Anno XII, N. 5, marzo 2014 CONFERENCE INSIGHT Indicazioni elettive di calcifediolo nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi Bruno Frediani Sezione di Reumatologia, Università di Siena, Ospedale Le Scotte, Siena CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 1 13/03/14 18:21 CONFERENCE INSIGHT Indicazioni elettive di calcifediolo nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi Bruno Frediani Sezione di Reumatologia, Università di Siena, Ospedale Le Scotte, Siena ISBN 978 88 6756 087 5 ISSN 2038 8667 Anno XII, N. 5, marzo 2014 Redazione Elena Bernacchi Sara di Nunzio Claudio Oliveri Produzione Loredana Biscardi Via Decembrio, 28 20137 Milano www.springerhealthcare.it © 2014 Springer Healthcare Italia S.r.l. Conference Insight. Registrazione del Tribunale di Milano n. 712 del 18 dicembre 2002 Direttore responsabile: Giuliana Gerardo Finito di stampare nel mese di marzo 2014 da Geca srl (San Giuliano Milanese - MI) Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura, registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte dell’Editore. L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione alla riproduzione. Nota dell’Editore: nonostante la grande cura posta nel compilare e controllare il contenuto di questa pubblicazione, l’Editore non sarà ritenuto responsabile di ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni o inesattezze nella stessa. Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto fornito dalle Case Produttrici. L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo. Si ringrazia Bruno Farmaceutici S.p.A. per il contributo bibliografico fornito. BRNCRU6411 CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 2 13/03/14 18:21 CONFERENCE INSIGHT Indicazioni elettive di calcifediolo nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi Bruno Frediani Sezione di Reumatologia, Università di Siena, Ospedale Le Scotte, Siena Indice Influenza del BMI sui livelli sierici di vitamina D....................................................................................................3 Fattori che regolano l’attivazione epatica della vitamina D...................................................................................4 Supplementazione di vitamina D e DBP ................................................................................................................4 Correzione dei livelli di PTH....................................................................................................................................5 Confronto tra calcifediolo e vitamina D3.................................................................................................................5 Impiego clinico di calcifediolo................................................................................................................................6 Bibliografia.............................................................................................................................................................7 1 CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 1 13/03/14 18:21 Indicazioni elettive di calcifediolo nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi 2 CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 2 13/03/14 18:21 CONFERENCE INSIGHT Indicazioni elettive di calcifediolo nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi Bruno Frediani Sezione di Reumatologia, Università di Siena, Ospedale Le Scotte, Siena Esistono diverse linee guida che suggeriscono di utilizzare i livelli sierici di 25(OH)D3 (calcifediolo o calcidiolo), metabolita epatico della vitamina D, come indicatore del patrimonio vitaminico D. Non è ancora univocamente accertato se oltre a dosarlo e a utilizzarlo come principale parametro di riferimento per lo status vitaminico D, sia possibile somministrare calcifediolo per la prevenzione e il trattamento della carenza di vitamina D e dell’osteoporosi. L’argomento è alquanto complesso in quanto richiede di considerare l’estrema variabilità che esiste tra individui. Vengono illustrate di seguito le conoscenze sui vantaggi dell’impiego di calcifediolo nella pratica clinica. a irradiazione ultravioletta ha determinato, dopo 24 ore, un incremento della concentrazione sierica di vitamina D3 (che rappresenta la prima tappa di attivazione della vitamina D) decisamente inferiore in soggetti obesi rispetto a soggetti non obesi. Analoga differenza tra i due gruppi di soggetti è stata rilevata nei livelli sierici di vitamina D2 e di 25(OH)D2 dopo somministrazione di vitamina D2 per via orale [1] (Figura 1). Gli Autori dello studio hanno concluso che i soggetti obesi, rispetto a individui normopeso, necessitano di dosi 2 o 3 volte superiori di vitamina D per raggiungere livelli sierici ottimali di 25(OH)D. Alcuni studi del gruppo di ricerca di J.C. Gallagher hanno dimostrato come, in soggetti non obesi, dosi via via crescenti di vitamina D influenzano i livelli sierici di 25(OH)D, ma questo effetto diminuisce man mano che aumenta il BMI (body mass index) [2;3] (Figura 2 ). Esiste pertanto un’estrema variabilità di risposta alla somministrazione di vitamina D, che sarà senz’altro oggetto di ulteriori studi nei prossimi anni. Influenza del BMI sui livelli sierici di vitamina D In uno studio pubblicato su American Journal of Clinical Nutrition, condotto su 38 soggetti sani, l’esposizione di tutto il corpo A B 80 controlli normopeso obesi Concentrazione sierica di picco della vitamina D3 (nmol/L) Concentrazione sierica di picco della vitamina D2 (nmol/L) 400 300 200 100 0 25 50 75 100 Peso corporeo (kg) 125 60 40 20 0 25 150 controlli normopeso obesi 50 75 100 Peso corporeo (kg) 125 150 Figura 1 Correlazione inversa tra peso corporeo e livelli sierici di vitamina D2 o vitamina D3 in soggetti obesi e normopeso dopo assunzione di vitamina D2 (A) e dopo irradiazione ultravioletta (B) (Modificata graficamente da[1]) 3 CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 3 13/03/14 18:21 Variazione 25(OH)D sierica (ng/ml) Indicazioni elettive di calcifediolo nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi 45 Dose bassa di vitamina D (400, 800 UI/d) 40 Dose media di vitamina D (1600, 2400 UI/d) 35 Dose elevata di vitamina D (3200, 4000, 4800 UI/d) È stato inoltre dimostrato che in situazioni di uremia si verifica un’inibizione dell’idrossilazione epatica dovuta, soprattutto, all’aumento del PTH (parathyroid hormone) [8] . In conclusione, esistono vari sistemi di regolazione in grado di influire sull’idrosssilazione epatica, la quale, tuttavia, è dipendente in una certa misura dalle caratteristiche genetiche dei diversi pazienti [9] . 30 25 20 Supplementazione di vitamina D e DBP 15 I dati di alcuni studi condotti a partire dagli anni Settanta [10,11] hanno evidenziato l’influenza della genetica sulla DBP (vitamin D-binding protein). Più recentemente è stato dimostrato che esistono varianti genetiche della DBP; sono state riportate risposte differenti dopo somministrazione di dosi differenti di vitamina D, in base alle caratteristiche delle varianti genetiche della DBP stessa; inoltre la capacità di legame della DBP, già diversa al basale secondo il genotipo, si modifica dopo 1 anno di trattamento con vitamina D [12] . Questi dati, anche se non definitivi, suggeriscono l’idea che l’idrossilazione epatica, come pure 10 5 0 <25 25-29,9 30-34,9 ≥35 BMI (kg/m2) Figura 2. Relazione tra BMI (body mass index) e livelli sierici di 25(OH)D in soggetti che hanno assunto dosi basse, moderate o elevate di vitamina D (Modificata graficamente da[3]) Fattori che regolano l’attivazione epatica della vitamina D 18 mesi ** La scuola senese aveva sostenuto, già 40 anni fa, che l’attivazione della vitamina D a livello epatico è conservata anche in caso di problematiche epatiche, a meno che non si tratti di vere e proprie patologie, quali atresia biliare o cirrosi biliare. Esiste una discreta documentazione secondo cui la 25-idrossilasi epatica è sottoposta a un controllo genetico che è variabile tra un soggetto e l’altro [4] . Il controllo metabolico sulla 25-idrossilasi epatica è molto meno forte di quello a livello della 1a-idrossilasi a livello renale. Sappiamo che 24,25(OH) 2D3 stimola l’idrossilazione epatica [5] , mentre 1,25(OH) 2D3 (calcitriolo) la inibisce [6] . È inoltre ben noto il ruolo del cortisone nell’inibizione dell’idrossilazione epatica. Questo potrebbe essere il motivo per cui, in uno studio condotto tempo fa su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, l’effetto di calcifediolo sulla BMD (bone mineral density) lombare sia risultato superiore a quello di etidronato e di calcitonina [7] (Figura 3). 6 6 mesi ** 12 mesi ** * ** ** Variazione ossea % 4 2 0 -2 -4 *p<0,05 e **p<0,001 tra i due gruppi comparati -6 Calcitonina (100 UI) per via nasale Etidronato Calcifediolo (800 mg/settimana) Figura 3. Variazione percentuale della BMD (bone mineral density) rispetto al basale in pazienti trattati (n = 40) con calcitonina, etidronato e calcifediolo (Modificata graficamente da[7]) 4 CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 4 13/03/14 18:21 CONFERENCE INSIGHT il trasporto e la biodispoinibilità della vitamina D, siano soggetti a una certa variabilità individuale. In presenza di steatorrea è stato dimostrato un ridotto assorbimento della vitamina D3, e in misura molto minore, di calcifediolo [13] . modo da evitare di somministrare dosi importanti di vitamina D in modo concentrato. In pazienti con carenza di vitamina D, la somministrazione di un bolo di vitamina D2, pari a 300.000 UI ha determinato un aumento dei livelli e di 1,25(OH) 2D3 attraverso un effetto su FGF23 (fibroblast growth factor-23 ) e quindi sul metabolismo del fosfato [19] . Correzione dei livelli di PTH L’obiettivo delle terapie con vitamina D è quello di ridurre i livelli ematici di PTH e aumentare quelli di 25(OH)D. Utilizzando 50.000 UI di vitamina D, sono state osservate risposte abbastanza variabili in soggetti sani giovani e anziani mentre in soggetti anziani ospedalizzati si sono verificate situazioni di nonrisposta [14] . In uno studio recente è stato osservato come il trattamento con vitamina D, indipendentemente dalle dosi utilizzate (1600 UI al giorno o 50.000 UI al mese) determini il raggiungimento della sufficienza vitaminica (al di sopra di 30 ng/ml o 75 nmol/l) solo nel 40% dei pazienti [15] . Pertanto, tenuto conto che dosi di vitamina D pari a 400, 600, 800 UI/die consentono il raggiungimento di livelli vitaminici ottimali a non oltre il 30-40% dei pazienti e alla luce dell’estrema variabilità tra individui, nel corso degli ultimi anni si è assistito a un progressivo incremento dei livelli raccomandati di vitamina D. Un apporto giornaliero di vitamina D non inferiore a 1000 UI per tutti gli adulti può consentire al 50% della popolazione di raggiungere la sufficienza vitaminica [16] . Di conseguenza, si è arrivati anche a prospettare l’impiego dei boli che, naturalmente, hanno effetti differenti. In uno studio che ha valutato la correzione di ipovitaminosi D in pazienti affetti da malattie reumatiche, il bolo di 300.000 UI di vitamina D3 è risultato più efficace, rispetto a quello di 100.000 UI e alla somministrazione quotidiana di 800-1000 UI, in termini di riduzione del PTH e di normalizzazione dei livelli di 25(OH)D [17]. Il gruppo di ricerca di S. Adami ha dimostrato che l’impiego di un bolo di vitamina D superiore a 100.000 UI potrebbe essere associato a un aumento del CTX (C-terminal telopeptide ), indice di riassorbimento osteoclastico [18] . È stata quindi confermata l’evidenza che la vitamina D a dosi più elevate può attivare il riassorbimento osteoclastico. Pertanto, nella pratica clinica attuale si tende a “spalmare” il bolo in Confronto tra calcifediolo e vitamina D3 Da decenni, è stato acquisito che la vitamina D2 e la vitamina D3 sono molecole lipofile con un maggiore volume di distribuzione rispetto al calcifediolo. Il calcifediolo è invece una molecola idrofila con una maggiore escrezione. Al di là delle differenze di emivita plasmatica, l’emivita funzionale consente somministrazioni quotidiane, settimanali e mensili per tutte le forme di vitamina D, tranne che per 1,25(OH) 2D3 [20] (Tabella 1). Tabella 1.Farmacocinetica della vitamina D e dei suoi principali metaboliti (Modificata graficamente da[20]) Emivita plasmatica Emivita funzionale Vitamina D3 2 giorni 2-3 mesi Vitamina D2 2 giorni ≤2 mesi Calcifediolo 2 settimane 2-3 mesi se viene considerata la generazione da riserve di vitamina D3 1,25(OH)2D3 12 ore 12 ore È stato dimostrato che utilizzare 20 µg/die di vitamina D3 oppure 20 µg/die di calcifediolo significa correggere i livelli sierici di 25(OH)D in maniera diversa. In particolare, il calcifediolo somministrato per via orale è risultato 4-5 volte più efficace, rispetto a una quantità equivalente di vitamina D3, nell’aumentare i livelli sierici di 25(OH)D in soggetti anziani [21] . La somministrazione di calcifediolo, rispetto alla somministrazione di vitamina D3, determina inoltre un aumento circa 5 volte più rapido dei livelli plasmatici di 25(OH)D e una una riduzione più rapida e consistente dei livelli di PTH [22] (Figura 4 ). 5 CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 5 13/03/14 18:21 Indicazioni elettive di calcifediolo nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi 70 80 Concentrazione plasmatica di PTH (pg/ml) Concentrazione plasmatica di 25(OH)D (ng/ml) 90 Calcifediolo (20 µg) Vitamina D3 (20 µg) 70 60 50 40 30 20 10 60 50 Calcifediolo (20 µg) 40 Vitamina D3 (20 µg) 30 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 119 0 Tempo (giorni) 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 119 Tempo (giorni) Figura 4. Livelli plasmatici di vitamina D e di PTH dopo somministrazione di uguali dosi di vitamina D3 e calcifediolo (Modificata graficamente da[22]) Impiego clinico di calcifediolo Il calcifediolo mostra inoltre un effetto immunologico di un certo interesse e si associa anche a un trend di riduzione della pressione arteriosa sistolica (in linea con quanto già noto: viene infatti utilizzato nella spasmofilia poiché agisce sulla correzione del calcio intracellulare, che insieme alla calmodulina svolge un ruolo importante anche nell’ipertensione) [22] . Il calcifediolo ha una maggiore efficacia sulla funzione e sulla performance muscolare rispetto alla vitamina D3 ; in particolare, pazienti trattati con calcifediolo hanno dimostrato una probabilità 2,8 volte maggiore di migliorare o mantenere la funzione degli arti inferiori (misurata mediante il parametro “forza di estensione del ginocchio”) rispetto a pazienti trattati con vitamina D3 [22] . Uno studio recente di Muratore et al. ha dimostrato che, rispetto all’impiego di D3 a un dosaggio di 600.000 UI (300 UI/settimana), l’impiego di una dose di calcifediolo inferiore (50 µg/die o 150 µ g/die per 60 giorni) consente, in 2 mesi, un più rapido ripristino dei valori sierologici di vitamina D in soggetti con ipovitaminosi D [23] Il gruppo di S. Minisola ha dimostrato che la somministrazione mensile di 500 µg di calcifediolo ha un effetto significativo sulla riduzione dei livelli sierici di PTH e sull’aumento dei livelli sierici di 1,25(OH) 2D3 e 25(OH)D [24] . Le condizioni in cui il calcifediolo potrebbe essere preferito alla vitamina D3 sono: 1) Malassorbimento dei grassi (ridotto assorbimento orale della vitamina D3 ; specialmente in caso di steatorrea) 2) Diminuita biodisponibilità della vitamina D3 rispetto al calcifediolo negli obesi 3) Insufficienza epatica grave (ridotta 25-idrossilasi) 4) Inibizione iatrogenica di 25(OH)D epatica (steroidi, anticonvulsivanti) 5) Mutazioni inattivanti il gene che codifica la 25-idrossilasi epatica 6) Insufficienza renale grave (riduzione della 25-idrossilasi per aumento del PTH) 7) Sindrome nefrosica, probabilmente a causa di perdite di proteine e, conseguentemente, per la riduzione della quantità di DBP e di calcifediolo ad essa legata 8) Ipogonadismo maschile (a livello testicolare esiste un’elevata quantità di 25-idrossilasi e anche in tale sede è stata dimostrata una modulazione genetica di questo enzima) 6 CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 6 13/03/14 18:21 CONFERENCE INSIGHT 9) Diabete mellito (per la presenza di proteinuria o di problemi immunologici) e post-trapianto (per l’impiego di steroidi) 10)Osteomalacia Le condizioni sopra elencate sono in parte ipotesi di lavoro (le prime hanno una motivazione più solida). Sulla base di quanto detto, si può proporre una dose di attacco e di mantenimento di calcifediolo in base al dosaggio della 25(OH)D a livello ematico. Le dosi di attacco sono più o meno importanti secondo i livelli ematici di 25(OH)D e le dosi di mantenimento prevedono una somministrazione giornaliera o settimanale. In conclusione, alcuni elementi fanno pensare che alla terapia con vitamina D3, ampiamente consolidata in letteratura, si possa affiancare quella con il suo metabolita epatico, cioè il calcifediolo, soprattutto in specifiche condizioni. Si potrebbe ricorrere alla somministrazione di calcifediolo probabilmente nel 20-30% dei pazienti che non riescono a raggiungere i livelli ematici ottimali di PTH e 25(OH)D con la terapia tradizionale. Bibliografia 1. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC et al.. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr. 2000 Sep;72:690-3. 11.Lauridsen AL, Vestergaard P, Hermann AP et al.. 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ADULTI: osteomalacia nutrizionale (da carenza o malassorbimento), osteomalacia da anticonvulsivanti, osteoporosi con componente osteomalacica, osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata, ipocalcemia da affezioni epatiche, ipoparatiroidismo idiopatico o post-operatorio, spasmofilia da carenza di vitamina D, osteoporosi post-menopausale. 4.2Posologia e modalità di somministrazione Per ottenere un dosaggio esatto delle gocce, si tenga il flacone capovolto verticalmente sopra ad un bicchiere. Va assunto in un poco d’acqua, di latte o di succo di frutta. Oltre le 20 gocce, frazionare la posologia giornaliera in due o tre assunzioni. BAMBINI: (sotto il controllo della calciuria e della calcemia, secondo le precauzioni successivamente indicate) • ipocalcemia del neonato, prematuro o immaturo: 1 o 2 gocce al giorno per 5 giorni, in associazione con una calcioterapia; • rachitismo carenziale con ipocalcemia: 4-10 gocce al giorno, a seconda dei segni clinici e biologici, in associazione con una calcioterapia; • rachitismo vitamino-resistente: 30-60 gocce al giorno, a livelli progressivi in funzione dei risultati biologici (calcemia, calciuria, fosforemia) e clinici; • osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata: 4-15 gocce e più al giorno; • ipocalcemia da corticoterapia, da ipoparatiroidismo e da anticonvulsivanti: 5-20 gocce al giorno. ADULTI: (sotto controllo della calciuria e della calcemia, secondo le precauzioni successivamente indicate) • osteomalacia da carenza o malassorbimento, osteoporosi con componente osteomalacica, osteoporosi post-menopausale e ipocalcemia (da osteodistrofia renale e da emodialisi prolungata, da ipoparatiroidismo idiopatico o post-operatorio, da affezioni epatiche, da anticonvulsivanti): 10-25 gocce e più al giorno; • spasmofilia: 10 gocce al giorno (ridurre eventualmente secondo la calciuria a 3 gocce al giorno, o a 10 gocce alla settimana) in cicli terapeutici di 2-3 mesi, da ripetere al bisogno (Klotz); oppure 30 gocce al giorno, con aggiunta di fosfato (1 g al mattino) e di magnesio (200 mg la sera) per 6 settimane, da ripetere da 3 a 4 volte all’anno (Hioco). Per la spasmofilia: in assenza di risposta terapeutica, non si faranno più di due cicli terapeutici; allo stato attuale delle nostre conoscenze la durata totale del trattamento non dovrebbe superare i 2 anni. 4.3Controindicazioni Ipersensibilità alla vitamina D. Donne in periodo di allattamento. 4.4Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso Come per la vitamina D, la somministrazione del Didrogyl richiede un controllo ripetuto della calciuria e della calcemia per evitare qualsiasi rischio di iperdosaggio, per lo meno durante il periodo di definizione della posologia efficace: qualsiasi calcemia pari a 105 mg/l deve fare interrompere il trattamento almeno per tre settimane; se la calciuria ammonta a più di 350 mg/die, occorre consigliare di bere molto (nell’adulto, 2 litri d’acqua non calcarea al giorno); se supera i 500 mg/die, sarà prudente anche interrompere il trattamento per lo meno momentaneamente. Nel bambino, la calciuria normale è inferiore a 5 mg/kg/die. Quando il Didrogyl verrà utilizzato nelle osteodistrofie renali, sarà opportuno sorvegliare la clearance della creatinina e non fare salire la calcemia oltre 95 mg per litro. II Didrogyl sarà usato con prudenza nei soggetti immobilizzati (dosi forti) ed allorché esista un’ipercalciuria o soprattutto un precedente dilitiasi calcica. TENERE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI. Il medicinale non è controindicato per i soggetti affetti da malattia celiaca. 4.5Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Si consiglia di tenere conto della dose quando si associa a preparati contenenti vitamina D o derivati. 4.6Gravidanza e allattamento Durante la gravidanza non prescrivere dosi elevate. L’uso del prodotto è controindicato durante l’allattamento. 4.7Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari La sostanza non interferisce sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine. 4.8Effetti indesiderati Alle dosi terapeutiche consigliate e con le precauzioni d’uso e le avvertenze di cui ai rispettivi punti, non sono stati segnalati sino ad oggi effetti indesiderati. 4.9Sovradosaggio L’iperdosaggio può provocare ipercalcemia e a volte ipercalciuria ed il trattamento consiste nella sospensione della terapia fino al raggiungimento dei valori normali di calcemia generalmente entro 2-4 settimane. Quando è il caso si possono somministrare calcitonina, corticosteroidi o indurre una diuresi forzata. 5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1Proprietà farmacodinamiche II calcifediolo o 25-idrossicolecalciferolo, attualmente ottenuto per sintesi, è il primo metabolita della vitamina D3 risultante, allo CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 9 stato naturale, dall’idrossilazione sul carbonio 25 subita dalla vitamina D3 nel fegato, sotto l’influenza di una 25-idrossilasi microsomiale. II calcifediolo è pertanto la forma circolante della vitamina D. La somministrazione del calcifediolo cortocircuita la fase epatica del metabolismo della vitamina D e porta pertanto direttamente nell’organismo questo primo metabolita. Da questo consegue un’azione • più rapida: il tempo di latenza necessario per la 25-idrossilazione, valutato mediamente in 8 ore, è qui soppresso; • più potente: aggirando il controllo a ritroso della 25-idrossilazione epatica, si possono ottenere dei tassi circolanti di calcifediolo molto più elevati che non mediante la somministrazione della vitamina D; • più sicura: quando la 25-idrossilazione rischia di essere rallentata, durante un’affezione epatica, o disturbata, per esempio dagli anticonvulsivanti, vi si sostituisce il 25-0H-D3; • probabilmente qualitativamente diversa da quella degli altri metaboliti e di conseguenza della vitamina D stessa. Ne consegue che nei neonati e nei lattanti ipocalcemici il calcifediolo consente di ottenere una risalita precoce della calcemia, con inizio tra la 6a e la 9a ora, mentre, dopo assunzione di vitamina D, la correzione dell’ipocalcemia non avviene se non dopo un periodo di 24-48 ore. Questa azione ipercalcemizzante del calcifediolo si manifesta subito, senza la fase iniziale di ipocalcemia paradossale provocata dalla vitamina D tra la 6a e la 12a ora e che può eventualmente scatenare una tetania. In caso di osteodistrofia renale, il calcifediolo, meglio della vitamina D, diminuisce l’iperparatiroidismo, agisce (in modo variabile) sul riassorbimento osteoclastico; stimola, per lo meno temporaneamente, l’attività osteoblastica, mentre nel contempo aumenta la fosfatasemia alcalina, migliora molto sensibilmente la mineralizzazione del tessuto osteoide. Nell’osteomalacia il calcifediolo diminuisce in modo significativo il volume e la superficie osteoide ed aumenta notevolmente il fronte di calcificazione, normalizza i parametri biologici (calcemia, fosforemia, attività della fosfatasi alcalina del siero) meglio della vitamina D, il che si traduce in clinica in una efficacia notevole. Il Didrogyl si comporta pertanto come un ormone essenziale per la mineralizzazione dello scheletro. 5.2Proprietà farmacocinetiche La somministrazione per os di 25-OH-D3 alla dose di 5 mg/kg e di 10 mg/kg nell’uomo induce un picco sierico alla 4 a ora con valori rispettivamente di 90 e di 150 ng/ml. L’emivita plasmatica è dell’ordine di 18-21 giorni e lo stoccaggio nei grassi è molto meno importante di quello della vitamina D in virtù, verosimilmente, della sua minore liposolubilità. La 25-idrossilazione della vitamina D è autoregolata, in quanto il tasso intraepatico del 25-OH-D3 interviene per frenare l’attività della 25-idrossilasi in limiti tuttavia abbastanza vasti. Infine, il calcifediolo subisce nel rene una seconda idrossilazione che dà origine all’1,25-diidrossicolecalciferolo. Tuttavia, contrariamente allo schema precedente, lavori recenti sembrano dimostrare che il 25-OH-D3 non è soltanto un metabolita intermedio precursore del solo 1,25(OH) 2D3, ma potrebbe agire direttamente sul rene, sulle ossa ed indubbiamente sull’intestino; potrebbe inoltre essere il precursore di altri metaboliti attivi. 5.3Dati preclinici di sicurezza I dati tossicologici dimostrano una DL 50 di 51 mg/kg nel ratto per os e l’assenza di tossicità per somministrazione prolungata nell’animale a dosi notevolmente superiori a quelle massime consigliate in terapia. 6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1Lista degli eccipienti Glicole propilenico. 6.2Incompatibilità Non riscontrate. 6.3Validità 3 anni a confezionamento integro e correttamente conservato. Dopo la ricostituzione del prodotto o dopo la prima apertura del recipiente la soluzione di 30 gocce in circa 15 ml di acqua, tenuta in osservazione a temperatura ambiente per un’ora, non ha evidenziato alcuna degradazione significativa. 6.4Speciali precauzioni per la conservazione Condizioni di conservazione: Nessuna speciale precauzione per la conservazione. Da conservare al riparo dalla luce. 6.5Contenitore, confezioni e prezzo Flacone di vetro scuro, munito di contagocce in plastica incolore, con capsula di chiusura in polietilene. Flacone contenente 10 ml. 6.6Istruzioni per l’uso Nessuna 7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO BRUNO FARMACEUTICI S.p.A. - Via delle Ande, 15 - 00144 ROMA 8.NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO: A.I.C. n. 024139014 9.DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Giugno 2005 10.TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL DPR 309/90 Non pertinente. 11.REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica 12.DATA DI REVISIONE DEL TESTO Giugno 2007 Classe A – RR Prezzo al pubblico: Didrogyl gocce soluzione 10 ml € 5.50 13/03/14 18:21 Depositato presso AIFA in data: 4/3/2014 CI BRNCRU6411 Report SIR Rev05.indd 10 13/03/14 18:21
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