MINUTI 213_Layout 1 06/06/14 13.29 Pagina 35 Diagnosi e trattamento dei carcinomi a cellule basali ed a cellule squamose Licensed by Vivus Inc. and Mitsubishi JONATHON M. FIRNHABER, East Carolina University, Greenville, North Carolina USA I medici di base hanno continuamente a che fare con il problema di identificare, trattare e consigliare pazienti affetti da carcinomi della cute. I carcinomi cutanei non-melanomatosi, che comprendono i carcinomi a cellule squamose ed i carcinomi a cellule basali, rappresentano negli Stati Uniti la forma di carcinoma più frequente. L’esposizione alla luce ultravioletta B rappresenta un importante fattore di rischio nello sviluppo di queste neoplasie. L’utilizzazione di lettini solari è associata ad un aumento di 1,5 volte del rischio di carcinoma a cellule basali, e di 2,5 volte del rischio di carcinoma a cellule squamose. Le indicazioni allo screening di routine per tali carcinomi rappresenta un argomento controverso. Secondo la Preventive Services Task Force degli Stati Uniti le evidenze in favore o contrarie all’esame della cute di tutto il corpo, come screening per i carcinomi cutanei, sono attualmente insufficienti. Il carcinoma a cellule basali si presenta in genere sotto forma di una papula biancoperlacea, a cupola, con evidenti vasi teleangectasici superficiali. L’aspetto clinico del carcinoma a cellule squamose, d’altro canto, è quello di una papula o una placca di consistenza dura, con superficie liscia o ipercheratosica, spesso con un’ulcerazione centrale. Per ottenere un campione iniziale di tessuto a scopo diagnostico si può eseguire una biopsia “tangenziale” (shave), nei casi in cui la lesione è rilevata, oppure una biopsia con bisturi circolare (biopsia punch), con asportazione di 2-4 mm di tessuto a livello dell’area cutanea di aspetto maggiormente alterato. Tra i diversi trattamenti disponibili, la chirurgia micrografica di Mohs presenta i tassi di recidive più bassi; l’intervento è maggiormente indicato per le lesioni di grosse dimensioni e ad alto rischio. Le neoplasie più piccole o con un rischio più basso possono essere trattate mediante escissione chirurgica, elettrodissecazione e curettage, oppure con crioterapia. Altri possibili trattamenti, che appaiono supportati da evidenze meno chiare, comprendono la somministrazione topica di imiquimod o di fluorouracile. Pur in assenza di chiare indicazioni sul follow-up post-intervento delle lesioni non-melanomatose di nuovo riscontro, un approccio prudente prevede la ricerca di eventuali recidive; il rischio di carcinomi cutanei successivi è infatti del 35% a 3 anni e del 50% a 5 anni. (Am Fam Physician. 2012; 86 (2): 161-168. Copyright© 2012 American Academy of Family Physicians). SPED 13-01 13-01 SPED 13-0 De Depositato positato pr presso esso AAIF AIFA inn in data Depositato epositato ppresso AIF data 10/02/2014 10/0 De resso AFAIAFA da I carcinomi cutanei non-melanomatosi, che comprendono il carcinoma a cellule basali ed il carcinoma a cellule squamose, rappresentano negli Stati Uniti la forma più frequente di carcinoma. Circa l’80% dei carcinomi cutanei non-malanomatosi è costituito da carcinomi a cellule basali, mentre i carcinomi a cellule squamose sono responsabili del rimanente 20%. Anche se il National Cancer Institute non registra formalmente la prevalenza e l’incidenza di tali carcinomi, studi di tipo longitudinale indicano che l’incidenza di queste neoplasie è bruscamente aumentata nel corso degli ultimi 20 anni.1 Il carcinoma a cellule basali è il tipo di carcinoma più comune, con stime di incidenza comprese, in base all’area geografica, tra 124 e 849 casi ogni 100.000 soggetti per anno.2 L’incidenza adattata in base all’età del carcinoma a cellule squamose è compresa tra 100 e 150 casi ogni 100.000 soggetti per anno, con un rapporto maschi:femmine pari a 2:1. Il rischio di sviluppare la neoplasia aumenta in maniera marcata con l’avanzare dell’età, e con la vicinanza all’equatore dell’area geografica in cui il soggetto vive.3 Fattori di rischio e prevenzione Secondo il Canadian Program in Evidence-Based Care i pazienti con uno qualsiasi dei seguenti fattori presentano un rischio molto elevato di sviluppare carcinomi cutanei (cioè un rischio pari a 10 volte o più rispetto alla popolazione generale)4: - Una terapia immunosoppressiva in corso in seguito ad un trapianto d’organo. - Una storia personale di carcinomi cutanei. - Due o più parenti di primo grado con un melanoma. - Un totale di almeno 100 nevi o di almeno 5 nevi displasici (atipici). - Più di 250 trattamenti con psoraleni e luce ultravioletta A (PUVA) per la psoriasi. - Una radioterapia per un carcinoma insorto in età pediatrica. 35 - luglio 2014 - Minuti MINUTI 213_Layout 1 06/06/14 13.29 Pagina 36 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di Referenze evidenza bibliografiche Il trattamento del carcinoma a cellule basali con la chirurgia micrograA 1,22 fica di Mohs è associato ai tassi di recidive più bassi; l’intervento è più indicato per i tumori di dimensioni superiori a 2 cm, per i sottotipi istologici maggiormente invasivi (micronodulari, infiltrativi, morfeiformi) o per i tumori in aree cutanee con rischio più elevato di recidive Dal momento che il controllo delle recidive di un carcinoma a celC 24 lule basali è difficoltoso, un’escissione incompleta della neoplasia primaria, con evidenze isto-patologiche di presenza della neoplasia ai margini chirurgici, dovrebbe essere seguita da una ri-escissione immediata o da un intervento con chirurgia micrografica di Mohs La crioterapia rappresenta un trattamento appropriato per i carciC 26 nomi a cellule basali nodulari e superficiali, mentre non è indicata per le neoplasie di profondità superiore a 3 mm La somministrazione topica di imiquimod o di fluorouracile, nel B 27 trattamento del carcinoma a cellule basali, andrebbe limitata ai pazienti con tumori di piccole dimensioni localizzati in aree cutanee a basso rischio, che non intendono o che non possono sottoporsi a trattamenti di maggiore efficacia Commenti Review sistematica dei tassi di recidive di carcinomi a cellule basali con diverse terapie22; review da fonti multiple1 - - Review sistematica riguardante i tassi di eliminazione della neoplasia e gli effetti collaterali del trattamento con imiquimod o fluorouracile di carcinomi cutanei non-melanomatosi A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml Tradizionalmente sia il carcinoma a cellule squamose sia il carcinoma a cellule basali venivano attribuiti all’esposizione cumulativa alla luce solare; alcune importanti differenze, tuttavia, distinguono tra loro le due neoplasie (Tabella 1).2,5 L’esposizione alla luce ultravioletta B (UVB) rappresenta il fattore più significativo nello sviluppo del carcinoma a cellule squamose. I pazienti sottoposti a trapianto d’organo presentano, rispetto alla popolazione generale, un aumento di 65 volte del rischio di sviluppare tale neoplasia.6 Secondo la Preventive Services Task Force degli Stati Uniti esistono insufficienti evidenze in favore o contrarie allo screening di routine dei carcinomi cutanei, condotto mediante l’esame di tutta la cute; l’agenzia, tuttavia, consiglia al medico di mantenere, durante esami obiettivi condotti per altri motivi, uno stato di allerta per eventuali lesioni cutanee con caratteristiche maligne.7 La American Cancer Society consiglia di eseguire un check-up per i carcinomi, comprendente l’esame della cute, ogni 3 anni nei pazienti di età compresa tra 20 e 40 anni, ed ogni anno nei pazienti di età superiore a 40 anni. La stessa società scientifica consiglia inoltre un auto-esame della cute da condurre con frequenza mensile.8 L’utilizzazione di qualsiasi sistema per l’ab36 - luglio 2014 - Minuti bronzatura aumenta di 2,5 volte il rischio di carcinoma a cellule squamose, e di 1,5 volte il rischio di carcinoma a cellule basali; l’aumento del rischio è confermato anche dopo aver preso in considerazione l’influenza esercitata della storia di esposizione alla luce solare.9 Il rischio relativo per i carcinomi a cellule squamose o basali aumenta progressivamente in funzione del diminuire dell’età in cui avviene la prima esposizione ad un sistema per l’abbronzatura.9 Le principali linee-guida riguardanti soggetti adulti non prendono attualmente in considerazione l’utilizzazione di dispositivi per l’abbronzatura; d’altro canto, nelle linee-guida dei Centers for Disease Control and Prevention, riguardanti la prevenzione dei carcinomi cutanei nei soggetti in età scolare, l’utilizzazione di lettini solari e di lampade abbronzanti viene sconsigliata.10 Fisiopatologia Carcinoma a cellule basali Il carcinoma a cellule basali ha origine dai cheratinociti basali dell’epidermide, dei follicoli piliferi e dei dotti delle ghiandole sudoripare eccrine. Da un punto di vista istologico le cellule sono basofile, e sono caratterizzate da grossi nu- MINUTI 213_Layout 1 06/06/14 13.29 Pagina 37 Tabella 1. Confronto tra carcinoma a cellule squamose e carcinoma a cellule basali Caratteristica Carcinoma a cellule basali Carcinoma a cellule squamose Esposizione raggi Associazione debole; più importante l’esposizione du- Associazione più forte; più importante l’eultravioletti rante l’infanzia e l’adolescenza sposizione cumulativa Localizzazione della La maggior parte dei tumori (85%) si sviluppa nella re- Più frequente a livello del dorso delle mani e neoplasia gione del capo e del collo (a livello del naso nel 25-30% degli avambracci; le neoplasie a livello del dei casi); non esiste una buona correlazione con le aree capo e del collo sono più frequenti in aree di maggiore esposizione alla luce solare; circa un terzo cutanee con la maggiore esposizione alla delle neoplasie si sviluppa in aree con scarsa o nessuna luce solare esposizione alla luce ultravioletta5 Età del paziente Una percentuale pari fino al 20% dei casi riguarda Infrequente in pazienti di età inferiore a 50 pazienti di età inferiore a 50 anni2 anni Altre caratteristiche Scarsi o nessun marker fenotipico associato a un rischio Cute chiara, occhi azzurri, capelli rossi o di codel paziente elevato lore chiaro, cute che si abbronza con difficoltà Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 2 e 5 clei. Il carcinoma a cellule basali necessita, per la sua crescita, della presenza di uno stroma circostante; per tale motivo la neoplasia è virtualmente incapace di metastatizzare per via sanguigna o linfatica. Il carcinoma a cellule basali può presentare 4 principali pattern istopatologici: nodulare (21% dei casi); superficiale (17%); micronodulare (15%); infiltrativo (7%); morfeiforme (1%). In quasi il 40% dei casi è peraltro riscontrabile un pattern istologico di tipo misto, contenente 2 o più dei pattern ricordati.11 Carcinoma a cellule squamose La cheratosi attinica è il principale precursore del carcinoma a cellule squamose. Le due condizioni rappresentano in realtà lo stesso processo patologico in diverse fasi di evoluzione. La trasformazione neoplastica dei cheratinociti dell’epidermide è in genere innescata dalla luce ultravioletta. Con la proliferazione le cellule possono estendersi a livello del derma, ed a quel punto si è in presenza di un carcinoma a cellule squamose.12 Altri importanti fattori di rischio per lo sviluppo della neoplasia comprendono lesioni o patologie croniche della cute (es. ulcere), l’esposizione a radiazioni ionizzanti o alla luce ultravioletta, condizioni di immunodepressione, lo xeroderma pigmentoso.1 Il carcinoma a cellule squamose cutaneo si diffonde mediante infiltrazione ed espansione locale, ed in tale processo può seguire il decorso di piani tessutali e di condotti come nervi e vasi.13 In circa il 5% dei casi si verificano metastasi a distanza mediante disseminazione ematogena.1 Le neoplasie di grosse dimensioni (diametro superiore a 2 cm) presentano probabilità di metastatizzare 3 volte più elevate rispetto a neoplasie di dimensioni più piccole. Sono associati ad un rischio elevato di metastasi (superiore al 40%) anche i carcinomi a cellule squamose localizzati a livello di labbra, orecchio, oppure di aree cutanee interessate da lesioni o patologie croniche, nonché le neoplasie che si sviluppano in pazienti immunodepressi.1 Le stime della trasformazione maligna a 10 anni delle lesioni di cheratosi attinica sono comprese tra il 6% ed il 10%;14,15 circa il 60% dei carcinomi a cellule squamose ha origine da lesioni di cheratosi attinica. Nella valutazione del trattamento della cheratosi attinica occorre peraltro prendere in considerazione il fatto che una percentuale pari fino al 25% dei casi va incontro a remissione spontanea nell’arco di 12 mesi, in particolare quando il paziente riduce l’esposizione alla luce ultravioletta.16 La progressione a carcinoma riguarda in particolare i tumori di spessore maggiore, soprattutto se localizzati a livello del cuoio capelluto. Presentazione clinica Carcinoma a cellule basali La presentazione clinica del carcinoma a cellule basali nodulare è variabile; la lesione si presenta più frequentemente come una papula perlacea di colorito roseo o biancastro, a cupola, con evidenti vasi teleangectasici superficiali che si sviluppano con l’aumento delle dimensioni della lesione. Le neoplasie sono scarsamente coese, e 37 - luglio 2014 - Minuti MINUTI 213_Layout 1 06/06/14 13.29 Pagina 39 Depositato presso AIFA in data 20/02/2006 o -02 quando vengono rimosse mediante curettage presentano una consistenza tipica. Il carcinoma a cellule basali pigmentato presenta tipicamente un pattern istologico nodulare e contiene melanina, che può conferire alla lesione un colorito bluastro, marrone o nero.17 L’aspetto della lesione conduce spesso ad una diagnosi errata di melanoma. Il carcinoma a cellule basali superficiale si sviluppa solitamente a livello della cute del tronco e degli arti, ed appare come una placca desquamante che ricorda un eczema o la psoriasi; la neoplasia, tuttavia, spesso mantiene i margini rilevati e biancastri tipici del sottotipo nodulare. Il sottotipo superficiale è il meno invasivo tra i carcinomi a cellule basali. I carcinomi a cellule basali micronodulari e infiltrativi rappresentano varianti istologiche del pattern nodulare, rispetto al quale la distinzione può essere difficoltosa. Il potenziale maligno di questi sottotipi è superiore a quello del sottotipo nodulare. Il carcinoma a cellule basali morfeiforme non presenta il caratteristico aspetto perlaceo tipico del sottotipo nodulare. La neoplasia può ricordare una sclerodermia localizzata, con una massa indurita, giallastra, con contorni scarsamente definiti, che si può estendere 5 mm o più al di là dei margini clinicamente evidenti.18 Carcinoma a cellule squamose La cheratosi attinica si presenta come una placca ben demarcata e desquamante su una base eritematosa, tipicamente di diametro pari a 2-6 mm. La lesione è più evidente alla palpazione rispetto all’ispezione. Il carcinoma a cellule squamose si presenta solitamente come una papula o una placca indurita, con superficie liscia o ipercheratosica, spesso con un’ulcerazione centrale. I pazienti riferiscono spesso lesioni con scarsa tendenza alla guarigione, che sanguinano in seguito a traumi minimi. Il carcinoma verrucoso è una variante meno frequente ma maggiormente invasiva di carcinoma a cellule squamose, il cui aspetto può ricordare quello di una grossa verruca. La malattia di Bowen (carcinoma a cellule squamose in situ) si presenta come una placca rossastra, a lenta crescita, desquamante, che si sviluppa tipicamente in aree cutanee esposte alla luce solare.19 Un corno cutaneo può iniziare come una cheratosi attinica e degenerare poi in un carcinoma a cellule squamose. Anche se di natura benigna, il cheratoacantoma può essere difficile da distinguere da un carcinoma a cellule squamose. Il cheratoacantoma si presenta come una papula eritematosa indurita, a rapida crescita, con una sorta di “tappo” cheratosico centrale.1 Diagnosi Il campionamento tessutale iniziale per la diagnosi di casi sospetti di carcinomi cutanei nonmelanomatosi avviene tipicamente mediante una biopsia tangenziale (“shave”) nei casi in cui la lesione è rilevata, oppure (nella maggior parte dei casi) mediante una biopsia con bisturi circolare (biopsia “punch”) di 2-4 mm. Per le neoplasie di dimensioni più piccole l’escissione completa può rappresentare una procedura diagnostica iniziale appropriata. I tumori pigmentati e quelli che suscitano qualsiasi sospetto clinico di melanoma devono essere sempre valutati mediante una biopsia a tutto spessore. Nei pazienti con sospetto di carcinoma a cellule basali, quando anche una biopsia punch da 2 mm appare inappropriata si può prendere in considerazione una citologia esfoliativa.20 Trattamento Carcinoma a cellule basali Il problema delle recidive dei carcinomi a cellule basali in seguito a diverse terapie è stato oggetto di una notevole mole di letteratura; la mancanza di uniformità dei metodi utilizzati dai diversi studi, tuttavia, limita l’utilità di questi dati nella definizione di linee-guida basate su evidenze. Il rischio di recidive dopo un primo trattamento è influenzato da diversi fattori, oltre che dalla modalità del trattamento stesso; tali fattori comprendono la localizzazione, le dimensioni ed il sottotipo istologico della neoplasia, nonché l’età, il sesso e lo stato immunitario del paziente.23,33 Il trattamento del carcinoma a cellule basali mediante chirurgia micrografica di Mohs è associato ai tassi più bassi di recidive. In considerazione dei costi economici elevati, e della limitata disponibilità della metodica, tuttavia, l’intervento viene in genere riservato ai tumori di grosse dimensioni (superiori a 2 cm), ai tipi istologici maggiormente invasivi (micronodulare, infiltrativo, morfeiforme), o alle neoplasie localizzate in sedi con i tassi di recidive più elevati.1,22 Tumori nodulari di piccole dimensioni e localizzati al di fuori dell’area ad H del volto (che 39 - luglio 2014 - Minuti MINUTI 213_Layout 1 06/06/14 13.29 Pagina 41 comprende naso, palpebre, guance, mascella, orecchi) possono essere trattati in maniera appropriata con un’escissione chirurgica standard. Per i tumori trattati mediante chirurgia micrografica di Mohs i tassi di recidive sono pari all’incirca all’1% a 5 anni, mentre per l’escissione chirurgica standard i tassi di recidive a 5 anni sono pari all’incirca al 5%.22 Dal momento che il controllo delle recidive del carcinoma a cellule basali è difficoltoso, un’escissione incompleta della neoplasia primaria (con dimostrazione istopatologica della presenza della neoplasia a livello del margine chirurgico) deve essere immediatamente seguita da una nuova escissione o da un intervento me- diante chirurgia micrografica di Mohs.24 I tassi di recidive in seguito a elettrodissecazione e curettage di neoplasie primarie sono pari, rispettivamente, a 8,6%, 12,9% e 17,5% in aree cutanee a basso rischio, a rischio intermedio ed a rischio elevato.25 La crioterapia rappresenta un trattamento adeguato dei carcinomi a cellule basali nodulari e superficiali. Prima dell’intervento il paziente va sottoposto ad esame bioptico, che deve determinare la profondità della neoplasia; la crioterapia non è infatti indicata per neoplasie di profondità superiore a 3 mm.26 I tassi di recidive a 5 anni per i carcinomi a cellule basali trattati con crioterapia sono compresi tra 3,5% e 16,5%, www.fondazione-menarini.it Nel nuovo sito della Fondazione Internazionale Menarini potrete trovare l'elenco sempre aggiornato dei nostri eventi oltre agli articoli della rivista “Minuti” scaricabili in formato pdf. La registrazione all'area riservata vi consentirà: • di ricevere la nostra newsletter mensile; • avere accesso al materiale informativo aggiuntivo che verrà reso disponibile per i vari eventi (slides, audio/video registrazioni, interviste, comunicati stampa); • potrete inoltre gestire autonomamente il vostro abbonamento alla rivista "Minuti", la cui versione cartacea è distribuita gratuitamente ai medici residenti in Italia. 41 - luglio 2014 - Minuti MINUTI 213_Layout 1 06/06/14 13.29 Pagina 43 in funzione della localizzazione della neoplasia e delle sue dimensioni.22 Una review sistematica pubblicata nel 2009 e riguardante la somministrazione topica di imiquimod o di fluorouracile nel trattamento di carcinomi cutanei non-melanomatosi ha descritto tassi di eradicazione della neoplasia molto variabili, in funzione del tipo di tumore e del trattamento seguito. Le evidenze disponibili supportano l’utilizzazione di questi trattamenti, come monoterapia, per il carcinoma a cellule basali superficiale; la forza di questa indicazione appare tuttavia piuttosto scarsa. La somministrazione topica di imiquimod o di fluorouracile andrebbe riservata ai pazienti con neoplasie di piccole dimensioni, localizzate in aree cutanee a basso rischio, e che non intendono o non possono sottoporsi ad altri interventi, di efficacia maggiormente dimostrata.27 Carcinoma a cellule squamose Il trattamento di scelta della maggior parte dei carcinomi a cellule squamose prevede l’escissione chirurgica, compresa la chirurgia micrografica di Mohs.28 L’elettrodissecazione con curettage, o la crioterapia, possono essere prese in considerazione per le neoplasie di dimensioni minori e a basso rischio. Dal momento che il carcinoma a cellule squamose è tipicamente sensibile alla radioterapia, questo tipo di intervento è indicato per le lesioni ad alto rischio, localizzate in aree cutanee difficilmente aggredibili chirurgicamente; la radioterapia è inoltre associata, in una fase precoce dopo l’intervento, ad esiti maggiormente positivi anche dal punto di vista estetico. L’effetto estetico, tuttavia, può peggiorare con il passare del tempo, e la radioterapia non viene in genere presa in considerazione nei pazienti di età inferiore a 55 anni.21 Una review della Cochrane Collaboration pubblicata nel 2010 ha descritto scarse differenze di efficacia tra i diversi trattamenti utilizzati in pazienti con carcinomi a cellule squamose primari e non metastatici. Secondo uno studio la chemioterapia post-chirurgica, associata o meno a radioterapia, non ottiene benefici superiori all’escissione chirurgica da sola.29 La malattia di Bowen può essere trattata mediante escissione chirurgica, elettrodissecazione e curettage, crioterapia, somministrazione topica di fluorouracile.30 Nel trattamento della cheratosi attinica la scelta più indicata è la crioterapia.31 Nei casi maggiormente estesi può essere utilizzato il fluorouracile topico, anche se l’in- tensa infiammazione associata al trattamento può limitare la tolleranza del paziente.32 Follow-up e monitoraggio In uno studio longitudinale riguardante 1.805 pazienti con diagnosi di carcinoma a cellule basali o a cellule squamose, il rischio di successivi carcinomi cutanei è risultato pari al 35% a 3 anni ed al 50% a 5 anni. Tali tassi indicano un’incidenza più di 10 volte maggiore rispetto alla popolazione generale. I fattori di rischio per lo sviluppo di nuove neoplasie comprendono il sesso maschile, l’età superiore a 60 anni, un numero elevato di precedenti carcinomi cutanei, un grave danneggiamento attinico, la predisposizione alle scottature solari. La storia riguardante il fumo di sigaretta influisce sui tassi di recidive dei carcinomi squamosi cutanei: il rischio più elevato è stato descritto tra gli attuali fumatori (rischio relativo 2,01) rispetto agli exfumatori (rischio relativo 1,62). La storia riguardante il fumo di sigaretta non influisce invece sul rischio di recidive del carcinoma a cellule basali. Le recidive dei carcinomi cutanei tendono ad essere dello stesso tipo cellulare rispetto al carcinoma iniziale.33 Non sono disponibili chiare linee-guida sul follow up dei carcinomi a cellule basali. Nei pazienti con carcinomi a cellule squamose, una percentuale pari fino al 95% delle metastasi e delle recidive locali viene individuata entro 5 anni dalla diagnosi iniziale, ed il 70-90% entro i primi 2 anni. In seguito ad un trattamento di un carcinoma a cellule squamose, pertanto, è consigliabile un attento follow-up di 5 anni.34 Gli autori ringraziano Gina Firnhaber, East Carolina University, per l’aiuto nella ricerca bibliografica e nella revisione del manoscritto. Fonti dei dati: È stata condotta una ricerca bibliografica mediante Medline riguardante randomized controlled trials, clinical trials, meta-analyses, systematic reviews. E’ stata condotta inoltre una ricerca sui database Cochrane Database of Systematic Reviews, Agency for Health-care Research and Quality evidence Reports, National Guideline Clearinghouse, U.S. Preventive Services Task Force, Centers for Disease Control and Prevention. Come parole-chiave sono state utilizzate basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, nonmelanoma skin cancer, diagnosis, treatment, prevention, screening. Sono stati presi in considerazione solo gli studi in lingua inglese, riguardanti 43 - luglio 2014 - Minuti MINUTI 213_Layout 1 06/06/14 13.29 Pagina 45 soggetti umani e pazienti adulti di età superiore o pari a 19 anni. Date di esecuzione delle ricerche: agosto 2010 e giugno 2011. L’autore Il Dr. Jonathan M. Firnhaber è Residency Director, Department of Family Medicine, East Carolina University’s Brody School of Medicine, Greenville, North Carolina (Stati Uniti). L’autore non riferisce rilevanti affiliazioni finanziarie. Note bibliografiche 1. Alam M, Ratner D. Cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2001;344(13):975-983. 2. Leman JA, McHenry PM. Basal cell carcinoma: still an enigma. Arch Dermatol. 2001;137(9):1239-1240. 3. Johnson TM, Rowe DE, Nelson BR, Swanson NA. 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