ANTIDEPRESSEURS Antalgiques ou dopants émo;onnels ? Igor THIRIEZ (2014) Ac;ons communes ? Indica;ons sur les causes de la dépression ? Humeur ? Émo;ons ? Affects posi;fs et néga;fs ? GÉNÉRALITÉS HYPOTHÉTIQUES ET APPROXIMATIVES Igor THIRIEZ (2014) ACTIONS COMMUNES • S;mula;on transmission monoaminergique (sérotonine, noradrénaline, dopamine) • Ac;on an;dépressive? • Seule ac;on an;dépressive? De ces médicaments? En général? • Dépression = déficit de transmission sérotoninergique (5-‐HT) et noradrénergique (NA)? Igor THIRIEZ (2014) MECANISMES COMMUNS • Augmenta;on de concentraBon de monoamine dans l’espace somatodendri;que – Par inhibi;on de sa recapture (ISRS, ISRN, ATC etc.) – Par inhibi;on de sa dégrada;on (IMAO) – Par antagonisme α2 (mirtazapine, miansérine etc.) • SimulaBon récepteurs – Ceux dont le rôle est d’inhiber la libéra;on de monoamine par la terminaison axonale (ex. 5-‐HT1) et les autres – Effets secondaires (ex. diges;fs) • DésensibilisaBon récepteurs – Moins d’effets secondaires – Désinhibi;on de la libéra;on de monoamine par la terminaison axonale : effets thérapeu;ques Igor THIRIEZ (2014) HUMEUR/ÉMOTIONS Climat/temps ou pédales/touches (piano) ATD (humeur)/BZD (émo;ons) Humeur basse à émo;ons néga;ves +++ Dépression : plus d’affects négaBfs (anxiété, tristesse, culpabilité) et moins d’affects posiBfs (anhédonie, libido etc.). Tristesse ≠ dépression? • An;dépresseurs : moins d’affects néga;fs (5-‐HT/ NA) et plus d’affects posi;fs (DA/NA) • Effet coton!!! ISRS : baisse affects + et -‐ • • • • Igor THIRIEZ (2014) Quand, comment et par qui ont ils été découverts ? Comment agissent-‐ils ? Sont ils trop dangereux ? Dépassés ? INHIBITEURS DE LA MONOAMINE OXYDASE (IMAO) Igor THIRIEZ (2014) IMAO • Iproniazide • (An;tuberculeux et) an;dépresseur par inhibiBon de l’enzyme MAO (Nathan Kline, 1957) • IMAO-‐A à 5-‐HT+++, NA+++, DA (dépression) • IMAO-‐B à DA (Parkinson) • En France : iproniazide et moclobémide • U;les mais pas en première inten;on • Tabac? Igor THIRIEZ (2014) IMAO et tyramine • • • • La tyramine augmente la libéra;on de NA La MAO dégrade la tyramine (foie/intes;n) IMAO + tyramine = crise hypertensive Aliments riches en tyramine : – Fromages fermentés – Fèves – Viandes, volailles, poisson sechés, fermentés, gatés ou mal conservés – Bières à la pression ou non pasteurisées – Choucroute – Soja et dérivés, tofu • Solu;on = IMAO-‐A réversible (moclobémide) Igor THIRIEZ (2014) IMAO et médicaments • S;mula;on adrénergique : crise hypertensive – Déconges;onnants – Psychos;mulants – An;dépresseurs NA (ATC, IRSN, IRN, IRND) • S;mula;on 5-‐HT : syndrome sérotoninergique – An;dépresseurs 5-‐HT (ATC, ISRS, IRSN) – Triptans, lithium, carbamazépine – Opiacés Igor THIRIEZ (2014) Quand, comment et par qui ont ils été découverts ? Comment agissent-‐ils ? Sont ils trop dangereux ? Dépassés ? ANTIDÉPRESSEURS TRICYCLIQUES Igor THIRIEZ (2014) ANTIDÉPRESSEURS TRICYCLIQUES • Imipramine (imipraminiques) • Pas an;psycho;que mais an;dépresseur par inhibiBon (non sélecBve) de la recapture de 5-‐HT et NA (Roland Juhn, 1957) +/-‐ blocage 5-‐ HT2A et 5-‐HT2C • IRS : imipramine, clomipramine • IRSN : dosulépine, amitriptyline, doxépine, amoxapine • IRN : mapro;line, trimipramine Igor THIRIEZ (2014) ATC et effets indésirables (1) • Blocage récepteurs histaminergiques H1 – Séda;on – Prise de poids • Blocage récepteurs muscariniques M1 – Sècheresse muqueuses (buccale +++) – Cons;pa;on, réten;on urinaire – Troubles visuels – Séda;on – Agita;on, confusion, hallucina;ons (âge +) Igor THIRIEZ (2014) ATC et effets indésirables (2) • Blocage récepteurs adrénergiques α1 – Hypotension +/-‐ orthosta;que – Ver;ges – Séda;on • Blocage canaux sodium voltage-‐dépendants – Cerveau : convulsions, coma (surdosage) – Cœur : arythmies, arrêts cardiaques (surdosage) • Limites ATC et IMAO = effets secondaires Igor THIRIEZ (2014) Quelles évolu;ons pour quelles conséquences ? Vous avez dit « sélec;f » ? Quels sont les 6 ISRS ? Se dis;nguent-‐ils vraiment en pra;que ? INHIBITEURS SÉLECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE (ISRS) Igor THIRIEZ (2014) ISRS : la genèse • Objec;f : conserver un effet supposé thérapeu;que (vers la réponse) sans conserver les effets indésirables des ATC • Synthèses molécules ISRN puis ISRS +++ • Sélec;f = un peu plus sélec;f • Premier ISRS dans les années 80 • Succès en ma;ère de tolérance +++ • Extension prescrip;on +++ Igor THIRIEZ (2014) FLUOXÉTINE (1988) • Plusieurs ac;ons : – ISRS – DIND par antagonisme 5-‐HT2C – IRN à doses élevées • Profil acBvateur : – À privilégier en cas de réduc;on des affects posi;fs, d’asthénie, d’hypersomnie, de ralen;ssement etc. – À u;liser avec prudence en cas d’augmenta;on importante des affects néga;fs • Longue demi-‐vie : sevrage plus facile (buvable) • AMM : EDM (> 8ans), TOC, Boulimie Igor THIRIEZ (2014) SERTRALINE (1996) • Plusieurs ac;ons – ISRS – IRD – Blocage récepteurs σ1 (an;psycho;que?) • Profil plutôt acBvateur – À privilégier en cas de réduc;on des affects posi;fs, d’asthénie, d’hypersomnie, de ralen;ssement etc. – À u;liser avec prudence en cas d’augmenta;on importante des affects néga;fs • AMM : EDM (récidives), TPA, TOC (> 6 ans), TAS, ESPT Igor THIRIEZ (2014) PAROXÉTINE (1992) • Plusieurs ac;ons : – ISRS – IRN à doses élevées – An;cholinergique par antagonisme M1 • Profil calmant voire sédaBf : – À privilégier en cas d’augmenta;on importante des affects néga;fs – À éviter en cas de réduc;on importante des affects posi;fs et de dysfonc;onnement sexuel (effet coton important) • Courte demi-‐vie : azen;on au sevrage! Igor THIRIEZ (2014) FLUVOXAMINE (1989) • Plusieurs ac;ons : – ISRS – Blocage récepteurs σ1 (an;psycho;que?) • Courte demi-‐vie : azen;on au sevrage! • AMM : EDM, TOC • Moins étudié, moins prescrit car – Pas d’indica;on pour l’EDM aux USA – Problèmes d’interac;ons (cytochrome P450) Igor THIRIEZ (2014) (ES)CITALOPRAM (1994-‐2002) • Plusieurs ac;ons du citalopram (R+S) : – ISRS – An;histaminique par antagonisme H1 – Énan;omère R inhibe S à faibles doses • Escitalopram = énan;omère S – Efficace à plus faibles doses – (Le) mieux toléré (des ISRS) – Profil assez neutre • Allongement intervalle QT! • AMM : EDM, TPA puis TAG, TAS, TOC Igor THIRIEZ (2014) Deux mécanismes valent-‐ils forcément mieux qu’un ? Quels sont les 3 ISRN ? Quelles sont leurs spécificités ? INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE ET DE LA NORADRÉNALINE (IRSN) Igor THIRIEZ (2014) IRSN • Objec;f : cumuler deux effets supposés thérapeu;ques (vers la rémission) tout en limitant les effets indésirables • Deux effets = deux effets et demi – Faibles doses : IRS + IRN = IRSN – Fortes doses : IRS + IRN = IRSND • Efficacité supérieure postulée mais incertaine • Quelques effets indésirables de plus : – Sympathomimé;ques : HTA, tachycardie, agita;on – An;cholinergiques (indirects) Igor THIRIEZ (2014) VENLAFAXINE (1998) • Faibles doses = profil ISRS plutôt sédaBf – IRS+++ – IRN+ • Doses moyennes = profil ISRS sédaBf – IRS+++ – IRN++ • Doses élevées = profil acBvateur voire psychos;mulant – IRS +++ – IRN+++ – IRD+ • AMM : EDM (récidives), TAG, TAS, TPA Igor THIRIEZ (2014) DULOXÉTINE (2004) • Profil similaire à celui de la venlafaxine • Posologie plus limitée • Plan de ges;on des risques ANSM – Toxicité hépa;que – Interac;ons (cytochrome P450) – Autres effets de classe • AMM : EDM, TAG, douleur neuropathique (diabète) • Douleurs et NA (ATC) Igor THIRIEZ (2014) MILNACIPRAN (1996) • Profil plutôt acBvateur : – IRS++ – IRN+++ • Moins étudié, moins prescrit car : – Non approuvé aux USA (jusqu’à 2013) – Effets secondaires adrénergiques et demi-‐vie courte • Douleur et fibromyalgie? Igor THIRIEZ (2014) Quels sont-‐ils ? Comment agissent-‐ils ? Sont-‐ils aussi efficaces ? Aussi bien tolérés ? LES AUTRES ANTIDÉPRESSEURS Igor THIRIEZ (2014) BUPROPION (2001) • IRND (dénué d’effet inhibiteur sur la recapture de la sérotonine) • Profil acBvateur à privilégier en cas de : – Prédominance d’une réduc;on des affects posi;fs – Effet coton invalidant sous ISRS (> 200mg/j) • Poten;alisa;on +/-‐ synergique (ex. « Well-‐o• ») • Subs;tu;on • AMM limitée au sevrage tabagique • Efficacité dans la dysfonc;on sexuelle? Igor THIRIEZ (2014) BUSPIRONE (1986) • APS : agoniste par;el 5-‐HT1A • Anxiolyse et potenBalisaBon an;dépressive par recons;tu;on des réserves neuronale en sérotonine • Dénuée de certains effets secondaires des BZD – Séda;on? – Myorelaxa;on – Pharmacodépendance? • AMM : anxiété (alterna;ve ou relai des BZD), TAG Igor THIRIEZ (2014) MIRTAZAPINE (1999) • Plusieurs ac;ons : – DISN par antagonisme α2 • Sec;on du câble du frein NA • Appui sur l’accélérateur 5-‐HT – DIND par antagonisme 5-‐HT2C/5-‐HT2A – An;histaminique par antagonisme H1 (séda;on) • Profil très sédaBf avec : – Prise de poids (an;-‐H1/5-‐HT2C) – Pas de troubles sexuels (an;-‐5HT2A) – Pas de troubles gastro-‐intes;naux (an;-‐5-‐HT3) – Synergie avec IR (kérosène de fusée californien) Igor THIRIEZ (2014) MIANSÉRINE (1978) • Profil proche de celui de la mirtazapine : – DISN par antagonisme α2 • Sec;on du câble du frein NA • Appui sur l’accélérateur 5-‐HT – DIND par antagonisme 5-‐HT2C/5-‐HT2A – An;histaminique par antagonisme H1 (séda;on) – IRN • Mais antagonisme α1 : – Azénua;on de l’accélérateur 5-‐HT – HypoTA +/-‐ orthosta;que, ver;ges, séda;on Igor THIRIEZ (2014) AGOMÉLATINE (2009) • Plusieurs ac;ons : – DIND par antagonisme 5-‐HT2C – Induc;on du sommeil par agonisme mélatoninergique MT1 et MT2 – Antagonisme 5-‐HT2B? • Plan de ges;on des risques ANSM – Toxicité hépa;que, cutanée – Autres effets de classe • U;lité en cas de mauvaise tolérance des ISRS, notamment en cas d’effet coton invalidant Igor THIRIEZ (2014) TIANEPTINE (1987) • Ac;ons mal connues – Facilita;on de la recapture de la sérotonine? – Désinhibi;on de la dopamine? – Préven;on de l’atrophie de l’hippocampe? • Risque d’abus et de dépendance (1/1000) : – ATCD de conduites addic;ves – Difficultés de sevrage – Liste stupéfiants Igor THIRIEZ (2014) Qu’est-‐ce donc ? À quoi cela sert-‐il ? Quelles sont les conséquences à prendre en compte ? CYTOCHROME P450 Igor THIRIEZ (2014) CYTOCHROMES • Familles d’enzymes • Biodégrada;on de molécules exogènes visant à leur excré;on rénale (détoxifica;on) • Transforma;on médicaments en : – Métabolites ac;fs – Métabolites inac;fs • Les médicaments peuvent agir en tant que : – Substrats – Inhibiteurs – Inducteurs Igor THIRIEZ (2014) CYP450 1A2 Substrats Inhibiteurs ATC ISRS ATP fluoroquinolones modafinil paracétamol, propranolol verapamil insuline, oméprazole caféine cannabis, camomille, menthe poivrée tabac, brocolis, choux de Bruxelles amitriptyline clomipramine imipramine IRSN duloxé;ne Clozapine Olanzapine Halopéridol Inducteurs fluvoxamine Igor THIRIEZ (2014) CYP450 2D6 Substrats Inhibiteurs ATC ISRS ISRN miansérine ISRS ATP Inducteurs fluoxé;ne Paroxé;ne ISRN Duloxé;ne halopéridol rispérodone clopixol aripiprazole chlorpromazine β-‐bloquants, an;-‐ arythmiques, opioïdes, amphétaminiques quinidine, ritonavir Igor THIRIEZ (2014) dexaméthasone, rifampicine CYP450 3A4 Substrats Inhibiteurs ATC ISRS ISRN mirtazapine ISRS ATP Inducteurs fluvoxamine fluoxé;ne halopéridol aripiprazole rispéridone pimozide qué;apine sta;nes, an;-‐arythmiques, An;-‐rétroviraux, an;-‐convulsivants an;-‐rétroviraux, BZD, macrolides, an;-‐fongiques carbamazépine chimiothérapies, opioïdes, oxycarbazépine hypno;ques, macrolides rifampicine, cor;coïdes Igor THIRIEZ (2014) AMM, réputa;on EBM Coût Expérience Administra;on (libéra;on prolongée, solu;on buvable etc.) Symptômes +++ CRITÈRES DE CHOIX Igor THIRIEZ (2014) ère 1 INTENTION • Écouter le pa;ent • Synthèse affects +/-‐ • Prédominance augmentaBon affects -‐ – ISRS : paroxé;ne ou escitalopram – ISRN : venlafaxine (doses -‐) • Prédominance réducBon affects + – ISRS : fluoxé;ne, sertraline ou escitalopram – ISRN : venlafaxine (doses +) Igor THIRIEZ (2014) RÉMISSION • Absence de symptômes résiduels – Un ;ers des pa;ents avec le premier traitement – Deux ;ers des pa;ents après 4 traitements (STAR-‐D) • Rémission > 6 mois = rétablissement • Rechute ou récidive? – Rechute = avant rétablissement – Récidive = après rétablissement • Poursuite du traitement? – Diminu;on du taux de rechute/récidive (10% contre 50% sous placebo) – Tolérance/effets indésirables? Igor THIRIEZ (2014) NON RÉPONSE • Réduc;on des symptômes < 50% • Environ 1 ;ers des pa;ents • Privilégier la subsBtuBon (surtout si mauvaise tolérance) : – autre ISRS, ISRN ou agoméla;ne – Antagoniste α2 ou ATC – IMAO • Envisager la potenBalisaBon si nécessaire Igor THIRIEZ (2014) RÉPONSE • • • • Réduc;on des symptômes > 50% Environ deux ;ers des pa;ents SubsBtuBon PotenBalisaBon (+/-‐ hors AMM) – IRND (bupropion) ou agoniste par;el 5-‐HT1A (buspirone) – ISRN + antagoniste α2 – Lithium ou hormones thyroïdiennes Igor THIRIEZ (2014) SYMPTÔMES RÉSIDUELS • Les plus fréquents – Asthénie – Troubles du sommeil – Troubles de la concentra;on • Symptômes résiduels ou effets secondaires? – Privilégier la subs;tu;on si appari;on sous traitement – Privilégier la poten;alisa;on si persistance sous traitement Igor THIRIEZ (2014) CONSEILS UTILES Écouter acBvement les pa;ents Ne pas se contenter d’une réponse Traquer les symptômes Viser la rémission Traquer les effets secondaires (effet coton+) Limiter l’escalade ou la dégringolade thérapeu;que et préférer les modifica;ons progressives • Envisager les alterna;ves non médicamenteuses efficaces (TCC et MBCT, TIP, ECT) • Fuir les conflits d’intérêt • • • • • • Igor THIRIEZ (2014)
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