PATHOPHYSIOLOGIE:
L’immunologie du HLH
LES LEÇONS des
DÉFICITS IMMUNITAIRES GÉNÉTIQUES
Immunité innée (pathogène intracellulaire)
z
NEMO
IFN-R
IL-1
TNFα
STAT1
Mono
cyte
IL-12
IL-12R
NK/T
DÉFAUT dans IL-12 / IFN- axe: INFECTIONS
z
NEMO
IFN-R
IFN-R1
IFN-R2
IL-1
TNFα
STAT1
p40
Mono
cyte
IL-12
IL-12R
IL-12Rβ1
NK/T
Immunité acquise (à médiation cellulaire)
z
IFN-R
NEMO
IL-1
TNFα
STAT1
Mono
cyte
IL-12
Ag
CHM
IL-12R
RE
NK/T
DÉFAUT dans CYTOTOXICITÉ: HLH
IL-1
TNFα
z
IFN-R
STAT1
z
Mono
cyte
IL-12
Ag
Rab27a
CHM
IL-12R
STOP
RE
Perforin
Granzyme B
NK/T
v-SNARE
Munc 18-2
Syntaxin 11
Munc 13-4
DÉFAUT dans CYTOTOXICITÉ: HLH
IL-1
TNFα
z
IFN-R
STAT1
z
Mono
cyte
IL-12
Ag
CHM
IL-12R
RE
NK/T
DÉFAUT dans CYTOTOXICITÉ: HLH
IL-1
TNFα
z
IFN-R
STAT1
Activation excessive
des macrophages
Mono
cyte
IL-12
Ag
CHM
IL-12R
NK/T
Comment
DIAGNOSTIQUER
Le HLH ?
Exige un niveau élevé de SOUPÇON CLINIQUE
AHA!!!
C’est peut être
HLH
COMMENT ?
Présentation “TYPIQUE”
1) FIÈVRE
 persistente (> 1 semaine)/ FOU/ récurrente
2) HÉPATO/SPLÉNO- MÉGALIE
3) CYTOPÉNIE
 surtout PLAQUETTE
Hemophagocytic Lymphohistiocytosis?
Critère Diagnostique de HLH:
(2004)
(A) Défaut génétique (mutation) identifié connu pour causer le HLH
(B) Si non…
• Clinique:
1) FIÈVRE ( 38.5 C)
2) SPLÉNOMÉGALIE
5+
• Laboratoire:
1) CYTOPÉNIE  2 lignes
a) Hgb < 90 g/L
b) Plt < 100 x 109/L
c) Neutrophiles < 1 000 x 106/L
2)  triglycéridémie ( 3 mmol/L)
ou  fibrinogénémie (< 1.5 g/L)
3)  ferritinémie ( 500 g/L)*
4) Soluble CD25 (> 2400 U/mL)
5) Hémophagocytose sur moelle
osseuse, rate, ganglion
6) Réduction / Absence de
cytotoxicité des cellules NK
COMMENT EXPLIQUER ces MANIFESTATIONS CLINIQUES?
CYTOPÉNIE
SPLÉNOMÉGALIE
Hémophagocytose
FIÈVRE
Inhibition
de lipoprotein
lipase
PROLIFÉRATION &
INFILTRATION
de la RATE
Activation
excessive
Excès de
Plasminogen
activator
 TRIG
 FERRITIN
 FIBRINOGÈNE
 CD25 (sous-unité  du IL-2R)
 NK cytotoxicité
Défaut dans
granules cytotoxique
Activation
excessive
L’Évolution Naturelle de HLH:
Prolifération & Infiltration
du FOIE:
Hépatocellulaire &
Cholestatique
Insuffisance
rénale
 Irratibilité, convulsions, syndrome méningé, niveau réduit
de conscience
 LCR:  protéine ou compte cellulaire
 pléocytose lymphocytique; monocytes; hémophagocytose
 Anomalies cérébrale sur CT ou IRM
 Tous les régions peuvent être affectés; Diffuse ou focale
COMMENT DIAGNOSTIQUER ?
SUSPICION
5+
INVESTIGATION
• Clinique:
1) FIÈVRE
2) SPLÉNOMÉGALIE
• Laboratoire:
1) CYTOPÉNIE  2 lignes
a) Hgb < 90 g/L
b) Plt < 100 x 109/L
c) Neutrophiles < 1 000 x 106/L
2)  triglycéridémie ( 3 mmol/L) ou
 fibrinogénémie (< 1.5 g/L)
3)  ferritinémie ( 500 g/L) [> 3000 ***]
4) Soluble CD25 (> 2400 U/mL)
5) Hémophagocytose sur moelle osseuse, rate,
ganglion
6) Réduction / Absence de cytotoxicité des
cellules NK
QUEL EST
LA CAUSE
DU HLH ?
HLH
Primaire
Secondaire
Gène
Génétique:
Autosomique récessif
Liée au chromosome X
PRF1
UNC13D
STX11
STXBP2
RAB27A
LYST
AP3B1
SH2D1A (SA)
XIAP
ITK
CD27
HLH
Primaire
Secondaire
Causes:
Infections
Syndromes Autoinflammatoire /
Autoimmune
Erreurs innées du métabolisme
Malignités
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS:
VIRUS:
B
Herpesviridae



HSV
CMV
EBV
VZV
HHV-6
Autres:
VIH
Dengue
Parvovirus B19
Adenovirus
BACTÉRIE:
FONGES:
Mycobactérie
Salmonella
(autres…)
Histoplasma
(autres…)
PARASITES:
Leishmaniose viscérale
(autres…)
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS:
AUTO-INFLAMMATOIRE
AUTO-IMMUNE
Syndrome d’Activation du Macrophage
AIJ (JIA)
LES (SLE)
autres…
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS:
AUTO-INFLAMMATOIRE
AUTO-IMMUNE
Erreurs innées du métabolisme:








lysinuric protein intolerance
multiple sulfatase deficiency
galactosemia
Gaucher disease
Pearson syndrome
galactosialidosis
methylmalonic acidemia
propionic acidemia
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS:
MALIGNITÉS
AUTO-INFLAMMATOIRE
AUTO-IMMUNE
Erreurs innées du métabolisme:
HLH SECONDAIRE
B
MALIGNITÉS
LYMPHOME/LEUCÉMIE
(surtout type T ou NK)
Lymphome anaplasique à grandes cellules
Lymphome à cellules B
autres….
NB:
• Syndrome Présentant
• Pendant chimiothérapie
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS:
MALIGNITÉS
FAUT TOUJOURS FAIRE INVESTIGATIONS
POUR CAUSES INFECTIEUSES
Comment
TRAITER
Le HLH ?
HLH: Syndrome qui menace la vie
• HLH (tout): mortalité 50 – 95%
• le taux médian de survie (1 HLH): < 2 mois
 1 HLH: traitement réduit mortalité (95%  3035%)
• Pour 2 HLH: ?
• Risque de récidive de 2 HLH: ?
HLH SECONDAIRE
INFECTIONS
TRAITE
INFECTION & HLH
au même temps
MALIGNITÉS
TRAITE HLH
QUAND STABLE,
TRAITE MALIGNITÉS
HLH-2004 Protocol:
• Induction: 8 semaines
• Amélioration: premier 2-3 semaines
Normalization des marquers d’inflammation:
• FIÈVRE
• FERRITIN
Échec de la réponse à un traitement:
Re-induction vs. Thérapie de sauvetage
Anakinra (anti-IL1R)
Infliximab (anti-TNF)
Ustekinumab (anti –IL12)
Fontolizumab (anti-IFN)
Retourne au Cas:
• Q1: Est-ce que ce patient a le HLH ?







OUI
Retourne au Cas:
• Q2: Si vous pensez que ce patient a le HLH,
qu’est ce qui CAUSE le HLH dans lui ?
• Cellule NK (CD3-, 16/56+):
• Normal: ~10% lymphocytes en circulation
• Patient: 56%
• Leucémie NK
Retourne au Cas:
• Q3: Comment allons-nous traiter ce patient ?
•
•
•
•
HLH-2004: VP16 + CsA + Dexa
Amélioration
Récidive du HLH; leucémie NK non controllé
Décédé
Résumé:
• HLH: Primaire vs. Secondaire
• Infections, Malignités (les deux)
• Diagnostiquer:
• Soupçon + Investigations (Clinique & Laboratoire)
• Traitement:
• Arrêter le processus du HLH: VP16 + Dexa
• Traiter la cause soujacente
MERCI

Comportement malade