日本人の更なるLDL-C低下の重要性と患者のベネフィット - e-MR

提供：サノフィ株式会社
Progress in Medecine 第10号別刷
Vol.36 No.10 2016.10
CVIT2016 Round Table Discussion
日本人の更なるLDL-C 低下の
重要性と患者のベネフィット
∼残存する心血管イベントリスクの低減に向けて∼
Discussion
司会
木村剛
Keynote Lecture
Stephen Nicholls
先生
京都大学
循環器内科教授
石原正治
先生
兵庫医科大学
冠疾患内科主任教授
サノフィとRegeneron社は、脂質管理の重要性の認知向上とLDLコレステロール治療に
おけるアンメットメディカルニーズの研究に寄与してまいります。
SAJP.ALI.16.09.2230
ライフ・サイエンス
先生
Deputy Director and Heart Health
Theme Leader Professor of Cardiology,
University of Adelaide Cardiologist,
Royal Adelaide Hospital SAHMRI
田邉健吾
先生
三井記念病院
循環器内科部長
宮内克己
先生
順天堂大学
循環器内科先任准教授
日本人の更なるLDL-C 低下の重要性と患者のベネフィット
Progress in Medicine Vol.36 No.10 2016.10
∼残存する心血管イベントリスクの低減に向けて∼
Keynote Lecture
モノクローナル抗体である、
ベースラインから24週後のLDL-C変化率（主要評価項目）
は、
アリロクマブが注目されてい
アリロクマブ群で−62.5%と、
プラセボ群の+1.6%に比べて有意
ます。アリロクマブは、肝細
なL D L - C 低下が認められました（図 3 ）5 ）。アリロクマブの
胞内でのLDL受容体の分解
LDL-C低下効果は52週時まで維持されました。
に関与するPCSK9に、高い
投与後24週時にLDL-C管理目標値を達成した患者の割合は、
親和性をもって特異的に結合
プラセボ群10.2%に対しアリロクマブ群は96.7％と、有意に高い
脂質異常症の治療に広く用いられるスタチンには、一次予防、
アリロクマブ
します（図2）4 ）。
ことが示されました（図4）5）。150mgへの増量が必要であった
二次予防ともに、海外の複数の大規模臨床試験において心血管
が結合するとP C S K 9 は不
患者は2例であり、
日本人においては2週間に1回75mgの投与
イベントリスクの低下効果が認められています（図1）。LDL
活化され、LDL受容体への
が最適であることが示されました5）。
コレステロール
（LDL-C）が低ければ低いほどイベント発症率も
結合が阻害されます。LDL受容体が肝細胞に取り込まれた際、
更に、non-HDLコレステロールや空腹時トリグリセライドなどの
低下するという
“the lower, the better”
のコンセプトは、
これら
受容体にPCSK9が結合していなければ分解されずにリサイクル
脂質パラメータにも有意な改善が認められました（いずれも
の試験結果から導かれました。
されるため、肝細胞表面のLDL受容体が増加し、血中LDL-C
p<0.0001、MMRMによる解析、参考情報）5）。
しかし、
スタチンを投与しても心血管イベントリスクは残存してお
値が低下します。
スタチンだけでは抑制できない残存リスクを低減するには、
り、
最大のリスク低下を示したJUPITER試験でも、
イベントリスクの
アリロクマブの国内第Ⅲ相試験 O D Y S S E Y J A P A Nは、
新たな治療戦略が求められます。P C S K 9 阻害薬アリロ
したがって、
この「残存リスク」
を低減するた
低下率は約45%です。
日本人家族性高コレステロール血症（FH）ヘテロ接合体患者
クマブは、スタチン治療の次の選択肢の一つにふさわしいと
めには、
スタチン以外の脂質低下療法を考慮する必要があります。
または心血管イベントリスクの高い高コレステロール血症患者
期待されます。
LDL-Cは下げれば下げるほど
心血管イベント抑制に有用―
“th e l owe r, the b etter ”
1,2）
3）
アリロクマブの作用機序
図2
アリロクマブ
❷ LDL受容体は
LDLとともに
取り込まれる
セボ投与群（72例）
に無作為に割り付け、52週間投与しました。
PCSK9阻害薬を用いた治療戦略
アリロクマブは2週間に1回75mgの皮下注射にて投与を開始し、
8週目に、
日本動脈硬化学会（JAS）の「動脈硬化性疾患予防
スタチン以外の脂質異常症治療薬として、
ヒトプロ蛋白質転換
ガイドライン2012年版」の管理目標値に達していない場合には、
酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）に対する完全ヒト型
150mgへ増量するという投与方法です。
主要評価項目：投与後24週時までのLDL-Cの変化率
副次評価項目：投与後52週時までのLDL-C値の推移
図3
ベースラインから投与後24週時までのLDL-Cの変化率
ベースラインからのLDL-C変化率
＊
スタチンのLDL-C低下効果とベネフィット
−62.5±1.3%（vs ベースライン）
＋1.6±1.8%（vs ベースライン）
−64.1%
p値（95％信頼区間）
vs プラセボ
（MMRMによる解析）＊最小二乗推定値検定法：MMRM ITT解析
150
4S-Rx
CARE-PBO
LIPID-Rx
TNT-ATV10
HPS-Rx
PROVE-IT-ATV80
AFCAPS-Rx
ASCOT-PBO
ASCOT-Rx
60
(1.6)
70
(1.8)
80
(2.1)
100
(2.6)
120
(3.1)
130
140
(3.6)
110
WOSCOPS-PBO
100
WOSCOPS-Rx
160
(4.1)
180
(4.7)
200
(5.2)
平均LDL-C値
（mg/dL
（mmol/L）
）
一次予防例を対象とした試験：WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study, AFCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study,
ASCOT=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
二次予防例を対象とした試験：TNT=Treating to New Targets, PROVE-IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy, HPS=Heart Protection Study,
CARE=Cholesterol and Recurrent Events Trial, LIPID=Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease, 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study.
対象：冠動脈疾患一次予防例あるいは二次予防例を対象としたスタチンのプラセボ対照無作為化比較試験。
方法： LDL-C値と冠動脈疾患発症率との関係をメタ解析。
1）Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs.2004, 9（2）, 269-279. より改変
2）LaRosa JC, et al. N Engl J Med.2005, 352（14）, 1425-1435. より改変
000（000）
135.6mg/dL
141.1mg/dL
120
Primary Prevention
AFCAPS-PBO
PROVE-IT-PRA
141.6mg/dL
140
LIPID-PBO
HPS-PBO
LDL-C値の推移（ITT解析）
（ｍｇ/ｄL）
160
ＬＤＬコレステロール値
冠動脈疾患の発症率
20
CARE-Rx
p＜0.0001（−68.5∼−59.8）
4S-PBO
Secondary Prevention
40
(1.0)
プラセボ群（n＝72）
LDL-C変化率のプラセボに対する群間差
NCEP 2001
Eur Joint 2003
NCEP
2004
0
アリロクマブ群（n＝143）
＊
30
TNT-ATV80
❸ LDLが分解され、
LDL受容体が
リサイクルされる
3）Abifadel M et al. Nat Genet. 2003, 34（2）, 154-156.
4）Lagace TA, et al. J Clin Invest. 2006, 116
（11）, 2995-3005.
アリロクマブ投与群（144例）
とプラ
216例を対象としています。
10
（%）
LDL受容体
❶ アリロクマブは
PCSK9に結合する
5）
図1
LDL
PCSK9
90
80
70
53.4mg/dL
60
50
40
30
アリロクマブ群（143例）
プラセボ群（72例）
最小二乗平均値±標準誤差
20
10
0
対象：脂質低下療法でコントロール不
十分な家族性高コレステロール
血症ヘテロ接合体または心血管
イベントリスクの高い高コレステ
ロール血症患者216例。
方法：アリロクマブ群またはプラセボ群
に2:1の割合で割り付けし、アリ
ロクマブまたはプラセボを2週間
に1回、52週間皮下投与した。ア
リロクマブは75mgから投与開始
し、150mgまで増量可とし、スタ
チンおよび他の脂質低下療法は
維持した。
安全性：主な副作用はアリロクマブ群で
は注射部位反応18例（12.6%）、
プラセボ群では注射部位反応 3
例
（4.2%）
であった。
投与
開始時
4週
8週
12週
16週
24週
36週
52週
評価時点
5）社内資料：国内第Ⅲ相臨床試験［EFC13672試験］
（承認時評価資料）
000（000）
日本人の更なるLDL-C 低下の重要性と患者のベネフィット
Progress in Medicine Vol.36 No.10 2016.10
∼残存する心血管イベントリスクの低減に向けて∼
Discussion
例の 6ヵ月後の死亡率が
LDL-C低下は心血管イベントを予防できるか？
STEMIで4.8%、非ST上昇
二次予防患者がスタチン
投与下でLDL-C 100mg/dL
型心筋梗塞では 6 . 2 %と、
日本人と欧米人の心血管イベント発現状況
木村日本では今のところ、
P A C I F I C R e g i s t r yより
木村心血管イベントの残存リスクを低減するための、LDL-C
未満を達成していれば、増
高くなっています。
管理目標値の設定について伺いたいと思います。
量してLDL-Cを低下させる
木村 Nicholls先生、
ありがとうございました。
日本を含む国際観察研究
石原 LDL-Cを下げれば下げるほど心血管イベントリスクが
ことはありません。スタチンを
宮内先生、
日本人の心血管イベントは、欧米人と比較してどの
R E A C H R e g i s t r yでは、
低下する、
いわゆる
「LDL仮説」
を裏付ける、
海外のメタアナリシス
最大用量まで投与すること
ような違いがあるのでしょうか。
アテローム血栓症患者の心
の結果が報告されています（図6）。LDL-Cが50mg/dL未満と
はめったにないと思います。
宮内一番の特徴は、
日本人はイベント発症率が低いという
血管リスクの予測因子が
いう非常に低い領域でも、主要心血管イベントのハザード比は、
N i c h o l l s われわれは、
ことです。
日本人急性冠症候群（ A C S ）患者を対象とした前
検討されています 8 ）。多変量解析の結果、p o l y v a s c u l a r
LDL-Cの低下に伴い減少することが示されました。
ハイリスク患者に対してはLDL-C 70mg/dL未満の目標値も
向き観察研究PACIFIC Registryでは、主要評価項目の主要
diseaseや心不全といった正の予測因子のほか、
日本人である
そもそも、健康成人で正常範囲とされているL D L - C 値が、
考慮します。そうなると、
スタチンだけでは十分に管理できない
心血管イベント
（MACCE）
の累積発症率が6.37%でした
（図5）。
こと自体が負の予測因子であることが明らかになりました。その
「最適」ではない可能性もあ
ACSのうち、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者のMACCE
理由には遺伝的背景などが考えられますが、明らかではあり
るのです。例えば、狩猟採
田邉日本人でもLDL仮説が成立するかどうかは、
日本人を
発症率は非 S T 上昇型 A C S（ N S T E - A C S ）患者に比べて
ません。
集民のLDL-C値は50∼
対象とした臨床試験で心血管イベントリスクへの影響を評価して
有意に高く、期間中の死亡率はSTEMIが2.7%、NSTE-ACS
Nicholls 日本の医療水準の高さも、
理由の一つだと思います。
7 5 m g / d L 、新生児では3 0
から判断したいと思います。海外とは経皮的冠動脈インターベン
が0.7%でした。
木村それでも起こるイベントの再発をいかに抑制するかが、
∼ 7 0 m g / d Lです。一見低
ション
（PCI）の実施状況や薬剤の選択肢が異なります。
ガイド
一方、欧州の国際観察研究GRACEでは、ACS患者5,476
今後の課題と言えますね。
いと思われるこれらの値が、
ラインやLDL-C管理目標値の設定も、
わが国の実臨床に即した
実は進化の過程で最も適応
ものであるべきです。
した形であるとも考えられる
N i c h o l l s 臨床試験の実施は十分に可能だと思います。
7）
6）
図4
副次評価項目：
投与後24週時にLDL-C目標値に達した患者の割合
投与後2年時までの主要心血管
イベントの累積発症率（PACIFIC Registry）
図5
0.09
96.7
ST上昇型心筋梗塞患者
0.08
90
全例
0.06
6.37％
4.75％
0.05
目標達成率
60
0.04
50
非ST上昇型ACS患者
0.03
0.02
40
p＝0.001
（ST上昇型心筋梗塞患者 vs
非ST上昇型ACS患者,Log-rank test）
0.01
30
*
0
20
0
薬物治療, ％
プラセボ群
（n=72）
ITT解析
＊ p<0.0001：多重代入法により欠測を考慮したもとでのロジスティック回帰モデル
対象、方法、安全性：図3参照
180
360
540
720
入院患者
全例
（n=3,597）
2年
（n=3,228）
抗血小板薬
（全例）
99.3
92.2
84.7
降圧薬
91.6
86.3
79.4
スタチン
77.8
75.0
69.5
対象： 20歳以上の日本人ACS入院患者3,597例。
方法： 2 年間にわたり主要心血管イベントの累積発症率を追跡調査し、
Kaplan-Meier法で解析。
5）社内資料：国内第Ⅲ相臨床試験［EFC13672試験］
（承認時評価資料）
6）Daida H, et al. Circ J. 2013, 77（4）, 934-943.
000（000）
図7
急性心筋梗塞発症後のイベント発症率
30
1.0
0.8
0.6
0.4
（％）
0.2
0
フォローアップ患者
1年
（n=3,351）
LDL-Cと心血管イベント発症のハザード比
20
10
900
（日）
ACS発症後の追跡期間
10.2
アリロクマブ群
（n=143）
日本発のエビデンスに期待しています。
非標的病変の血行再建術施行率
70
0
。
10）
1.2
主要心血管イベントの調整後ハザード比
累積心血管イベント発症率
80
図6
7.48％
0.07
10
のです
場合もあります。
0.10
p<0.0001＊
（％）
100
9）
<50
50<75
75<100
100<125
125<150
150<175
175
投与後のLDL-C値
対象： 8件のスタチンを用いた無作為化比較試験の参加者38,153例。
方法：スタチンを用いた無作為化比較試験で、試験開始時および追跡1年後の血清
脂質値およびアポリポタンパク質が測定されている8件について、メタ解析
を行った。
＊性別、年齢、喫煙状況、糖尿病合併の有無、収縮期血圧、血中HDL-C値および参加した試験で調整。
LDL-Cが最も高いカテゴリーを参照とした。
0
0
1
2
3
4
5
退院後の経過年数（年）
対象：発症後24時間以内にPCIを施行した急性心筋梗塞患者410例。
方法：退院後5年間追跡して非標的病変の血行再建術施行率を検討した。
12）Ikenaga H, et al. Circ J. 2011, 75（12）, 2847-2852. より改変
9）Boekholdt SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014, 64（5）, 485-494. より作図
000（000）
日本人の更なるLDL-C 低下の重要性と患者のベネフィット
Progress in Medicine Vol.36 No.10 2016.10
∼残存する心血管イベントリスクの低減に向けて∼
目標値を達成する上で有用な治療選択肢になり得ることが示唆
心血管イベントのハイリスク患者とは？
されます。
残念ながら現時点では、脂質低下薬による死亡率の抑制
木村心血管イベントのリスクが高い患者の脂質管理を行う
という最も重要なベネフィットが、
スタチン以外でははっきりとは
上で、
アリロクマブなどのPCSK9阻害薬の投与に適した患者
証明されていません。今後、PCSK9阻害薬の新たなエビデンス
像を考えてみたいと思います。
が構築されることを期待しています。
石原心血管イベントのリスクの中で最も重要な因子は、
木村 P C S K 9 阻害薬アリロクマブは、F H およびその他の
A C S 既往であると考えています。A C S 既往歴を有する患者
ハイリスク患者に対するLDL-C低下効果が認められています。
では、既往のない患者に比べて、非標的病変のプラークが
将来的には、
日本発のエビデンスにより投与に適した患者像を
より脆弱であることが報告されています 11）。
明らかにし、
アリロクマブが更に活用されることが望まれます。
そして、ACS患者の再発リスクには、発症後の経過時間が
本日はありがとうございました。
大きく影響します。われわれの検討では、プライマリーP C Iを
施行した急性心筋梗塞患者410例を追跡した結果、非標的
病変由来の再発が最も多かったのは、発症後 1 年未満の群
1）Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004, 9（2）, 269-279.
2）LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005, 352（14）, 1425-1435.
3）Abifadel M et al. Nat Genet. 2003, 34（2）, 154-156.
でした（図7）。更に、糖尿病や慢性腎臓病といった合併症
4）Lagace TA, et al. J Clin Invest. 2006, 116（11）, 2995-3005.
や、血栓形成にかかわるという報告のあるリポタンパク質 ( a )
6）Daida H, et al. Circ J. 2013, 77（4）, 934-943.
12）
（Lp(a)）の上昇も、再発リスクと関連していました
5）社内資料：国内第Ⅲ相臨床試験［EFC13672試験］
（承認時評価資料）
7）Goldberg RJ, et al. Am J Cardiol. 2004, 93（3）, 288-293.
。
12）
Nicholls 大変興味深い知見ですね。ただし、最大のリスク
8）Bhatt DL, et al. JAMA. 2010, 304（12）, 1350-1357.
9）Boekholdt SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014, 64（5）, 485-494.
因子はあくまでもLDL-Cです。LDL-Cが190mg/dLを超える
10）O'Keefe JH Jr, et al. J Am Coll Cardiol. 2004, 43（11）, 2142-2146.
ようなハイリスクの患者では、
まずしっかりとL D L - Cを下げる
12）Ikenaga H, et al. Circ J. 2011, 75（12）, 2847-2852.
11）Kato K, et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2012, 5（4）, 433-440.
必要があります。患者によってはL D L - Cが6 0 m g / d L 台でも
不十分であり、
アリロクマブなどを用いて40∼50mg/dLで管理
することも考慮すべきです。
田邉現時点でそこまで
厳密な脂質管理が行われて
こなかったのは、FHが正しく
診断されない患者が多かった
ためではないでしょうか。
PCSK9阻害薬はFHを適応
症の一つとしていることから、
今後、新たにFHと診断され、
PCSK9阻害薬の適用となる
患者が増える可能性はあります。
N i c h o l l s そうですね。F H 患者に対して、適切なP C S K 9
阻害薬による脂質管理を行えば、更なるベネフィットにつながる
可能性も考えられます。スタチンだけでは脂質管理が難しい
ことの多いFHは、PCSK9阻害薬の最適な投与対象の一つ
になります。
先ほどご紹介したODYSSEY JAPAN試験では、
スタチン
とアリロクマブ75mgの併用は、
日本人患者にとってLDL-C管理
000（000）

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