La colite segmentaria associata a diverticolosi (scad)

CS
La SCAD è caratterizzata da un
processo flogistico cronico localizzato
nel tratto di colon interessato dai
diverticoli (generalmente il sigma) che
coinvolge la mucosa inter-diverticolare
risparmiando solitamente la mucosa
peri-diverticolare senza coinvolgere
il retto e il colon destro. È un'entità
clinica autonoma con quattro diversi
pattern endoscopici che correlano con
la severità delle alterazioni istologiciche
(simili a quelle nelle IBD) e sono spesso
predittivi dell'andamento clinico.
Introduzione
- Daniele Canova
- Francesca Lamboglia
-
-
Comunicazione Scientifica
La colite segmentaria
associata a diverticolosi
(scad)
U.O.C di Gastroenterologia
Ospedale San Bassiano
Azienda ULS 3 di Bassano
del Grappa (VI)
U.O.C. di Gastroenterologia
Ospedale dell’Angelo - Mestre
Ospedale SS Giovanni e Paolo
Venezia
Azienda ULSS 12 Veneziana
peri-diverticolare, ma generalmente non interessa la
mucosa inter-diverticolare (3,4)
La diverticolosi del colon è una patologia che interessa
circa il 35-60% della popolazione con età superiore ai
60 anni nei Paesi Occidentali, generalmente asintomatica ma con un possibile spettro di manifestazioni cliniche
sia acute (isolate o ricorrenti) che croniche (1,2).
Da anni le manifestazioni infiammatorie della malattia
diverticolare vengono distinte in due categorie maggiori
(figura 1):
• diverticolite del colon: processo infiammatorio acuto che origina dai diverticoli e si estende alla mucosa
• colite segmentaria associata a diverticolosi (SCAD): processo flogistico cronico localizzato nel tratto di colon interessato dai diverticoli
(generalmente il sigma) che coinvolge la mucosa inter-diverticolare risparmiando solitamente la mucosa peri-diverticolare (tranne nei casi di severa infiammazione dove è coinvolta).
Per definizione sia il retto che il colon destro non sono interessati endoscopicamente e istologicamente
dal processo flogistico (3,4).
Diverticolosi
Malattia diverticolare 25%
Diverticolite acuta 1-2%
Diverticolosi asintomatica 75%
Malattia diverticolare sintomatica non complicata 20%
Diverticolite complicata
(ascessi, fistole, stenosi, sanguinamento)
Diverticolite cronica
Diverticolite cronica ricorrente
Giorn Ital End Dig 2014;37:19-24
figura 1: classificazione della malattia diverticolare
SCAD 3-4%
19
CS
Comunicazione Scientifica
Sebbene la flogosi della mucosa del colon nel tratto
interessato dai diverticoli è stato descritto fin dagli anni
sessanta, il termine di SCAD è stato introdotto a definire quest'entità clinica nei primi anni ottanta (4).
Epidemiologia
Non ci sono molti dati in letteratura sulla prevalenza
della SCAD; molti studi sono retrospettivi e probabilmente la reale prevalenza della malattia è sottostimata
con un'incidenza che sembra variare tra 0.3 e 4% (1,4).
Uno studio prospettico multicentrico italiano su 5.457
colonscopie eseguite nel 1997 aveva evidenziato una
prevalenza di 0.25% sul totale degli esami endoscopici
eseguiti e di 1.15% tra i pazienti con diverticolosi (5).
Da due recenti studi prospettici è emersa una prevalenza endoscopica della SCAD compresa tra 0.25 e
1.48% sulle colonscopie eseguite e di 1.15-11.4% tra i
pazienti con diverticolosi (6,7).
Tali risultati confermano la bassa prevalenza della malattia anche se è ipotizzabile un progressivo incremento dell'incidenza della stessa conseguente al numero
sempre più crescente di colonscopie che vengono
eseguite (1).
La SCAD interessa prevalentemente i maschi (rapporto
M/F: 1.5/1) con un picco di prevalenza tra 60 e 70 anni
ed età media di circa 65 anni (1, 8).
Patogenesi
Si tratta di una malattia a patogenesi multifattoriale, ma
è ancora poco chiaro se la SCAD rappresenti una forma di infiammazione cronica della mucosa del colon
conseguente alla malattia diverticolare o una vera e
distinta entità clinica autonoma; inoltre rimane ancora
incerto il motivo per cui solo alcuni pazienti affetti da
diverticolosi del colon sviluppino la SCAD (8).
Le precedenti teorie hanno ipotizzato i seguenti possibili meccanismi patogenetici che prendono in considerazione sia fattori intraluminali che della parete colica
(1,2,4,8):
1. ridondanza della mucosa colica con conseguente
prolasso della stessa che risulta così sottoposta a stiramento dovuto anche a un'abnorme attività motoria
e propulsiva del segmento colico interessato dai diverticoli; come conseguenza la mucosa assume un
aspetto polipoide e tale processo è causa di flogosi
cronica
2. cambiamento della flora batterica e dell'attività
enzimatica batterica conseguente alla stasi fecale
nei diverticoli
3. aumento della permeabilità mucosale nei confronti
di antigeni intraluminali
4. ischemia focale della mucosa colica, ulcerazioni
ed emorragie causate dai cambiamenti della permeabilità e della microcircolazione intestinale.
In accordo con queste ipotesi patogenetiche, il processo flogistico, inizialmente confinato alla tasca diverticolare, si estende successivamente al di fuori coinvolgendo l'orifizio dei diverticoli e la mucosa attorno (3).
Le più recenti teorie patogenetiche hanno definito invece la SCAD come una malattia “immuno-mediata”:
l'alterazione del microambiente dovuto ai diverticoli potrebbe indurre una risposta immunitaria abnorme (3, 6).
Gli studi condotti in merito hanno ipotizzato la SCAD
come un'entità clinica indipendente classificabile nel
contesto delle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD).
Sebbene vi siano nette differenze tra SCAD e IBD, molti
aspetti (tra cui alcune caratteristiche anatomo-istologiche, la distribuzione segmentaria delle lesioni endoscopiche, la frequente risposta alla terapia con aminosalicilati), sembrano supportare la teoria che la SCAD sia
in un certo senso un sottotipo di IBD piuttosto che una
complicanza della malattia diverticolare (1,8) (tabella 1).
tabella 1: somiglianze e differenze tra SCAD - IBD e Malattia diverticolare
Daniele Canova et al > La SCAD
20
IBD
Malattia diverticolare
Somiglianze
Tratti del colon interessati (sigma, discendente)
Lesioni endoscopiche (erosioni, ulcere)
Caratteristiche istologiche
Elevata espressione istologica di TNF-alfa
Buona risposta ad antibiotici e salicilati
Età avanzata dei pazienti
Tratti del colon interessati (sigma, discendente)
Lesioni endoscopiche limitate al tratto con diverticoli
Assenza di alterazioni endoscopiche e istologiche
nei tratti senza diverticoli
Differenze
Mediamente pazienti con SCAD sono più anziani
Interessamento endoscopico e istologico del retto in CU
Possibile coinvolgimento di ogni tratto gastro-intestinale in Crohn
Alta incidenza di recidiva di malattia in IBD
Buona risposta clinica a probiotici in CU (sconosciuta in SCAD)
Necessità di terapia di mantenimento in IBD
Lesioni endoscopiche della SCAD sono tipiche o simili
a CU; aspecifiche nella malattai diverticolare
Infiltrato infiammatorio in SCAD è simile a IBD;
nella malattia diverticolare è cronico, tranne nelle forme
di diverticolite acuta
TNF-alfa è over-espresso in SCAD; non ben noto
nella malattia diverticolare
CS
Comunicazione Scientifica
Recenti lavori hanno dimostrato che nei pazienti affetti da SCAD l'espressione istologica di TNF-a è significativamente aumentata rispetto ai controlli sani e ai
soggetti affetti da sindrome del colon irritabile come si
riscontra nei pazienti affetti da IBD (6,9).
Inoltre nei pazienti con SCAD i livelli aumentati di TNFalfa correlano con un più elevato grado di attività infiammatoria, e in particolare con un infiltrato neutrofilo,
nelle biopsie del colon (6,9). Da un recente studio italiano condotto su 21 pazienti affetti da SCAD è emerso
che l'espressione istologica del TNF-a correla con la
severità del danno endoscopico (10) e un altro lavoro
di un gruppo italiano ha dimostrato una significativa riduzione dei livelli istologici di TNF-a dopo trattamento
steroideo associandosi anche a risposta clinica (11).
Inoltre è stato descritto il caso di un paziente affetto
da SCAD refrattario alla terapia (steroidi e azatioprina), con una risposta eccellente e marcata riduzione
della concentrazione istologica di TNF-a dopo somministrazione di Infliximab (12). È stato ipotizzato che
la diversità acquisita tra la mucosa colica diverticolare
e quella non-diverticolare potrebbe indurre una nuova
condizione dove la tolleranza immunologica può venir
meno, impedendo di conseguenza la fisiologica risposta immunitaria “self-limited”. In questo stato di disequilibrio tra tolleranza immunologica e infiammazione,
diventa pertanto cruciale il ruolo del TNF-a, come già
esso caratterizza l'esordio delle IBD dopo un evento
infettivo con una complessa interazione tra differenti tipi
di risposta immune (8,9).
Endoscopia e istologia
nella SCAD
All'esame endoscopico si evidenza un processo flogistico eterogeneo caratterizzato dalla presenza di lesioni
“IBD-like” (eritema focale, friabilità, ulcerazioni) localizza-
A) Crescentic fold disease (52.2% dei casi)
B) Mild to moderate UC-like (30-40% dei casi)
C) Crohn-colitis-like (10.9% dei casi)
D) Severe ulcerative colitis-like (6.5% dei casi).
Quadro clinico
Le manifestazioni cliniche più frequenti sono: ematochezia e diarrea seguite da dolore addominale, spesso
presenti in associazione all’esordio, solitamente insorti
da 1-3 mesi, raramente da oltre 6 mesi (1,13).
I pazienti con lesioni endoscopiche più lievi (tipo A e C)
presentano quadri clinici caratterizzati da andamento
più benigno; i quadri endoscopici più severi rispecchiano l’insorgenza di sintomi di maggior intensità fino
a proprie manifestazioni di tipo sub-occlusivo come nel
tipo D (14).
tabella 2: aspetto endoscopico e istologico della SCAD
Aspetto endoscopico
Aspetto istologico
A Crescentic fold disease
Lesioni tonde rosse (di 0.5-1.5 cm) sull'apice
delle pliche in assenza di ulcere o segni
di sanguinamento
Infiltrato infiammatorio linfocitario e neutrofilo
in assenza di significativa alterazione
della struttura ghiandolare
B Mild to moderate UC-like
Lesioni simili a quelle nella CU lieve o moderata
con scomparsa della vascolarizzazione, edema
della mucosa, iperemia ed erosioni diffuse
Alterazioni simili a CU lieve o moderata: infiltrato
infiammatorio attivo, distorsione ghiandolare,
riduzione delle goblet cells, ascessi intraepiteliali
C Crohn-colitis-like
Lesioni simili a quelle nella malattia di Crohn lieve
o moderata con ulcere aftoidi isolate ma mucosa
con aspetto endoscopico normale
Flogosi transmucosale attiva o cronica con follicoli
linfoidi, a volte microfistole nella mucosa.
Diversamente dal Crohn non si repertano reali
granulomi
D Severe ulcerative colitis-like
Lesioni simili a quelle nella CU severa con
scomparsa della vascolarizzazione, iperemia,
ulcerazioni diffuse
e riduzione del calibro del lume viscerale
Alterazioni simili a CU severa: infiltrato
infiammatorio massivo, distorsione ghiandolare,
severa deplezione
di goblet cells, criptite con ascessi criptici
Giorn Ital End Dig 2014;37:19-24
to alla mucosa inter-diverticolare con risparmio dell'orifizio dei diverticoli (generalmente al sigma) con mucosa
del retto e del colon prossimale macro- e micro-scopicamente normale.
Per la diagnosi è indispensabile eseguire biopsie non
solo nel tratto di colon interessato dalla flogosi ma anche al retto e negli altri segmenti prossimali del colon
per escludere la presenza di alterazioni istologiche in tali
settori; è fondamentale informare il patologo in merito
alla sede e distribuzione delle lesioni evidenziate all'endoscopia (3).
Anche le caratteristiche istologiche sono eterogenee e
non si riconoscono delle lesioni tipiche della SCAD; inoltre l'aspetto endoscopico correla con la severità delle
alterazioni istologiche ed è spesso predittivo dell'andamento clinico (7).
Si riconoscono quattro diversi pattern endoscopici ai
quali si associano caratteristiche istologiche peculiari
(1,4,7,10) (tabella 2 e figura 2):
21
CS
Comunicazione Scientifica
figura 2: aspetti endoscopici e istologici della SCAD (adapted from Tursi et al. Colorectal Dis 2010)
Crescentic fold disease
Mild to moderate UC-like
Crohn-colitis-like
Daniele Canova et al > La SCAD
22
Severe ulcerative colitis-like
Diagnosi e diagnosi differenziale
Risultano fondamentali un'adeguata raccolta anamnestica (assunzione di FANS o altri farmaci, cardiopatie o
vasculopatie, pregressa radioterapia) e valutazione clinica del paziente, l'esclusione di eventuali infezioni (copro-
colture), l'esplorazione endoscopica e analisi istologica
di tutti i tratti del colon. Nella maggior parte dei pazienti
gli indici di flogosi sono negativi e i p-ANCA risultano
assenti (5). Nella diagnosi differenziale vanno prese in
considerazione le seguenti patologie o condizioni (1,3,8):
CS
Comunicazione Scientifica
Storia naturale
Studi retrospettivi e ultimamente anche prospettici hanno confermato che il decorso clinico della SCAD è nella
grande maggioranza dei casi benigno e autolimitante,
talvolta si associa a remissione spontanea, generalmente risponde alla terapia con mesalazina e in seconda linea agli steroidi topici e inoltre, in quei pochi casi in
cui è richiesto l’intervento chirurgico, non si osserva poi
una recidiva dei sintomi. Il limite degli studi pubblicati è
costituito però dai campioni numerici di piccola entità.
Da uno studio prospettico condotto su 20 pazienti
con SCAD sembrerebbe che la terapia con mesalazina, sia sistemica che topica, permetta di raggiungere
la remissione nella quasi totalità dei pazienti dopo sei
settimane; un solo paziente ha sperimentato ricorrenza
dei sintomi dopo un anno mentre gli altri mantenevano
la remissione clinica senza alcun trattamento (5).
Un follow-up di circa 7 anni ha rivelato che meno della
metà dei pazienti presentava una lieve ricorrenza dei
sintomi e in poco più del 10% dei casi la SCAD è evoluta in malattia di Crohn (15).
In realtà studi successivi hanno chiarito che la SCAD
rappresenta un entità clinica a sé che si differenzia dalle
IBD, pertanto piuttosto che di evoluzione in forma di
IBD si tratterebbe di erronea classificazione di malattia
all’esordio clinico (14).
Due studi infine con follow-up rispettivamente di 5 e
20 anni (14,13) hanno dimostrato che, pur essendo
la SCAD caratterizzata da un processo infiammatorio
cronico, non sembra essere correlata con il rischio di
insorgenza di adenomi/neoplasia del colon come invece accade per le IBD.
Terapia
Per quanto tutti gli autori concordino che la SCAD sia
un’entità clinica principalmente dal decorso benigno,
gli ultimi studi rivelano come un quadro endoscopico
severo all’esordio richieda un’adeguata terapia d’attac-
co ma anche che nelle forme più lievi una terapia di
mantenimento garantisca una remissione clinica ed endoscopica più duratura. Il limite di questi lavori è rappresentato però dalla scarsa numerosità di pazienti inclusi
prevalentemente in studi retrospettivi.
Nel 2012 Tursi e coll. hanno proposto questo schema
di trattamento:
• per le forme più lievi (A e C): 2,4 gr/die di
mesalazina per 4 settimane, seguito da 1,6
gr/die per mantenere la remissione;
• per le forme più severe (B e D): beclometasone dipropionato (BDP) 10 mg/die per
un mese associato a VSL#3 per 15 giorni,
seguito da BDP 5 mg/die per le successive 4 settimane sempre associato a VSL#3
per altri 15 giorni; per il mantenimento della
remissione mesalazina 1,6 gr/die e VSL#3
per 15 giorni al mese.
Nei pazienti che hanno sperimentato questo trattamento è stato dimostrato che quelli con le forme più lievi di
SCAD hanno ottenuto e mantenuto la remissione sia
clinica che endoscopica, mentre il 75% di quelli con
la forma D ha richiesto un trattamento aggiuntivo con
prednisone e in due pazienti anche terapia con azatioprina per mantenere la remissione; un paziente che
aveva rifiutato l’intervento chirurgico è stato trattato con
infliximab. Da notare che la metà dei pazienti con la
forma A che ha rifiutato la terapia di mantenimento ha
sperimentato la riaccensione dei sintomi nel corso dei
5 anni di follow-up, mentre dei pazienti che hanno continuato la terapia solo 1/5 ha presentato riaccensione e
la riattivazione clinica era sempre accompagnata da un
quadro endoscopico di attività (14).
Nei pazienti con malattia refrattaria al trattamento medico o con frequenti recidive cliniche ed endoscopiche,
il trattamento chirurgico rappresenta un'indicazione terapeutica (1).
Conclusioni
La SCAD è una patologia definita da precisi criteri endoscopici che frequentemente si incontra nella pratica
clinica con una prevalenza probabilmente sottostimata
ma destinata ad aumentare. Viene considerata una sottospecie delle IBD ma in realtà è un'entità autonoma
con decorso clinico più benigno dove l'overgrowth batterico conseguente ai diverticoli rappresenta un fattore
“trigger” per lo sviluppo delle lesioni endoscopiche che
risparmiano i diverticoli stessi.
Gli studi attualmente disponibili suggeriscono come sia
importante riconoscere questa entità per poter instaurare prontamente il trattamento medico che, anche nel-
Giorn Ital End Dig 2014;37:19-24
• diverticolite del colon
• IBD: Colite Ulcerosa e Malattia di Crohn
• colite infettiva (Campylobacter, Yersinia, Clostridium Difficile, CMV, et al.)
• colite ischemica
• colite attinica
• colite da farmaci (prevalentemente FANS)
• artefatti endoscopici indotti dalla preparazione per colonscopia in soggetto con diverticolosi (generalmente localizzati solo
al retto)
• colite chimica indotta dai prodotti di disinfezione e sterilizzazione degli endoscopi (le
lesioni compaiono quando viene premuto il
bottone dell'acqua sul colonscopio).
23
CS
Comunicazione Scientifica
le forme più lievi, può influenzarne l’outcome. Ulteriori
studi prospettici, magari multicentrici per poter arruolare un maggior numero di pazienti, sono necessari per
definire quale possa essere il miglior trattamento per
indurre e mantenere la malattia in remissione. Tali tipi
di studi potrebbero inoltre definitivamente chiarire se il
rischio neoplastico della SCAD sia effettivamente nullo
e quindi stabilire un'eventuale follow-up endoscopico.
Corrispondenza
Daniele Canova
U.O.C. di Gastroenterologia
Ospedale "San Bassiano"
Via dei Lotti, 40 - 36061 Bassano del Grappa (VI)
Tel. + 39 0424 888685
Fax. + 39 0424 888687
e-mail: [email protected]
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