Wenn das Melanom nicht mehr lokalisiert ist, was tun ?

Wenn das Melanom nicht mehr lokalisiert ist was soll ich meinen Patienten raten?
Dr. med. Carolin Exner
Onkologie/Hämatologie Kantonsspital Aarau
Stadieneinteilung:
T1:
T2:
T3:
T4:
a:
b:
<1.0 mm Tumordicke
1.01-2.0 mm
2.01-4.0 mm
> 4 mm
ohne Ulzeration
mit Ulzeration
N1:
N2:
1 Lymphknoten
2-3 LK oder in-transitMetastasen ohne befallene LK
> 4 LK1 oder in- transitMetastasen mit + LK
N3:
a:
b:
Mikrometastasen
Makrometastasen (klinisch
detektierbar/
extrakapsuläres Wachstum
Nicht mehr lokalisiert – was bedeutet das?
• Stadium III:
mit regionärer Lymphknotenbeteiligung oder Satellitenmetastasen / intransit-Metastasen
• Stadium IV:
Fernmetastasen
» M1 a: Hautmetastasen, nichtregionäre Lymphknoten
» M1 b: Lungenmetastasen
» M1 c: alle anderen viszeralen und nichtviszeralen (Knochen,
Gehirn,..) Metastasen
Epidemiologie
•
Zahl der Neuerkrankungen: ca 1200 / Jahr in der Schweiz
•
Inzidenz 10-12/100.000 (1)
•
ca 20% aller am Melanom erkrankten Patienten versterben an
ihrer Erkrankung
•
5-Jahresüberlebensraten:
St I : > 90%
St. II : ca 70%
St. III: ca 40%
St. IV: < 10%
(1) Dummer et al., Schweizerische Ärztezeitung 2001
Metastasiertes Melanom
Erste Unterscheidung: lokoregionär vs. disseminiert metastasiert
1) Lokoregionäre Metastasierung:
-> lokoregionäre Lymphknoten oder in- transit-Metastasen (= St.III)
1) komplettes Staging, Ausschluss weiterer Metastasen
2) nach Möglichkeit: -> Resektion der gesamten
Lymphknotenregion
3) adjuvante Therapie ?
Adjuvante Therapie: Wann? Evidenz?
•
•
•
Zahlreiche Studien über adjuvante Therapie in high risk Patienten
High risk: meist ab St. IIB = Tumordicke >4mm ohne LK- Beteiligung sowie
N+ Stadien)
Am besten untersucht: Interferon-alpha
Erste Studie mit survival benefit:
ECOG- 1684: 1 Jahr IFN-alpha vs Observation, ab St. IIB (1) :
- Rezidivfreies Ueberleben: 1.7 vs 1 Jahr -> benefit von 9 Monaten
- medianes Ueberleben: 3.8 vs 2.8 Jahre, absoluter benefit von 9%
nach 5 Jahren (46 vs 37%)
EORTC 18991 (2)
– St. III Melanom,
– Observation oder pegyliertes IFN alfa-2b (n=627) 6 µg/kg/Woche für 8
Wochen, dann 3 µg/kg7 Woche ( Erhaltungstherapie) für 5 Jahre
(1) Kirkwood, JCO 1996 (2) Eggermont et al., Lancet Vol 372 July 12, 2008
EORTC 18991
•
•
•
•
4-Jahres rezidivfreies Ueberleben 45, 6% (IFN) vs 38, 9% (Observation)
Kein Unterschied im Gesamtüberleben
Subgruppenanalyse: Benefit v.a. bei mikroskop. Lymphknotenbefall
30% Therapieabbrüche wegen Toxizität
• Toxizität: V.a. Grippesymptome, Fatigue, Stimmungsschwankungen, Depression,
Granulozytopenie
Adjuvante Therapie: wann? Evidenz?
Zahlreiche Folgestudien mit zT unterschiedlichen Armen (High dose, low dose
Interferon, unterschiedliche Therapiedauer):
– signifikanter Vorteil im Rezidivfreien Ueberleben mit HD-IFN
– aber: Ueberlebensvorteil konnte nicht bestätigt werden!
Fazit:
• Bei Hochrisikosituation (v.a. N+) adjuvante Therapie empfohlen
• Kein bewiesener Ueberlebensvorteil bisher, Entscheidung gemeinsam mit
Patient
• Evtl. Teilnahme an adjuvanter Therapiestudie
Metastasiertes Melanom
Sonderfall: Singuläre viszerale Metastasierung:
•
Ueberprüfung der Resektabilität
•
Immer individuelle Entscheidung!
•
keine kontrollierten Studien
•
Retrospektive Analysen, Fallserien, case reports:
Vor allem bei singulären Läsionen, spätem Auftreten nach
Erstdiagnose:
-> Hinweise für verlängerte Zeit bis Progression, verbessertes
Gesamtüberleben im Einzelfall (1,2,3)
1)
2)
3)
Leo et al, Br J Cancer. 2000 Sep;83(5):569-72. Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted?
Wronski et al, J Neurosurg. 2000 Jul;93(1):9-18. Surgical treatment of brain metastases from melanoma: a retrospective study of 91
patients.
Conill et al, Clin Transl Oncol. 2007 Jan;9(1):48-52.
2) Disseminierte Metastasierung
Wirksame Chemotherapeutika, Ansprechraten:
Disseminierte Metastasierung- was tun?
Chemotherapie – Welche? Wann?
Monotherapie oder Kombinationstherapie?
•
Standardchemotherapie ausserhalb von Studien:
Dacarbazin, 850 mg/m2 alle 3 Wochen
Response rates: 15-20 %
mittleres Ueberleben ca 7 Monate (1)
•
Aber: Kombinationen / neuere Ansätze mit
verbesserten Ansprechraten
(1) Young et al., Clin Oncol (R Coll Radiol). 2001;13(6):458-65.
Kombinationstherapien:
Kombinierte Immun-Chemotherapie: DTIC + Interferon-alpha
Bajetta et al. JCO 2004:
DTIC alleine
vs DTIC + rekombinantes IFN alpha2a 9IU 1x/Tag sc
vs DTIC + rek. IFN alpha2a 3IU 3x/Woche s.c.
- Ansprechraten 20 vs 28 vs 23 %
- längere Dauer des Ansprechens unter Kombination
(2.6 vs 8.4 vs 5.5 Monate)
- kein Benefit im overall survival
- mehr Nebenwirkungen (v.a. grippeähnliche Symptome) unter IFNalpha
DTIC vs DTIC + IFN-apha (n=61)
Young et al. 2001:
- mean survival 7,2 Monate vs 4.8 Monate (DTIC + IFN alpha)
- kein Benefit für Kombination
DTIC + pegyliertes IFN-alpha 2a (180ug/Woche) (n=25)
Hauschild et al. 2008:
- Ansprechrate 24%, davon 2 CR
- mittleres Ueberleben 403 Tage
1) Bajetta et al., J Clin Oncol. 1994 Apr;12(4):806-11. 2) Young et al., Clin Oncol. 2001;13(6):458-65.
3) Hauschild et al, Cancer. 2008 Sep 15;113(6):1404-11.
Kombinationstherapien:
Kombinierte Immun-Chemotherapie: DTIC + Interferon-alpha
+ IL-2
Hauschild et al., Br J Cancer 2001:
- DTIC + IFN alpha s.c. versus
- DTIC + IFN alpha + IL-2 (4.5 MIU/m(2) i.v. day 3; 9.0
MIU/m(2) i.v. day 3/4; 4.5 MIU/m(2) s.c. days 4 to 7)
- Ansprechraten: 18 % vs 16.1% für 3er –Kombination
- kein Unterschied im overall survival
- Toxizität deutlich höher im IL-2 Arm
=> Insgesamt kein Ueberlebensvorteil für Immun-Chemotherapie, bei höherer Toxizität
Hauschild et al, Br J Cancer. 2001 Apr 20;84(8):1036-42.
Neuere Substanzen:
Temozolomid (Temodal):
- orales Analog zu DTIC
- perorale Chemotherapie (übliche Dosis 150-200 mg/m2 d1-5 alle 4 Wochen)
- bessere Penetration der Blut-Hirn-Schranke
- teuer (Kosten ca 2000 CHF / Monat)
Vergleich DTIC-Temodal (Middleton, JCO 2000):
- vergleichbare Wirksamkeit gg DTIC,
- nichtsignif. Vorteil im progressionsfreien und Gesamtüberleben (7.7
vs 6.4 Monate)
- weniger ZNS- Rezidive
Temodal – Kombinationen:
Temodal + Immuntherapie:
Phase III-Studie, 294 Pat. (Kaufmann et al., JCO 2005):
- Temzolomid allein (200 mg/m2 d1-5 alle 28d) versus
- Temozolomid + Interferon alpha (5 Mio IU/m2 Tag 1,3,5 s.c. )
• Ansprechraten besser für Kombination:
13% (Temodal allein) vs 24,1%, p=0,036 (TMZ + IFN alpha)
•
Aber: Kein Unterschied im Overall survival ! (8.4 vs 9.7 Monate, p=0.16)
(4) Kaufmann et al, JCO, Vol 23, No 35 (December 10), 2005:
pp. 9001-9007
Temodal – Kombinationen:
Toxizität:
• Vermehrte v.a. hämatologische Grad III/IV Toxizität im Kombinationsarm
• Weitere Kombinationen (Temodal + Thalidomid; Temodal + Docetaxel)
bisher ohne zusätzlichen Benefit
• bisher nicht zugelassen zur Therapie des malignen Melanoms
(4) Kaufmann et al, Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005: pp. 9001-9007
Neuere Substanzen: Avastin
• Avastin: Anti- VEGF Antikörper
– Richtet sich gegen „vascular endothelial growth factor“,
Faktor, welcher von Tumorzellen zur Gefässneubildung produziert
wird
Neuere Substanzen: Avastin
SAKK-Studie 50/07:
Temodal in Kombination mit Avastin beim metastasierten Melanom –
multizentrische Phase II-Studie
•
•
62 Patienten, davon 50 ausgewertet
Temodal 150 mg/m2, Tag 1–7 po, Avastin 10 mg/kg Tag 1, alle 14 Tage
-> Ansprechrate 26% (CR: 1 pt, PR: 12 pts)
-> 44% (22 pts) stabile Erkrankung über 1.5–7.5 Monate
-> Grad III/IV Toxizitäten: Thrombopenie, Neutropenie, Nausea, Fatigue,
Hypertonie, Thrombose / Embolie.
Weitere Kombinatinen in klinischer Prüfung: Avastin + Temsirolimus, Avastin
+ Paclitaxel
Von Moos et al., European Journal of Cancer Supplements, Vol. 7, No 3, September 2009, Page 13
Tyrosinkinaseinhibitoren: Sorafenib
Sorafenib + DTIC vs DTIC alleine (McDermott, JCO 2008)
- 101 Patienten, Phase II
- Trend zu besserem Ansprechen (24 vs 12%), besseres progressionsfreies
Ueberleben
- kein benefit im Gesamtüberleben (46 vs 51 wk)
Sorafenib, Carboplatin + Taxol als Zweitlinie (1)
- kein Unterschied in PFS, RR, OS
Sorafenib, Temodal und Avastin als Zweitlinie (2)
- 50 pt, 1 CR, 2 PR
- 6 /50 stabile Erkrankung
-> Stellenwert von Sorafenib bislang unklar
(1) Hauschild et al, JCO 2009 Jun 10;27(17):2823-30
(2) L. Si et al., ASCO Abstract No: e20010
Neuere Substanzen: B-RAF- Inhibitoren
•
Hintergrund: Aktivierende Mutation des B-RAF- Gens findet sich in 50-60%
der Melanompatienten
•
PLX 4032: B-Raf Inhibitor, Hemmer der Tyrosinkinase des mutierten B-RAF
Phase I Studie (ASCO 2009, ECCO 2009):
-
22 Patienten mit mutiertem B-RAF
partielle Remission in 64% (14/22 pt)
-
Phase II /III Studien laufend
Fazit:
• Bisher konnte mit keiner Chemotherapie / Kombination ein
Ueberlebensvorteil gegenüber der Standardtherapie mit DTIC
nachgewiesen werden
• Bei symptomatischen Patienten, bei welchen in rasches Ansprechen
nötig ist, ist eine Kombinationstherapie einer Monotherapie aufgrund
der höheren Ansprechraten vorzuziehen
• Immunochemotherapie oder auch Kombination von Temodal und
Avastin (nach Kostengutsprache)
• Alternativ: Teilnahme an klinischer Studien
Experimentelle Therapieverfahren:
Aktive Immuntherapie :
– Vakzinierungsstrategien („Krebsimpfung“)
– Rationale: das Melanom ist eine „immunogene“ Erkrankung
• Ansprechen durch unspezifische Stimulation des Immunsystems
(IL-2, Interferon-alpha)
• Hypothese: Maligne Zellen werden durch Aktivierung eigener
spezifischer und unspezifischer Immunabwehrmechanismen
(CD4+, CD8+ Zellen, NK-Zellen) erkannt und eliminiert
• durch Impfung mit bestimmten Oberflächenantigenen der
Melanome wird die spezifische Immunantwort verstaerkt.
Aktive Immuntherapie :
Voraussetzung:
• Identifizierung von spezifischen Oberflächenantigenen der Melanomzellen
(zB MAGE, Melan-A, NY-ESO-1)
• Passive Vakzinierung gegen Antigen + Adjuvanz als Immunstimulans
• Aktivierung von Antitumorspezifischen CD4+ / CD 8+ T-Zellen
-> gezielte Attackierung der malignen Zellen
-> Ziel: Tumorregression
Limitationen:
• kleine Studien (Phase I, II)
• Nachweis der Immunantwort bisher nicht
in klinischen Benefit übertragen
• Einzelfallberichten mit gutem Ansprechen
nach Vakzinierung
• Nicht klar, welche Patienten profitieren
Expression of CT-Antigen NY-ESO-1 on
melanoma lymph node metastasis
Immunmodulation:
Immunmodulation:
Antikörper gegen hemmende Einflüsse auf die Krebs-Immunantwort:
Anti -CTLA-4 („Ipilimumab“)
• AK gegen cytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen
• Phase I/II Studie
(Weber et al.,
Clin Oncol. 2008 Dec 20;26(36):5950-6)
- Dosisfindungsstudie
- disease-control – rate 39%
- NW: vor allem Autoimmunphänomene
(Vitiligo, autoimmune Colitis, ...)
• Zulassungsstudie laufend, voraussichtlich
2010 erwartet
J
Zusammenfassung:
Was sollen Sie dem Patienten mit metastasiertem Melanom raten?
•
Das metastasierte Melanom bleibt eine schwierig zu behandelnde Erkrankung
•
Das Erreichen eines Therapieansprechens ist auch im Stadium IV möglich
•
Neue Substanzen (Angiogenesehemmer, „targeted therapies“) scheinen
vielversprechend, müssen aber erst in Phase III Studien bestätigt werden
•
Eine onkologische Vorstellung zur Besprechung der optimalen Therapie ist
sinnvoll (Monotherapie, Kombination, evtl. neuere Substanzen ausserhalb von
Studien)
•
Berücksichtigung von AZ, Krankheitsdynamik, Toxizitäten
•
Kombinationstherapie vor allem bei symptomatischen, fitten Patienten, bei
denn ein rasches Ansprechen erreicht werden soll
•
Nach Möglichkeit Einschluss in Therapiestudien

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