I Modelli Multistato in Farmacoepidemiologia Silvana Romio Antonella Zambon Giovanni Corrao EMC-UNIMIB SAS Campus - Gennaio 2014 Un modello ben noto Nella ricerca biomedica il modello di Cox rappresenta lo standard quando l’interesse si focalizza sul tempo ad un evento di tipo clinico. Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 2 Un modello ben noto: un esempio Lo studio del tempo alla prima ospedalizzazione dopo un’insufficienza cardiaca può essere studiato utilizzando un modello di Cox. Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 3 Un modello ben noto: un esempio In questo studio, una delle analisi condotte riguarda l’efficacia della procedura studiata (Chronicle implantable continuous hemodynamic monitor - Medtronic Inc., Minneapolis, Minnesota) quindi si analizza il tempo alla prima ospedalizzazione dopo insufficienza cardiaca. Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 4 Un modello ben noto: un esempio 5 Scenari più complessi In molte situazioni si possono presentare diversi eventi che devono essere considerati congiuntamente nelle analisi. Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 6 Scenari più complessi • Ospedalizzazioni ricorrenti per attacchi di cuore • Ricadute nei pazienti affetti da leucemia • Figli Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 7 Scenari più complessi: come analizzarli? Per poter affrontare queste situazioni si possono considerare: • Estensioni del modello di Cox • I modelli multistato che rappresentano una struttura matematica comune a tutti questi modelli Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 8 Estensioni del modello di Cox: quali? Cause multiple di evento (competing risk) Lau B, Cole SR and Gange SJ. Competing Risk Regression Models for Epidemiologic Data. American Journal of Epidemiology 2009; 170:244-256 Inizio terapia con antiretrovirali altamente attivi (HART) Uso di droghe Diagnosi di AIDS iniettabili Morte Eventi multipli (Multivariate survival data for recurrent ordered times) Trattamento 1o episodio di con bacillo tumore episodio di Calmette- vescicale tumore superficiale vescicale Guérin Takashi M, Wakai K, Hattori T, Ono Y, Ohshima S. Evaluation of multiple intravesicale recurrence events in superficial bladder cancer patients treated with intravesical bacillus Calmette-Guérin therapy using the Andersen-Gill's model. International Urology and Nephrology 2002; 34: 329334 Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 ….. k-mo superficiale 9 Estensioni: quali modelli? • Cause multiple di evento(competing risk) • Eventi multipli (Multivariate survival data for recurrent ordered times) Wei, Lin and Wiessfeld (WLW) Wei LJ,Lin DY, Weissfeld L. Regression analysis of multivariate incomplete failure time data by modelling marginal distributions. Journal of the American Statistical Association 1989; 84: 10651073 Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 10 Estensioni: quali modelli? • Cause multipli di evento (competing risk) • Eventi multipli (Multivariate survival data for recurrent ordered times) Andersen and Gill model (AG) Andersen PK, Gill RD. Cox’s regression model for counting processes: a large sample study. The Annals of Statistics 1982; 10: 1100-1120 Prentice, William and Peterson (PWP) model Prentice RL, Williams BJ, Peterson AV. On the regression analysis of multivariate failure time data. Biometrika 1981; 68: 373-79 Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 11 Uno scenario ancora più complesso: un esempio Confrontare l’effetto della terapia con metformina con quella con sulfonilurea sul rischio di passaggio a terapia con insulina, ospedalizzazione per malattie macrovascolari o morte (per qualsiasi causa). Corrao G, Romio SA, Zambon A, Merlino L, Bosi E, Scavini M. Multiple outcomes associated with the use of metformin and sulphonylureas in type 2 diabetes: a population-based cohort study in Italy. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67(3):289-99. Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 12 Uno scenario ancora più complesso: lo schema Stato 1 Terapia con metform/sulfonilurea Stato 2 Terapia insulinica Stato 3 Ospedalizzazione per malattia macrovascolare Stato 4 Morte Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 13 Uno scenario ancora più complesso: lo schema • Una struttura di questo tipo permette di analizzare la progressione della malattia • Il passaggio a insulina rappresenta tale progressione Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 14 Un unico modello per tutti gli scenari: il multistato • Tutti gli scenari possono essere rappresentati da una unica struttura • É possibile trovare una formula comune per la funzione di hazard • Questa formula considera il modello di Cox e sue estensioni come casi particolari dei modelli multistato. Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 15 Relazione tra tutte le strutture Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 16 Come condurre l’analisi? • Quale struttura organizzativa per i dati (dataset analitico)? • Quale software possiamo utilizzare? • Quale sintassi? Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 17 Quale struttura organizzativa per i dati ? Esempio di un dataset analitico (un singolo soggetto). In questo caso si considera una covariata fissa (COVAR) ID_SUBJECT TIME TRANSITION STATUS COVAR_12 COVAR_13 COVAR_23 AA00001 90 1->2 1 1 0 0 AA00001 90 1->3 0 0 1 0 AA00001 90 2->3 0 0 0 1 AA00001 200 2->3 1 0 0 1 Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 18 Quale struttura organizzativa per i dati ? Esempio di un dataset analitico (un singolo soggetto). In questo caso si considera una covariata fissa (COVAR) ID_SUBJECT TIME TRANSITION STATUS COVAR_12 COVAR_13 COVAR_23 AA00001 90 1->2 1 1 0 0 AA00001 90 1->3 0 0 1 0 AA00001 90 2->3 0 0 0 1 AA00001 200 2->3 1 0 0 1 Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 19 Quale struttura organizzativa per i dati ? Esempio di un dataset analitico (un singolo soggetto). In questo caso si considera una covariata tempo-dipendente (COVART) che ad esempio avviene durante la transizione 1->2 ID_SUBJECT TIME TRANSITION STATUS COVART_12 COVART_13 COVART_23 AA00001 90 1->2 1 1 0 0 AA00001 90 1->3 0 0 0 0 AA00001 90 2->3 0 0 0 0 AA00001 200 2->3 1 0 0 0 Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 20 Quale software possiamo utilizzare? SAS offre la possibilità di applicare questo tipo di modelli in un modo molto semplice, utilizzando la stessa procedura utilizzata per applicare il modello di Cox proc phreg Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 21 Quale sintassi? proc phreg data=AAA covsandwich(aggregate); model TIME*STATUS(0)=COVAR_12 COVAR_23 COVAR_13 /ties=efron rl; id ID_SUBJECT; strata TRANSITION; run; Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 22 Quale sintassi? proc phreg data=AAA covsandwich(aggregate); model TIME*STATUS(0)=COVAR_12 COVAR_23 COVAR_13 /ties=efron rl; id ID_SUBJECT; strata TRANSITION; run; Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 23 Quale sintassi? proc phreg data=AAA covsandwich(aggregate); model TIME*STATUS(0)=COVAR_12 COVAR_23 COVAR_13 /ties=efron rl; id ID_SUBJECT; strata TRANSITION; run; Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 24 Quale sintassi? proc phreg data=AAA covsandwich(aggregate); model TIME*STATUS(0)=COVAR_12 COVAR_23 COVAR_13 /ties=efron rl; id ID_SUBJECT; strata TRANSITION; run; Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 25 Cosa succede con le applicazioni? Malgrado le numerose proprietà dei modelli multistato quali la loro versatilità, semplicità e possibilità di applicazione con software ben noti, questi modelli non sono molto utilizzati nella ricerca biomedica. Siamo convinti che la loro diffusione sia necessaria per fornire uno strumento utile a migliorare la pratica clinica. Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 26 Ulteriori (e molto utili) letture Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 27 Ulteriori (e molto utili) letture Therneau TM, Grambsch PM. Modeling Survival Data. Extending the Cox Model. Springer 2000 Romio, Zambon, Corrao - SAS Campus Gennaio 2014 28
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