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Intitulé de la thèse : REGULATION TRANSCRIPTIONNELLE DE LA REGION REGULATRICE
3’RR DE LOCUS DE CHAINES LOURDES DES IMMUNOGLOBULINES
Direction : Dr. Jeanne Cook-Moreau, Pr. Michel Cogné
Laboratoire d'accueil : UMR CNRS 7276, CRIBL (Contrôle de la Réponse Immune B et
Lymphoproliférations), Laboratoire d’Immunologie, Faculté de Médecine, 2 rue du Dr. Marcland, 87025
Limoges Cedex
Description du sujet de thèse :
Les lymphocytes B (LB) et T sont capables de reconnaitre une grande diversité d’antigènes (Ag) via
leurs récepteurs pour l’Ag, BCR (récepteur des cellules B) et TCR (récepteur des cellules T). Le
répertoire du BCR est généré à partir des loci IgL et IgH, ce dernier étant localisé sur le chromosome
14 et codant les chaînes lourdes des immunoglobulines (Ig).
La maturation terminale des LB en plasmocytes sécréteurs d’Ig ou en LB mémoires est marquée par
deux évènements majeurs : la commutation de classe ou commutation isotypique des Ig (class switch
recombination, CSR) et l’hypermutation somatique (somatic hypermutation, SHM). La CSR est une
recombinaison intra-chromosomique qui a lieu sur le locus IgH entre deux régions switch (S) situées
en amont de chaque segment constant (C) codant la région constante des Ig. La CSR est divisée en
trois grande étapes : 1) la transcription des régions S cibles, 2) la lésion de l’ADN par la molécule
Activation-Induced cytidine Déaminase (AID) qui aboutit à des cassures double brin de l’ADN et
enfin 3) la réparation de l’ADN. La CSR permet la synthèse de différents isotypes d’Ig caractérisés
chacun par des fonctions effectrices distinctes sans affecter la spécificité antigénique des Ig.
Plusieurs éléments cis-régulateurs de la transcription et de l’accessibilité des gènes ont été décrits pour
le locus IgH. Il s’agit de promoteurs, de l’activateur intronique Eµ et de la région de régulation 3’RR
(3’ regulatory region) située en 3’ du locus IgH. Chez l’homme, cette 3’RR est dupliquée (IgH3’EC1 en aval du gène Ca1 et IgH3’EC-2 en 3’ de Ca2, contenant chacune trois enhancers : hs3, hs1,2 et
hs4).
Récemment le laboratoire a décrit pour la première fois chez la souris l’évènement de recombinaison
suicide du locus IgH (LSR pour Locus Suicide Recombination), par recombinaison entre la région Sµ
et des régions répétitives dites LS de la 3’RR. Cette recombinaison inactive le locus IgH, induisant la
perte d’expression du BCR et du signal de survie normalement médié par celui-ci, et conduisant ainsi à
la mort de la cellule B concernée.
Des séquences LS sont présentes au sein de la 3’RR dans toutes les espèces de mammifères pour
lesquelles la séquence du locus IgH est disponible (homme, souris, chien, lapin). Ceci pose la question
de la conservation de la LSR au cours de l’évolution et de son impact en physiologie (ou encore en
pathologie chez l’homme). La thèse consistera à étendre des résultats préliminaires du laboratoire afin
de démontrer l’existence de recombinaisons LSR chez l’homme et d’explorer leur régulation. Nous
mettrons en évidence des jonctions de recombinaison entre Sµ et l’une ou l’autre des régions IgH 3’EC
dans des LB humains activés ou non in vitro et dans les LB « mémoires » marqués par l’expression du
CD27 à leur surface activés in vivo. Nous étudierons la transcription des différents « enhancers »
intragéniques du locus IgH (qui à l’instar de la CSR, est un prérequis vraisemblable de la LSR,). Cette
transcription pourrait par ailleurs jouer un rôle dans la régulation de la transcription du locus IgH et
nous chercherons ainsi le rôle potentiel de « non-coding RNA » (ncRNA) au niveau du locus IgH, en
sachant que d’autres locus ont récemment été démontrés comme objets d’une régulation par des
ncRNA.
Expérience souhaitée/profil :
Il est souhaitable que le candidat possède des bonnes connaissances en immunologie et plus
particulièrement dans l’immunologie des lymphocytes B.
D’un point de vue pratique, le candidat devra maîtriser les outils classiques de la biologie moléculaire et
cellulaire, les techniques immunologiques et la culture cellulaire.
Modalités de dépôt de candidature et contact :
Contacts : Jeanne Moreau
UMR CNRS 7276, Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations,
Laboratoire d’Immunologie, Faculté de Médecine, 2 rue du Dr. Marcland, 87025 Limoges Cedex
mailto:[email protected]

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