Pertuzumab + Topotécan ou Taxol hebdomadaire

Essai PENELOPE- Pertuzumab in
Platinum-resitant low
HER3mRNA epithelial ovarian
cancer
AGO-OVAR 2.20/ ENGOT ov 14
Essai international en partenariat réseau européen ENGOT
et Roche
PENELOPE. AGO-OVAR 2.20
• Etude multicentrique de phase II, randomisée,
en double aveugle, en deux parties
• évaluant l’efficacité et la tolérance du
Pertuzumab associé à une chimiothérapie
standard versus une chimiothérapie standard
• chez des femmes présentant un cancer
épithélial de l’ovaire en récidive et résistant au
platine
• et ayant une faible expression en ARNm HER3
Rationnel
• T résistantes au platine
– Monothérapies : PLD, topotécan, gemcitabine
– Taux de réponse : 10-20%
– PFS : 3,5 – 4 mois
• L’activation des hétérodimères HER3-HER2
induit la + importante réponse de prolifération
et transformation induite par des
combinaisons de R
• HER3 le + puissant activateur de la voie PI3K
• Expression de HER3 est un F de risque de K de
l’ov
Pertuzumab
• Ac monoclonal humanisé dirigé contre le
domaine extracellulaire de HER2
• Bloque l’hétérodimérisation d’HER2 aux
autres HER (1,3,4)
• Inhibe les signaux intracellulaires induits par la
fixation des ligands sur les 2 voies majeures de
signalisation MAPk et PI3-k
Pertuzumab données cliniques
• MonoT : Ph II 2 schémas de doses : idem,
– mPFS : 6,6 sem
• Ph II random R plat : Gemzar +/- Pertuzumab avec cross
over à la PD
– mPFS 2,9 mo vs 2,6 mo; OS idem
• Ph II random S plat : Carbo –taxol (ou gemci) +/pertuzumab x 6 puis pertu mono x 11
– mPFS: 34.1 mo vs 31.3 mo : idem
– Meilleur pronostic ptes 6-12 mois avec haut niveau
d’expression d’ARNm d’HER3
Pertuzumab données biologiques
• Analyse blocs T des 2 PhII rando en qRT-PCR pour expression
RNAm HER2 et 3 et 2 ligands (amphiréguline et bétacelluline)
– Seul niveau d’expression d’ARNm d’HER3 associé à 1≠ en PFS
• Bras placebo: mPFS 1,4 mo (bas) vs 5,5 mo (haut);
mOS : 8,4 mo (bas) vs 18,2 mo (haut)
– Bénéfice pertuzumab dans population de mauvais Pic =
étude gemzar Rplatine
• bas niveau HER3 : 6/9 PR bras Pertu vs 0/3 placebo
• niveau normal ou ht : réponse idem dans les 2 bras
• Pas d’effet dans l’étude plat sensible sauf 6-12 mo
• Evoque une plus grande efficacité chez les patientes dont la
maladie est particulièrement résistante au platine
Population de l’étude
• Ptes avec cancer de l’ovaire, péritoine ou trompes
• Résistant au platine
• Maximum 2 lignes antérieures ; pas de retraitement avec
la même CT
• Sélection des ptes : niveau d’expression de l’ARNm HER3
labo centralisé (détection quantitative en temps réel par
PCR (qRT-PCR)) sur la T primaire
Inclusion des ptes à niveau bas :
ratio ≤ 2,81 : 50-60% des ptes
Schéma de la première partie
N = 30
Patientes présentant un cancer de l’ovaire avec un niveau
faible d’expression d’ARNm HER3, résistant au platine
(n=30)
Inclusion : choix de la cohorte
Pertuzumab
+
Topotécan ou Taxol hebdomadaire
15 ptes par cohorte
Choix topotécan et/ou Taxol pour
2 ème partie de l’étude
Jusqu’à progression ou
tox
Schéma de la 2 ème partie
Patientes présentant un cancer de l’ovaire avec un
niveau faible d’expression d’ARNm HER3, résistant
au platine
(n=154)
Randomisation 1:1
Bras A
Bras B
Pertuzumab
Placebo
+
+
Topotécan ou Taxol
hebdomadaire ou Gemcitabine
Topotécan ou Taxol
hebdomadaire ou Gemcitabine
Stratification : choix chimio,
antiangiogénique antérieur, ILSP (<3
mo,3-6 mois)
1/3 ptes dans chaque schéma
Objectifs
• Objectif primaire
– Evaluation de l’efficacité : PFS (RECIST 1.1 et CA 125)
• Objectifs secondaires
– Survie globale
– Réponse RECIST 1.1
– Durée sans progression biologique (Ca 125 GCIG)
– Tolérance
– Index de QOL
• Analyse exploratoire
– Corrélation taux faible ARNm d’HER3 et bénéfice
– Corrélation niveau d’expression en ARNm des mbes de la famille
HER et efficacité (PFS, SG, TR…)
– Mesure niveau d’expression protéines HER2 et 3 (IHC) et
corrélation avec autres paramètres, biomarqueurs ….
Traitements
• Pertuzumab/Placebo : IV J1 J1 = J21
– 840 mg J1C1 1 heure (surveillance 1 heure assise avant
CT)
– 420 mg J1 C2 et autres C 30 minutes (surveillance 30
mn)
• Topotécan : IV 30 minutes; J1 = J 21
– 1,25 mg/m²/j J1-5
• Taxol hebdomadaire J1 = J?
– 80 mg/m²/semaine
• Gemcitabine : IV 30 minutes J1 = J21
– 1000 mg/m²/j J1 et J8
Evaluations
• Evaluation tumorale tous les 3 cycles
• Echographie cardiaque ou scintigraphie
cardiaque tous les 3 cycles
• Ca 125 avant chaque cycle
• Questionnaires QDV
PENELOPE
Bilan phase I: France 8 inclusions :
P.Pautier IGR (3)
D.Berton-Rigaud -Centre Réné Gauducheau (2)
A.Floquet - Institut Bergonié (1)
F.Selle - Hôpital Tenon (1)
M.Fabbro - Val d’Aurelle ( 1)
Rappel : La cohorte Topotecan est fermée
Pays
En screening
Incluses
Echec de
screening
Total
Espagne
3
11
19
33
France
2
8
20
30
Allemagne
1
5
10
16
Italie
2
2
3
7
Pays bas
3
0
0
3
Total
11
26
52
89
PENELOPE
• 11 centres en France
• Démarrage phase II R prévu été 2013
Cohorte
≠pt en
screening
≠pt
incluses
≠pt échec
screening
Total
Topotecan
6
18
30
54
Taxol
5
8
22
35
Total
11
26
52
89

Download Report