Effecteurs cellulaires

[email protected]
[email protected]
Les fonctions du système
immunitaire
Organiser la
tolérance visà-vis du soi
(et de ce qui
Défense visà-vis des
agresseurs
extérieurs
l’accompagne)
Se prémunir
des dangers
internes
Défense visà-vis des
agressions
internes
Immunité
innée
Immunité
adaptative
Immunité
naturelle
[email protected]
• Barrières naturelles
• Différentes lignes de défenses (en vagues successives)
– Non spécifiques (immunités innée et naturelle)
• Effecteurs solubles
– Le système du Complément
• Effecteurs cellulaires
– Les cellules phagocytaires
– Spécifiques (immunité adaptative)
• Lymphocytes T, B, Anticorps …
- Plaquettes
- Polynucléaires neutrophiles
- Macrophages
- Système du Complément
- Protéines de l’inflammation
- Peptides anti-microbiens
- Cellules épithéliales
- Cellules dendritiques
- NK, LT gamma delta
- Lymphocytes T
- Lymphocytes B
Mise en place des mécanismes effecteurs
Coordination des processus
Pathogène
Mise en place de
la défense
1
Réponse immédiate
=
Réponse non spécifique
2
Réponse « spécifique »
(réaction inflammatoire)
Effecteurs primaires (vasculaires)
• Plaquettes
• Protéines de l'inflammation
• Complément
+
Besoin de temps
pour être efficace
=
latence
Effecteurs cellulaires
• Polynucléaires Neutrophiles
• Macrophages / Cellules dendritiques
5
[email protected]
Ensemble des mécanismes réactionnels déclenchés par une agression
• exogène (ex. infection)
• endogène (ex. réponse immunitaire)
• dans des tissus vascularisés
• qui visent à limiter et à réparer les effets de l’agression
Chaleur
Gonflement Impotence
Rougeur
Douleur
3 étapes :
1. Initiation : phase vasculaire
2. Amplification : phase cellulaire
Généralisation : phase systémique
3. Résolution - Réparation
Aigue, résolutive
Chronique, entretenue
[email protected]
• Barrières naturelles
• Différentes lignes de défenses (en vagues successives)
– Non spécifiques (immunités innée et naturelle)
• Effecteurs solubles
– Le système du Complément
• Effecteurs cellulaires
– Les cellules phagocytaires
– Spécifiques (immunité adaptative)
• Lymphocytes T, B, Anticorps …
[email protected]
Les mots clés :
30 protéines (solubles et membranaires) : produites par le foie, entérocytes, macrophages
Activation en cascade (activité enzymatique,
comparable aux phénomènes liés à la coagulation)
3 voies d'activation
• Alterne
• Dépendante des lectines
• Classique
Immunité innée
1 composé central = le C3b
3 fonctions majeures
Lyse des agents pathogènes (complexe d’attaque membranaire : CAM)
Phagocytose des agents pathogènes
Amplification de la réponse immunitaire
besoin de Régulation +++ (sinon pathologies +++)
8
[email protected]
Anaphylatoxines
Activation du complément
[email protected]
IgM pentamérique
C1Q
Structure en bouquet
x 500 000
MAC
10
[email protected]
Lectines
+
Classique
Ac
C1q/r/s
C2
+
MBL
MASP
C4
Alterne
C3
B
D
Properdine
C3 convertases
Activation des effecteurs
de l’immunité adaptative
C5 convertases
Anaphylatoxines
(C3a-C5a)
Amplification
de la réponse immunitaire
Opsonines
Phagocytose
M.A.C
Complexe d'attaque membranaire
=
Complexe
lytique terminal
Bactéricidie
[email protected]
• Barrières naturelles
• Différentes lignes de défenses (en vagues successives)
– Non spécifiques (immunités innée et naturelle)
• Effecteurs solubles
– Le système du Complément
• Effecteurs cellulaires
– Les cellules phagocytaires
– Spécifiques (immunité adaptative)
• Lymphocytes T, B, Anticorps …
[email protected]
5L
20 – 50 x 109
leucocytes
(Globules blancs)
Production et renouvellement des
cellules sanguines
~5x109 leucocytes/jour
Production modulable
3 L / jour
~10% du plasma
Liquide interstitiel
Tissus, organes
[email protected]
Plasma
4 systèmes enzymatiques
• Coagulation
• Fibrinolyse
• Kinines
• Complément
Immunité adaptative
• Anticorps
Lymphocytes
30 – 40%
1500 – 3000 / mm3
Monocytes
2 – 20%
précurseurs des
Macrophages
ou des
Cellules Dendritiques tissulaires
renouvellement quotidien
Neutrophiles
Hématies
Basophiles
< 0,5%
Eosinophiles
1 – 3%
40 – 75%
1ère ligne de défense contre
les bactéries
renouvellement quotidien
[email protected]
Intervention en 4 étapes :
Recrutement :
Fonction des molécules chimioattractantes et des molécules d’adhérence
Perception du « danger « : récepteurs membranaires ou intracellulaires
TLRs, NOD, CARD…
Phagocytose :
Intervention d’opsonines et de récepteurs cellulaires
Bactéricidie :
Métabolisme oxydatif
Enzyme de dégradation
Peptides anti- microbiens
[email protected]
• La chimio-attraction
• La domiciliation (molécules impliquées)
o Sélectines
o Intégrines
• Mécanismes
o
o
o
o
o
Tethering
Rolling
Adhérence ferme
Crawling
Transmigration
[email protected]
Protéines bactériennes
Polynucléaire
Neutrophile
Dérivés lipidiques des membranes
cellulaires (Platelet Activating Factor (PAF)
ou leucotriène B4 (LTB4)
Anaphylatoxines (Complément)
Macrophage
C5a
C4a
C2b
C3a
Chimiokines : Cytokines à activité
chimioattractante
[email protected]
Tethering
Rolling
Rôle des intégrines ( 2)
LFA-1 ( L 2)
MAC-1 ( D 2)
Cytokines
Chémokines
Anaphylatoxines
…
MAC-1
LFA-1
Un même ligand : ICAM-1
Crawling
Adhérence ferme
Le rolling conduit à l’activation cellulaire
[email protected]
Tethering - Rolling
Migration
trans-(para)endothéliale
Activation
Adhérence
ferme
Cellule
circulante
Récepteurs de chimiokines
Sélectines
Intégrines
Intégrines
Intégrines
Endothélium
Ligands des
sélectines
Chémokines
Médiateurs inflammatoires
Tissu
Ligands des
intégrines
 expression
des ligands des sélectines
ICAM-1
CD31 (PECAM)
Cytokines,
chimiokines
Cytokines,
chimiokines
Sélectines
Composants de la
matrice extra cellulaire
Cytokines,
chimiokines
2 intégrines
2+ 1
intégrines
1 intégrines
[email protected]
Intervention en 4 étapes :
Recrutement :
Fonction des molécules chimioattractantes et des molécules d’adhérence
Perception du « danger » : récepteurs membranaires ou intracellulaires
TLRs, NOD, CARD…
Phagocytose
Intervention d’opsonines et de récepteurs cellulaires
Bactéricidie :
Métabolisme oxydatif
Enzyme de dégradation
Peptides anti- microbiens
[email protected]
Les TLRs (« Toll Like Receptors »)
Différents types
de récepteurs
TLRs
NLRs
CLRs
Famille de récepteurs capables de reconnaître
des motifs invariants à la surface des pathogènes
1
2 (Bactéries Gram +)…
Bactéries
TLR
4 (LPS : bactéries Gram -)
TLR
Activation
5 Flagelline…
6
9
Adaptateur
ARN double brin… 3
Virus
Transcription
génique Sollicitation
CpG ADN bactérien
9
des caspases
ARN viral simple brin… 7
Membranaires
ou intracellulaires
Kinases
TLR
Cytokines
pro-inflammatoires
IL-1, IL-6,
23 TNF …
[email protected]
Intervention en 4 étapes :
Recrutement :
Fonction des molécules chimioattractantes et des molécules d’adhérence
Perception du « danger « : récepteurs membranaires ou intracellulaires
TLRs, NOD, CARD…
Phagocytose
Intervention d’opsonines et de récepteurs cellulaires
Bactéricidie :
Métabolisme oxydatif
Enzyme de dégradation
Peptides anti- microbiens
[email protected]
Polynucléaire
Neutrophile
Macrophage
Recrutement
sanguin
Recrutement
tissulaire
= 1/3 des cellules
du sang périphérique
(rapidement mobilisables )
PNN
Phagocytose
Opsonines
(mais aussi molécules
naturellement exprimées)
M
Récepteurs
Lectines
Récepteur mannose - fructose,
récepteur galactose,
sialo- adhésine
LPS
TLR4/ CD14
Immunoglobulines
Récepteurs pour le Fc des Ig
CD16, CD32, CD23, Fc R
Fractions du complément (C3b +++)
CR3, CR4 = 2 intégrine
Composants de la matrice
extracellulaire (Collagène)
1 intégrines
25
[email protected]
Épitope
Pathogène
Opsonine
Récepteur
Mécanismes dépendants
de l'O2 (explosion oxydative)
Activation
cellulaire
Formation de la
vacuole de phagocytose
M
Lysosome
Phagolysosome
acide
Mécanismes dépendants
de peptides anti-microbiens
Dépendants d'enzymes
(Lysozyme, cathepsine,
sérine protéases, ...)
[email protected]
Dépendants de l'O2
Dépendants d'enzymes
(Lysozyme, cathepsine,
sérine protéases, ...)
NADPH Oxydase
Myéloperoxydase
NO synthase
Dérivés toxiques de l'O2
Radicaux libres
(Oxygène singulet)
(explosion oxydative)
Hypochlorite
(Eau de Javel)
Ions nitroxyles
Peroxynitrite
Catalase
SOD = mécanismes de protection cellulaire
Gluthation réductase
Déficit en NADPH oxydase :
Granulomatose septique familiale
27
[email protected]
Petites protéines riches en dérivés cationiques : 18 -45 AA (avec
6 à 8 dérivés cystéines)
Retrouvées chez les plantes, les invertébrés et les vertébrés
(notamment dans les polynucléaires neutrophiles et les cellules
de Paneth (intestinales))
Actives contre les bactéries, les levures et les virus : elles forment
des pores (~ MAC) dans les membranes des cibles, à l’origine
d’un efflux d’ions et de nutriments
[email protected]
Mort cellulaire particulière des
polynucléaires neutrophiles
Emission de longs filaments d’ADN
nucléaire dans le milieu extracellulaire,
formant un réseau (un « filet à
poissons »)
Emprisonnement des pathogènes dans
ce réseau (bactéries, levures…)
Fixation de peptides anti-microbiens
sur ces filaments de chromatine
Mort et phagocytose des pathogènes
[email protected]
Diapédèse
Adhésines
Activation
Production de cytokines
pro-inflammatoires
PRR
Rapidement
mobilisables
Produits dans la moelle
osseuse
Opsonines
Phagocytose
Défense vis-à-vis des
pathogènes intracellulaires
Bactéricidie
Défense vis-à-vis des
pathogènes
extracellulaires
Nétose (polynucléaires neutrophiles)
Peptides
anti- microbiens
Métabolisme
oxydatif
NADPH-Ox
MPO
Enzymes
Lactoferrine, Azurocidine
B défensines…
[email protected]
À retenir
- Le système du Complément appartient aux mécanismes de défense de l’immunité innée (mécanismes « ancestraux »)
La voie alterne s’active directement au contact du pathogène
La voie classique est principalement activée par les fragments Fc des immunoglobulines agrégées
La voie des lectines est activée par les structures carbohydrates des micro- organismes
- Le dépôt de C3b sur une surface particulaire participe à l’opsonisation de cette particule (facilitant sa phagocytose)
- L’activation de la voie finale commune aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire qui détruit la cible par
lyse osmotique
- L’activation du complément génère des molécules chimiotactiques qui amplifient l’inflammation (anaphylatoxines)
- L’activation du complément doit être finement régulée (mécanismes de contrôle)
_____________________________________________________________________________________________________
Les polynucléaires et les monocytes sont produits dans la moelle osseuse à partir de cellules souches hématopoïétiques
Les activités microbicides et cytotoxiques des polynucléaires neutrophiles dépendent de la libération d’enzymes
protéolytiques et de la production de formes réactives de l’oxygène. Ils sont surtout impliqués dans la défense vis-à-vis de
pathogènes extracellulaires
Les monocytes/macrophages ont des propriétés de phagocytose, de cytotoxicité et produisent de grandes quantités de
cytokines pro-inflammatoires ou antiinflammatoires. Ils sont impliqués dans la défense vis-à-vis de pathogènes
intracellulaires
[email protected]
Des complément d’informations ??
visitez
http://www.assim.refer.org/raisil/raisil/L02.html