FH診断マニュアル - e-MR

LDL-C管理がうまくいかない患者さんや、
早発性のCAD患者さんは、
家族性高コレステロール血症（FH）
かもしれません
FH 診断マニュアル
監修
国立循環器病研究センター研究所
病態代謝部・部長
斯波真理子
先生
家族性高コレステロール血症（FH）
ステートメント
1
家族性高コレステロール血症は、頻度の高い
常染色体優性遺伝性疾患であり、冠動脈疾患
のリスクが高く、早期診断、厳格な治療が推奨
される。
［推奨レベルI、
エビデンスB］
2
ヘテロ接合体の治療は、
スタチンを中心とした
厳格な脂質管理を行うことが推奨される。
［推奨レベルI、
エビデンスB］
3
ホモ接合体および薬物療法抵抗性の重症
ヘテロ接合体に対して、
LDLアフェレシス治療を
施行することが推奨される。
［推奨レベルI、
エビデンスB］
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
2017年3月作成
FHの病態と臨床像
エグゼクティブサマリ
家族性高コレステロール血症（ F a m i l i a l
Hypercholesterolemia　:　FH）は、単独で極めて冠
動脈疾患（CAD）発症リスクの高い病態であり、早期
診断および厳格な治療が推奨されています。
日本全体で約30万人の患者がいると推定されてお
り、実地診療において遭遇する頻度の最も高い遺伝
性疾患の1つです。
FHの3主徴1）
❶　高LDL-コレステロール（LDL-C）血症
ヘテロ接合体： LDL-C 150～420 mg/dL
ホモ接合体： LDL-C 500～900 mg/dL
❷　早発性冠動脈疾患
未治療の男性で30～50歳、女性で50～70歳の間に心
筋梗塞、狭心症などの冠動脈疾患の発症が多い2) 。
❸　腱・皮膚黄色腫
手背、膝、肘、眼瞼、手首などに、
コレステロール沈着によ
る黄色っぽい隆起した斑点、
あるいはアキレス腱の肥厚
が認められる。
FHの疫学1）
●LDL受容体またはその関連遺伝子の異常によって発症
する常染色体優性遺伝性疾患である。
●日本のヘテロ接合体患者は、500人に1人以上、ホモ接
合体患者は100万人に1人以上の頻度で、総数約30万
人と推定される。
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
2）Mabuchi H, et al.: Circulation 79(2): 225-232, 1989
1
FHと冠動脈疾患
●FHヘテロ接合体患者のLDL-C値は平均242　mg/dL
で、22.9％に皮膚黄色腫、平均アキレス腱厚は12.6　mm
であり、
43.1%にCADの家族歴が認められた1）。
●男性は30歳代から、女性は50歳代からCADの発症が増
加した。
■ FHヘテロ接合体患者の臨床像１）
n＝109
年齢（歳）
41.9 ± 16.2
男性, n(%)
43 (39.4%)
皮膚黄色腫, n(%)
25 (22.9%)
アキレス腱の厚さ(mm)
12.6 ± 5.4
角膜輪, n(%)
45（41.3%）
TC（mg/dL）
321 ± 68
TG（mg/dL）
139 ± 82
HDL-C
（mg/dL）
51 ± 15
LDL-C
（mg/dL）
喫煙歴
（過去あるいは現在）
, n(%)
高血圧, n(%)
糖尿病, n(%)
242 ± 70
42 (38.5%)
19 (17.4%)
9 (8.2%)
CADの家族歴, n(%)
47 (43.1%)
■ FHヘテロ接合体患者の冠動脈疾患累積発症率2）
（%）
40
男性
累積発症率
30
20
女性
10
0
0
25
50
年齢
75
100（歳）
対象：FHヘテロ接合体患者641例
方法：厚労省による高脂血症における遺伝子変異の全国調査データベース
（1996～
1998年）
を用いて、臨床的特徴やCAD発症頻度との関連を検討した。
1）Sugisawa T, et al.: J Atheroscler Thromb 19(4): 369-375, 2012
2）Bujo H, et al.: J Atheroscler Thromb 11(3): 146-151, 2004
2
FHの診断
FHヘテロ接合体の診断基準1）
■ 成人（15歳以上）FHヘテロ接合体
未治療時
❶　高 L D L - C 血症（未治療時
のLDL-C値　180mg/dL以上）
180
mg/dL
❷　腱黄色腫（手背、肘、膝などの
腱黄色腫あるいはアキレス腱
肥厚）あるいは皮膚結節性
黄色腫
❸　FHあるいは早発性冠動脈疾
患の家族歴（2親等以内の血
族）
●続発性高脂血症を除外した上で診断する。
●2項目が当てはまる場合、FHと診断する。FH疑いの際
には遺伝子検査による診断を行うことが望ましい。
●皮膚結節性黄色腫に眼瞼黄色腫は含まない。
●アキレス腱肥厚はX線低電圧撮影により9 mm以上にて
診断する。
●LDL-Cが250　mg/dL以上の場合、FHを強く疑う。
●すでに薬物治療中の場合、治療のきっかけとなった脂質
値を参考とする。
●早発性冠動脈疾患は男性55歳未満、女性65歳未満と
定義する。
●FHと診断した場合、
家族についても調べることが望ましい。
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
3
■小児ヘテロ接合体
未治療時
140
mg/dL
❶　高LDL-C血症：未治療時
のLDL-C≧140　mg/dL
（総コレステロール≧220　mg
/dLの場合はLDL-C値を測
定する）
❷　FHあるいは早発性冠動脈
疾患の家族歴（2親等以内
の血族）
●小児の場合、腱黄色腫などの臨床症状に乏しいため、
診断には家族歴を考慮の上FHの診断をすることが重要
である。
●成長期にはLDL-Cが変動することがあるため、注意
深い経過観察が必要である。
●早発性冠動脈疾患は男性55歳未満、女性65歳未満と
定義する。
FHホモ接合体の診断1）
●以下の項目から臨床診断が可能。
・総コレステロール600　mg/dL以上
・小児期から認められる黄色腫と動脈硬化性疾患
・両親がFHヘテロ接合体
●ただし、
総コレステロール値600　mg/dL未満であっても、
FHホモ接合体が疑われる場合は、専門医による診断、
治療方針の決定が必須。
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
4
FHの診断
LDL-C値1）
エグゼクティブサマリ
成人（15歳以上）
では未治療時LDL-C値180　mg/dL
以上、小児では未治療時LDL-C値140　mg/dL以上
がFHヘテロ接合体の診断基準の1つとされています。
●成人FHヘテロ接合体の診断基準であるLDL-Cカットオ
フ値は、
FH患者419例と非FH患者937例を対象とした未
治療時LDL-C値の解析から決定された2）。
診断基準の大項目のうち2つ以上を満たすことを条件に
した場合、カットオフ値を180 mg/dLとすると感度
94.5％、
特異度99.1％、
カットオフ値を190　mg/dLとする
と感度92.1％、特異度99.1％になり、特異度が同様で感
度の高い180　mg/dLが基準値とされた。
●小児では、健常児を対象とした全国調査において、95％の
LDL-Cが140　mg/dL以下であった結果に基づいて決定された3）。
●鑑別が必要な疾患は、続発性高脂血症をきたす疾患（糖
尿病、
甲状腺機能低下症、
ネフローゼ症候群など）
と家族
性複合型高脂血症
（FCHL）
である。
■ FHとFCHLとの鑑別点4）
FHヘテロ接合体
原因遺伝子
頻度
LDL受容体、
PCSK9、USF-1、LPLなどが候補と
アポB-100など
して考えられているが、原因
単一遺伝子異常
遺伝子未確定、多遺伝子異常
400～500人に1人
脂質プロファイル
アキレス腱肥厚、皮膚黄色腫
若年性角膜輪
Small dense LDLの存在
インスリン抵抗性合併
FCHL
多くはⅡa、
ときにⅡb
あり
約100人に1人
家族、
本人とも
経過中Ⅱa⇔Ⅱb⇔Ⅳの
3つの表現型を取りうる
なし
あり
なし
少ない
多い
少ない
多い
PCSK9: proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; USF-1: upstream transcription factor 1;
LPL: lipoprotein lipase
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
2）Harada-Shiba M, et al.: J Atheroscler Thromb 19(11): 1019-1026, 2012
3）Okada T, et al.: Pediatr Int 44(6): 596-601, 2002
4）荒井秀典: 医のあゆみ 245(13), 1347-1352, 2013
5
FHにみられる身体症状1）
黄色腫
●黄色腫は、
脂質を貪食した組織球である泡沫細胞が皮膚
や粘膜に集簇し、
肉眼的に黄色調を呈した病変とされる2)。
●臨床像から、結節性黄色腫（肘および膝などの四肢伸側
や手足の関節部）、腱黄色腫（アキレス腱や手足、膝の
腱）、扁平黄色腫（掌紋）、眼瞼黄色腫（上眼瞼の内眼角
部）、発疹性黄色腫（殿部、肩、四肢伸側）に分類され、
いずれも脂質代謝異常に伴って認められることが多い。
角膜輪
●50歳未満の角膜輪はFHに比較的多くみられ、
6時もしくは
12時の方向に認めやすく、若年で明瞭な角膜輪の存在
はFHの身体所見の1つである。
皮膚結節性黄色腫像
腱黄色腫像（アキレス腱肥厚）
眼瞼黄色腫像
角膜輪像
（写真提供：国立循環器病研究センター　斯波真理子）
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
2）清水宏: あたらしい皮膚科学第2版, 中山書店, 2011
6
FHの診断
アキレス腱肥厚1）
エグゼクティブサマリ
アキレス腱肥厚の評価はX線低電圧撮影で行い、
最大径9 mm以上を肥厚ありと診断します。
●アキレス腱肥厚は、
視診や触診が可能であるが、
診断の評価
にはX線低電圧撮影を用いる
（測定の詳細は右ページ参照）
。
●CAD既往歴のないFHヘテロ接合体患者を対象にCAD発
症リスクを検討した研究では、
アキレス腱肥厚
（ATT）
最大
14.5　mm未満で1.42倍、
14.5　mm
径9　mm未満に対して、
以上では7.82倍とリスクが増大することが示された。
■ アキレス腱肥厚の例
FHにより肥厚したアキレス腱
正常のアキレス腱
（写真提供：国立循環器病研究センター　斯波真理子）
■ アキレス腱肥厚3分位別CAD発症オッズ比2）
アキレス腱厚
（mm）
例数
オッズ比
95％CI
p値
アキレス腱厚＜9
36
1.0
（リファレンス）
―
―
9≦アキレス腱厚＜14.5
37
1.42
0.18-11.14
0.740
アキレス腱厚≧14.5
36
7.82
1.28-47.7
0.001
多変量ロジスティック回帰モデルは、年齢・性・高血圧症・糖尿病・喫煙歴・CADの家族歴・
低HDL-C血症（＜40 mg/dL）
にて調整した。
対象：CAD既往歴のないFHヘテロ接合体患者109例
を測定してCADイベント初発ま
方法：治療前に脂質検査値とアキレス腱肥厚（ATT）
たは追跡期間終了時（2010年12月）
まで追跡し、LDL-C値およびATTとCAD
発症リスクの相関について多変量ロジスティック回帰を用いて解析した。
1）
日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
2）Sugisawa T, et al.: J Atheroscler Thromb 19(4): 369-375, 2012
7
アキレス腱肥厚撮影マニュアル
■ アキレス腱肥厚撮影
アキレス腱肥厚の評価はX線
低電圧撮影で行う。下腿骨と足
底が90度となるようポジショニ
ングし、側面から腓骨外果中心
に入射する。デジタルシステム
の場合の撮影距離は120 ｃｍと
し、撮影条件は50 kV, 5.0 mAs
（たとえば、100 mA×0.05 秒、
50 mA×0.1 秒）とする。
最大径9 mm以上を肥厚あり
と診断する。超音波を用いた
評価も可能であるが、まだ標準
化されていない。
アキレス腱撮影の
ポイント
90°
90°
アキレス腱肥厚像
左足像
FH症例
（A）
FH症例
（B）
健康成人
右足像
FH症例と健康成人のアキレス腱像
FH症例（A）
では左右とも約30　mm、FH症例（B）
では左右とも約25　mmの
アキレス腱肥厚が認められる。
（写真提供：医療法人川崎病院　診療部予防医学部善積透）
8
FHの診断
家族歴1）
エグゼクティブサマリ
2親等以内の血族に、FHあるいは早期性冠動脈疾患
既往者がいるかどうかを確かめることは、患者本人の
診断に必須であるだけでなく、患者家族における冠動
脈疾患の発症予防にもつながります。
●FHあるいは早期冠動脈疾患（男性55歳未満、女性65歳
未満）
の家族歴は、FHヘテロ接合体の成人および小児、
FHホモ接合体のいずれにおいても診断に重要な項目と
される。
●FHヘテロ接合体では、腱黄色腫が青年期まではっきりし
ないことも多く、壮年期でも出現しない例がある。
くわえ、
FH診断例の約4割にCADの家族歴が認められる2）こと
から、FHと診断されていない家族が存在する可能性を
常に念頭に置き、丁寧な家族歴を聴取することが必要
になる。
●家族に対する積極的な調査によって、
家族のFHが明らか
になれば、
治療介入によって、
家族の冠動脈疾患発症をも
適切に予防することが期待できる。
■ ヘテロ接合体とホモ接合体の家系図
どちらかが
家族性コレステロール血症の
遺伝子を持つ
両親とも
家族性コレステロール血症の
遺伝子を持つ
ヘテロ接合体
ホモ接合体
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
2）Sugisawa T, et al.: J Atheroscler Thromb 19(4): 369-375, 2012
9
FHの治療
FHヘテロ接合体のLDL-Cの管理目標値1）
エグゼクティブサマリ
管理目標値として、LDL-C値100　mg/dL未満が望ま
しいとされています。
達成困難な場合は、治療前値の50％未満を目指し
ます。
●30歳以上のFHには、
この管理目標値を適応し、
原則として
専門医の指導のもとで治療することが望ましく、
15歳以上
30歳未満のFHの場合は必ず専門医の指導のもとに治療
する。
●FHヘテロ接合体では、
未治療の男性で30～50歳、
女性で
50～70歳の間に心筋梗塞、
狭心症などの冠動脈疾患の発
CAD発症リスクが極めて高いため、
二次予防
症が多く2）、
の対象に相当すると考えられている。
●FHの治療では、
動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年
版のリスクチャートによる評価は適用できない。
mg/dL
未満
治療前値の
100
50
%
1）
日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
2) Mabuchi H, et al.: Circulation 79(2): 225-232, 1989
10
FHの治療
FHの診断
成人FHの治療1）
エグゼクティブサマリ
生活習慣の改善を実践するとともに、
スタチンを第一選択
薬とした薬物療法を実施します。
●FHでは動脈硬化性疾患のリスクが高いため、生活習慣の改
善を実施する前に、
労作性狭心症の有無の問診、
運動負荷心
電図、
心エコー検査によって、
動脈硬化性疾患の評価を行う。
●薬物療法では、
スタチンが第一選択薬となる。
効果不十分な
場合には、
エゼチミブや胆汁酸吸着レジン、
プロブコール、
フィブラート系製剤、
ニコチン酸誘導体などを併用する。
●FHヘテロ接合体患者連続329例を対象としたCAD初発年
齢に対するスタチン服用の臨床的影響を後向きに解析し
スタチン服用者は非服用者よりもCAD初発
た研究2）では、
年齢が有意に高く
（p＜0.001）
、
イベント発症時の総コレス
テロール値およびLDL-C値は有意に低値であった
（各p＜
0.001）
。
CAD初発年齢に寄与する因子を多変量解析した
ところ、
スタチンのみが独立因子として抽出された。
●総コレステロール値が250　mg/dL以下に下がらない場合、
LDLアフェレシス治療を考慮する。
■ スタチンの服用有無別CAD初発の年齢分布2）
（%）20
■スタチン
（－）
■スタチン
（＋）
10
5
0
（%）12
10
累積発症率
累積発症率
15
男性
女性
■スタチン
（－）
■スタチン
（＋）
8
6
4
2
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
年齢（歳）
0
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
年齢（歳）
対象：FHヘテロ接合体患者連続329例
方法：CAD初発年齢に対するスタチン服用の臨床的影響を後向きに解析した。
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
2）Harada-Shiba M, et al.: J Atheroscler Thromb 17(7): 667-674, 2010
11
小児FHの治療1）
エグゼクティブサマリ
患児および保護者に対して生活習慣の改善を指導します。
若年期からの適切なLDL-C管理が推奨され、胆汁酸
吸着レジンが第一選択薬とされています。
●薬物療法の開始年齢に関するエビデンスは、
日本ではまだ
確立されていないが、
若年期より冠動脈の粥状動脈硬化
性変化が認められるため、
若年期からの適切なLDL-C管
理が推奨される。
●成長や発育等を考慮して、
消化管から吸収されない胆汁酸
吸着レジンが主に用いられてきた。
●薬物療法は、
専門医の指導のもとに行う。
妊婦・出産婦の薬物治療の留意点
!
注意
妊娠・出産期の薬物療法について、
重要な注意事項があります。
●妊娠希望の際は、受精の3ヵ月前にはスタチンを中止する必要が
あります。そのため、出産を希望する方は、必ず主治医とよく相
談し、計画妊娠を心掛けるようにしてください。
●万一、薬物治療中妊娠が判明した場合は、主治医に速やかに相
談してください。
●原則、妊娠・出産期の脂質管理には、胆汁酸吸着レンジという
薬剤を用います。
●妊娠期間中にはLDL-Cや中性脂肪が上昇することが多くなりま
す。食生活に気をつけましょう。
●授乳婦のスタチン服用も、乳児に悪影響があるため、望ましくあ
りません。
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
１２
FHの治療
FHの診断
LDLアフェレシス1）
エグゼクティブサマリ
ホモ接合体は強力なLDL-C低下治療を要しますが、薬剤
反応性が悪く、
1～2週間に1回のLDLアフェレシス治療が
必要になります。
ヘテロ接合体において、生活習慣の改善や厳格な薬物療
法をしても総コレステロール値が250　mg/dL以下に下が
らない場合、
LDLアフェレシス治療を考慮します。
●LDLアフェレシスとは、血液を体外循環させる装置を
用いて、血漿中のLDLを吸着または濾過により血液から
LDLを除去する方法。
●週1回を上限に、
スタチンと併用することにより、厳密な
LDL-C管理が可能になる。
（模式図）
■ LDLアフェレシスの仕組み
❶血液を血漿と血球
成分に分離する
❷血漿中のLDLを
吸着・除去する
血漿
吸着器
血漿分離器
血球
LDL
除去後の
血漿
❸LDLを除去
した血漿を
血球と混合
して、
体内に
戻す
血球：赤血球、白血球、血小板などの有形成分
血漿：血液から血球を除いた液体成分
■ 体外循環装置の例
（写真提供：国立循環器病研究センター斯波真理子）
1）日本動脈硬化学会編 : 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版, 杏林舎, 2012
13
家族性高コレステロール血症の
紹介可能な施設等一覧
◦札幌医科大学附属病院
◦岩手医科大学付属病院
◦山形市立病院済生館
◦済生会山形済生病院
◦福島県立医科大学会津医療センター
◦福島県立医科大学附属病院
◦大原綜合病院
◦大原綜合病院附属大原医療センター
◦新潟大学医歯学総合病院
◦筑波大学附属病院
◦自治医科大学附属病院
◦上尾中央総合病院
◦東京大学医学部附属病院
◦東京医科歯科大学医学部附属病院
◦東京女子医科大学病院
◦虎の門病院
◦帝京大学病院
◦寺本内科・歯科クリニック
◦日本大学医学部板橋病院
◦日本医科大学付属病院
◦東海大学医学部付属東京病院
◦昭和大学病院
◦東京有明医療大学附属クリニック
◦横浜市立大学附属
市民総合医療センター
◦帝京大学医学部附属溝口病院
◦横浜栄共済病院
◦横浜保土ヶ谷中央病院
◦千葉大学医学部附属病院
◦東京慈恵会医科大学附属柏病院
◦創造会メディカルプラザ平和台病院
◦国立国際医療研究センター
国府台病院
◦恵仁会セントマーガレット病院
◦日本医科大学千葉北総病院
◦岐阜県総合医療センター
◦名古屋市立大学病院
◦名古屋大学医学部附属病院
◦国立長寿医療研究センター
◦三重大学医学部附属病院
◦社会医療法人愛仁会千船病院
◦大阪市立大学医学部附属病院
◦国立循環器病研究センター研究所
◦大阪大学医学部附属病院
◦住友病院
◦りんくう総合医療センター
◦医療法人さかいクリニック
◦京都大学医学部附属病院
◦国立病院機構京都医療センター
◦奈良県立医科大学
◦金沢大学附属病院
◦金沢医科大学病院
◦福井大学医学部附属病院
◦神戸大学医学部附属病院
◦医療法人川崎病院
◦加古川市民病院機構
加古川東市民病院
◦兵庫医科大学病院
◦岡山大学病院
◦江草玄士クリニック
◦たかた内科クリニック
◦因島医師会病院
◦山口大学医学部附属病院
◦徳島大学病院
◦福岡赤十字病院
◦九州大学病院
◦福岡大学病院
◦福岡山王病院
◦さわやま内科・総合診療クリニック
◦北九州市八幡病院
◦佐賀大学医学部附属病院
◦熊本大学医学部附属病院
◦医療法人社団陣内会陣内病院
◦鹿児島大学病院
◦Tsukasa Health Care Hospital
◦出水総合医療センター
◦琉球大学医学部附属病院
詳細な情報に関しては
日本動脈硬化学会ホームページ
専門医/家族性高コレステロール血症の紹介可能な施
設等一覧をご参照ください。
http://www.j-athero.org/specialist/index.html
14
若年性心筋梗塞発症に潜む
FH患者を見逃さない
40歳未満で心筋梗塞を発症した患者には、FHを積極的に疑
う必要があります。
そもそも日本より虚血性心疾患発症のリスクが高い欧米でも
40歳代前半までの心筋梗塞発症は年間1000人あたり男性
3.8人、女性0.52人と少なく1,2)、日本でも滋賀県の地域住民
を対象とした研究によれば40歳未満の発症は極めて少なく、
同様の傾向が認められます1,3）。
ところが、心筋梗塞患者に占
めるFH患者の割合は、65歳未満の12％に対して、40歳未満
に限ると37％と高いことが明らかになっています4)。
一方、FHは見逃されやすい疾患とされ、FH患者のうち、診断
が確定しているのは全体の15～20％程度で、
しかも適切な
治療を受けているのは10％に過ぎません5,6）。
つまり、40歳未満の心筋梗塞発症者にはFH患者が潜んでい
る可能性が高く、積極的にFHを疑い診断することが重要で
す。FHであることが診断されれば、
より適切な治療へとつなが
り、
さらなる冠動脈疾患の発症を予防することが期待できます。
心筋梗塞発症に占めるFH患者の割合4）
100
（%）
患者割合
80
60
40
20
0
FH
37%
＜40
12%
＜65
年齢（歳）
野原淳ほか : 日本動脈硬化学会総会プログラム2011, 142, 2011
Mabuchi H, et al.: Circulation 79(2): 225-232, 1989 より作図
1）虚血性心疾患の一次予防ガイドライン
（2012年改訂版）
http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2012_shimamoto_h.pdf 2015年2月閲覧
2）Kannel WB, et al.: N Engl J Med 31(118): 1144-1147, 1984
3）Yoshida M, et al.: Circ J 69(4): 404-408, 2005
4）家族性高コレステロール血症について
http://fh-gene-labo.w3.kanazawa-u.ac.jp/faq/naze/naze.html 2015年2月閲覧
5）Leren TP: Clin Genet 66(6): 483-487, 2004
6）Datta BN, et al.: Curr Opin Lipidol 21(4): 366-371, 2010
SAJP.ALI.17.03.0532

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