be treuer der Doktorarbeit und zwei weiteren Gruppenleitern, diskutieren regelmäßig über die Fortschritte des Projekts und geben wichtige Hinweise für ein gutes Gelingen der Promo tionsarbeit. »Exzellente Abschlüsse sind unser Ziel, aber es geht noch darüber hinaus«, sagen Prof. Dr. Christian Hacken berger und Katrin Wittig, die beiden Koordinatoren der FMP Graduiertenschule »Es ist nichts Neues: Wer in der Karriere weiterkommen will, braucht nicht nur Fachwissen, sondern auch die sogenannten Softskills. Daher haben wir Kurse wie Wissenschaftsmanagement, Patentrecht, Selbstmarketing oder Wissenschaftsjournalismus im Angebot.« DIE SCHÜLER VON HEUTE SIND DIE WISSENSCHAF TLER VON MORGEN Im FMP Schülerlabor ChemLab schlüpfen Schüler in die Rolle von Chemikern. Unter der Anleitung von FMP-Doktoranden führen sie selbständig Experimente durch. Zur Wahl stehen ganztägige Kurse, mit den Themen Koffein, Farbstoffe, Kunst stoffe und Duftstoffe, die im Bildungszentrum »Gläsernes Labor« auf dem Campus stattfinden. Neben den Kursen des ChemLab werden dort auch andere Themen wie Gen- und Biotechnologie angeboten. Jedes Jahr kommen mehr als 12.500 Schüler. 25 ALLE FORSCHUNGSGRUPPEN M O LE KU L A R E PH A R M A KO LO G I E UND PHYSIOLOGIE STRUKTURBIOLOGIE ABTEILUNGEN ABTEILUNGEN Physiologie und Pathologie des Ionentransports Thomas Jentsch Molekulare Pharmakologie und Zellbiologie Volker Haucke FORSCHUNGSGRUPPEN Protein Trafficking Ralf Schülein FORSCHUNGSGRUPPEN Molekulare Zellphysiologie Ingolf E. Blasig JUNIOR FORSCHUNGSGRUPPEN Molekulare Neurowissenschaft und Biophysik Andrew Plested Membrantransport und Zellbeweglichkeit Tanja Maritzen Die Rolle der Proteostase beim Altern und in Krankheit Janine Kirstein 26 Strukturbasierte Bioinformatik und Proteindesign Gerd Krause JUNIOR FORSCHUNGSGRUPPEN ASSOZIIERTE GRUPPEN NEUROWISSENSCHAFTEN NMR in Zellen Philipp Selenko Verhaltensneurodynamik Tatiana Korotkova, Alexej Ponomarenko Molekulare Bildgebung Leif Schröder Molekulare und Theoretische Neurowissenschaft Alexander Walter CO R E FAC I L I T I E S Zelluläre Bildgebung Burkhard Wiesner NMR-unterstützte Strukturbiologie Hartmut Oschkinat CO R E FAC I L I T I E S Tierhaltung Natali Wisbrun NMR Hartmut Oschkinat / Peter Schmieder CHEMISCHE BIOLOGIE ABTEILUNGEN Molekulare Biophysik Adam Lange Chemische Biologie I Dorothea Fiedler Chemische Biologie II Christian Hackenberger FORSCHUNGSGRUPPEN Lösungs NMR Peter Schmieder Massenspektrometrie Eberhard Krause Wirkstoff-Design Ronald Kühne Medizinische Chemie Marc Nazaré Peptide-Lipid-Interaktion / Peptidtransport Margitta Dathe CO R E FAC I L I T I E S Peptidchemie C. Hackenberger / R. Volkmer Screening Unit Jens Peter von Kries 27 FMP IM PROFIL M I TA R B E I T E R I N N E N U N D M I TA R B E I T E R Das FMP hat 285 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter: 108 Wis senschaftler, 77 Doktoranden und 55 technische Angestellte. Verwaltungsangestellte, Techniker und IT-Spezialisten unter stützen die Arbeit der Wissenschaftler. FINANZIERUNG UND DRITTMITTEL Das FMP bezieht seine Grundfinanzierung zu gleichen Teilen vom Bund und dem Land Berlin (16,2 Mio. Euro, 2014). Hinzu kommen die Drittmittel (6,3 Mio. Euro, 2014). Diese Mittel, die vor allem bei der Europäischen Union und der Deutschen Forschungsgemeinschaft eingeworben werden, fließen aus schließlich in die Forschungsarbeit. Über sie werden Arbeits stellen für Wissenschaftler, technische Angestellte und Dok toranden sowie Sachmittel finanziert. LEIBNIZ-GEMEINSCHAFT Die Leibniz-Gemeinschaft vereint 89 Einrichtungen, die an wendungsbezogene Grundlagenforschung betreiben und wissen schaftliche Infrastruktur bereitstellen. Insgesamt beschäftigen die Leibniz-Einrichtungen rund 17.500 Menschen – darunter 8.800 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler – bei einem Jahresetat von insgesamt knapp 1,5 Milliarden Euro. 28 FORSCHUNGSVERBUND BERLIN Das FMP gehört zum Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB), einem Zusammenschluss von acht natur-, lebens- und umwelt wissenschaftlichen Instituten in Berlin. In ihnen arbeiten mehr als 1.500 Mitarbeiter. Entstanden ist der Forschungsverbund 1992 in einer einzigartigen historischen Situation aus der ehe maligen Akademie der Wissenschaften der DDR. CAMPUS BERLIN-BUCH Der Campus Berlin-Buch ist ein Wissenschafts-, Gesund heits- und Biotechnologiepark im Norden von Berlin. Das Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) sind auf dem Campus benachbart und arbeiten auch thema tisch eng zusammen. IMPRESSUM Unser Dank gilt allen Kolleginnen und Kollegen, die zum Gelingen dieser Broschüre beigetragen und uns unterstützt haben! HER AUSGEBER Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) im Forschungsverbund Berlin e.V., Campus Berlin-Buch, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, www.fmp-berlin.de REDAK TION Silke Oßwald AUTOREN Dorothea Fiedler, Beatrice Hamberger, Volker Haucke, Birgit Herden, Karl-Heinz Karisch, Silke Oßwald, Henning Otto, Ralf Schülein KO R R E K T O R AT Karl-Heinz Karisch, Henning Otto, Gesine Wiemer FOTOGR AFIE Silke Oßwald WEITERE FOTOGR AFIEN Stefan Jentsch (S. 7: Thomas Jentsch) WISSENSCHAFTLICHE ABBILDUNGEN Dmytro Puchkov (S. 9), Tobias Stauder (S. 7), Barth van Rossum (Cover, S. 2, S. 12 / 13, S. 24) GRAFIK Kraut & Konfetti GbR, Berlin DRUCK trigger.medien.gmbh, Berlin In den Texten wird meistens die gramma tikalisch männliche Form verwendet, um einen besseren Lesefluss zu gewährl eisten. Selbstverständlich sind alle weiblichen Personen immer eingeschlossen. © FMP 04 / 2015 29 LEIBNIZ-INSTITUT FÜR MOLEKULARE PH A R M A KO LO G I E (FMP) Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin www.fmp-berlin.de 30
© Copyright 2024 ExpyDoc
