VOL.30 CHEMOTHERAPY NO.2 125 腸 炎 に 対 す るPipemidic Piromidic 本 廣 中島 acidと acidの 薬 効 評 価 の 二重盲 検比 較 試 験 孝 ・阪 田 保 隆 ・藤 本 保 ・西 山 哲 也 ・石 本 耕 治 ・富 永 薫 ・山 下 亨 文雄 久 留 米 大 学 小児 科 学 教室 手 島 第 一 郎*・ 松 尾 利 子 北 九 州 市 立 朝 日ケ丘病 院 伝 染 科 長 田 英 輔**・ 二 宮 冬 彦** 福 岡 県立 朝 倉病 院 内 科 鮫 島 博 福 岡 県 立朝 倉病 院(副 院 長) 古 賀 暉 人 古 賀病 院 内 科 橋 本 雅 晴*** 八 女 公立 病 院 内 科 木 下 啓 筑 後市 立 病 院 内 科 益 子 直 己 ・永 田 一 良** 福 岡 県立 柳 川病 院 内 科 坂 本 博 章 大 牟 田市 立 病 院 内 科 中 村 昌 弘 久留 米 大 学 微 生 物 学 教室 *: 現北 九 州 赤十 字 血 液 セ ン ター **: 現 久 留 米 大 学 第2内 科 学 教 室 ***: 現 橋 本 内 科 (昭和56年6月3日 受 付) 今回,細 菌性 赤 痢,腸 炎 ビブ リオ腸 炎 を 含 む 腸 炎 に 対 す るPipemidic お よび 腸 内 細菌 叢 に及 ぼ す 影 響 に つ い て,対 照 薬 と してPiromidic 2,000mg/日,分4,5日 acid(PPA)の acid(PA)を 治療 効 果 選 び,両 薬 剤 とも 間 経 口投 与 で の二 重 盲 検法 に よ る比 較 試 験 を実 施 した。 全 投 与 例 は67例, この うち,効 果 判 定 採 用 例 はPPA群27例,PA群24例 で 各 種背 景因 子 の 検 討 で は い ずれ の層 別 因 子 に つ い て も両 剤 間 に 有 意 差 は な か った。 主 治医 に よ る臨 床 効 果 は 前 者 は89.3%,後 と高 い有 効 率 が 得 られ,有 用 性 で も満足 率 は各 々69.0%,56.0%で 者 は92.0% あ っ たが,い ず れ も有 意差 は 得 られ なか っ た。 一 方 委 員 会 判 定 に よる臨 床 効 果 はPPA群85.2%,PA群75.0%で 主 治医 判 定 に比 較 し,や や,有 効 率 は低 下 したが 両 剤 間 に 有 意 差 は な か った。 投 与 前 の1日 排 便 回 数,便 性 状,併 用 薬 の有 無,合 併 症 の 有 無 に つ い て 層 別 し,各 々の臨 床 効 果 との 関 係 を み た が,血 つ い てPPA群 の 方 がPA群 便例 の有 効 率 に よ りま さる傾 向 に あ っ た ほか は 両 群 間 に 有 意 差 は な か った。 FEB. CHEMOTHERAPY 126 Shigella, Salmonella, (K,oxytoca)な Vibrio parahaemolyticus (V. parahaemolyticus), どの病 原腸 内細 菌はPPA群8例,PA群7例 Klebsiella 1982 oxytoca 検 出 され,そ の 細 菌 学 的 効 果 に 関 して 両 群問 に有 意 差 は なか った。 PPAお よびPAの 投 与 前,投 与 中,投 与 後 の 糞 便 中細 菌叢 に関 して,投 気 性 菌, Escherichia coli ( E. coli ), Klebsiella, 菌 数 が 多か っ た 。 投 与 中 の 菌 数 はPPA,PA群 Citrobacter, 向 を 示 し,嫌 気 性 菌,グ 与前 で は 両 投 与 群 と も嫌 の Streptococcus Enterobacter, と も グ ラ ム 陰 性 腸 内 細 菌 の 著 しい 低 下 ま た は 消 失 傾 ラ ム 陽 性 球 菌 の 宮 し い 度 動 は な か っ た 。 投 与 後 て はPPA群 性 菌 は 投 与 前 と 同 程 度 で あ り,嫌 気 性 菌,Streptococcusは 傾 向 で あ っ た 。 両 群 間 の 相 違 は,投 与中 にPPA群 では グ ラ ム陰 増 加 傾 向 を 示 した 。PA群 の 方 がPA群 で も同 様 の に 比 較 し菌 数 低 下 が 著 し い こ と で あ った 。 嫌 気 性 菌 を除 く 主要 細 菌 に つ い てPPAお 株 に つ い て のMICの 12.5μg/ml,そ 測 定 で は,PPA群 投 与 前204株,投 ≧400μg/mlが ピ ー ク てPPA投 与中,後 与 例 で はV.parahaemolyticus,Pseudomonasを は12.5∼25μg/mlの cus200∼ ピ ー クMICを Ampicillin (ABPC), よ びPA投 示 す 株 が 最 も 多 か っ た,投 ≧400μg/mlの パ タ ー ンを 呈 し た 。PPA群 与 後218 は 50μg/ml, と も 類 似 の パ ク ー ンを 示 し た 。 除 く 他 の グ ラ ム 陰 性 腸 内 細 菌 に 対 しPA 示 し,Staphlococcusは3.13∼ ≧400μg/mlのMICを 前 にみ られ た位 置 と PPAお 与中160株,投 の 他 の グ ラ ム 陰 性 腸 内 細 菌 て は0.78∼3.13μg/ml,Staphylococcus Streptococcusは200∼ PA投 よ びPAの の 投 与 前 に お け るPPAのMICはPseudomonasで 位 置 にMIC分 ≧400μg/ml,Streptococ与中 に は グ ラ ム 陰 性 腸 内 細 菌 は 投 与 布 の ピ ー クが あ り,投 与 後 も 同 様 の2峰 性 の の検 出菌 では この よ うな 変 化は なか っ た。 Chloramphenicol (CP), Tetracycline(TC)に 対 す る耐 性 菌 の 検 討 では 与 前 に グ ラ ム 陰 性 腸 内 細 菌 で か な りの 頻 度に 耐 性 菌 が み ら れ た が,両 に よ りそ の 検 出 頻 度 は 低 下 し た 。 以 上 の 成 績 か らPPAはPAと 同 様,腸 薬 剤 の投 与 炎 の 治療 に 適 した 薬 剤 で あ る と思 わ れ る。 抗 菌 性 化 学 療 法 剤PPAは 大 日本 製薬 総 合 研究 所 で合 成 さ れ た 薬 剤 で あ る 。 本 剤 の 化 学 構 造 はFig.1に と お り基 本 骨 格 と し てpyridopyrimidine環 pyridonecarboxylic Nalidixic 23回 を 有 す る され,細 菌性 赤 痢 や腸 炎 ピプ リオ腸 炎 に も良 好 な成績が 得 られ て い る。 今 回,腸 炎 患 者 を対 象 として 本 剤 の 治 療 効 果,腸 内細 よび 菌 叢 に 及 ほす 影 響 に つい て 客 観 的 に 評 価 す る 目的 のため 類 似 して い る。 本 剤 は す で に第 に,既 存 の薬 剤 で比 較 的 繁 用 され て い る もの の一 つであ acidの acid (NA)と 誘 導 体 で あ り,PAお 日本 化 学 療 法 学 会 総 会(神 薬 研 究 会 報 告 に と りあ げ ら れ,基 ら,PA,NAは 示 した るPAを 戸 市,1975年5月)新 礎 的,臨 床 的 検 討1)か 対照 薬 と して二 重 盲 検 法 に よ り比 較 試験 を行な っ た の で そ の成 績 を報 告 す る。 I. じ めABPC,Cephaiexin,Carindacillin な どの抗 生 物 質 と比 ぺ そ の有 用 性 が 明 ら か に さ れ て い 1. 試 験 計 画お よ び 方 法 参 加 機 関 お よ び コ ン トロ ー ラ ー 本試 験 にはTable1に る。 本 剤 はPseudomonas aeruginosaを ム陰 性 菌 に よ る 尿 路 感 染 症,前 と し て1979年 は しめ 各種 グ ラ 立 腺 炎,中 耳 炎 の 治療 剤 お,コ 2. 対 象 に 市 販 さ れ 現 在 広 く 使 用 さ れ て い る。 こ Table れ ら 適 応 の 承 認 以 前 に,本 プ ン 試験 で,杉 山 ら2),鵜 剤 は 腸 管 感 染 症 に 対 し,オ 飼 ら3)な ど に よ り58例 1 Chemical structure of pipemidic に使用 acid Collaboration institutes ー Kurume University Kitakyushu Fig. 1 示 す8施 設 が 参 加 協 力 した。な ン トロー ラーは 中 村 昌弘 が 担 当 した。 Fukuoka Prefectural Koga Hospital Yame City Hospital Chikugo School of Medicine City Asahigaoka Hospital Asakura Hospital City Hospital Fukuoka Prefectural Ohmuta City Hospital Yanagawa Hospital VOL.30 CHEMOTHERAPY NO.2 下痢 を 主訴 とす る息 者 ま たは 検 診 に よ り糞 便 か ら病原 菌 が分 離 され た息 者 を対 象 と した。 な お,下 記 に 該 当す る患者 は あ らか じめ 対 象 か ら除 外 す る こ と と した。 127 Agar (Eiken), 1) 15歳 未 満 の 息 者 (BBL)+5%Rabbit 2) 妊 婦,授 乳 婦 検 討 した。 3) 重 篤 な腎 お よび肝 機 能 障 害 を 有 す る患 者 3. 試験薬剤 照 薬 のPA錠 価 を 含 有 し,両 薬 剤 は 錠 剤 の外 観,大 (Eiken), NAC Agar bloodを 用 い,久 留 米 た学 小 児 秤 て そ れ ぞ れ の 菌 のPPA,PA.ABPC.CP,TCに MICは 被 検 薬剤 で あ るPPA錠,対 mg力 TCBS Agar (Eiken), Staphylococcus medium 110 (Eiken), SF Broth (Eiken)+1.5% Bact-Agar (Difco), PEA Agar は 各 々250 き さ,包 装 大 日本鰻 薬(性)総 つ い ての 合研 究 所 で 実施 した。 なお,各 病 院 で 採 取 した検 体 は 光 岡 の 試 料 輸 送 用 培 地 の に 移 し,氷 冷 して 久留 米 大学 へ 輸 送 し,大 学 ては4 な ど全 く識 別 で きな い よ うに 作 製 した 。両 薬剤 と もPTP ℃ に保 存 し,採 取 後1週 間 以 内に 同 定,定 量 を完 了す る 包装 した2錠 を1回 分 と し,ユ ニ ッ トバ ヅ クに 入れ5日 こ と とした。 分 を 白箱 に納 めPPA-PAと 表 示 し,こ れ を1症 例 分 と した。 これ らは コ ン トロー ラ ーに よ り無 作為 に割 りつ け られ たの ち,そ のKey tableの 保管 が な され,開 鍵 まで 厳重 に保 管 され 機密 保持 が は か られ た。 な お,両 薬 剤 の 4) 臨床検 査 後 記の 検 査項 目を投 与開 始 前 と投 与 終 了時 に 出 来 る限 り実 施す る こ と と した。 赤 血球 数,血 色 素 量,ヘ マ トク リ ソ ト,血 小板 数,白 含量,崩 壊試 験 は大 日本 製 薬(株)に お い て実 施 され 基 準 血球 数,白 に合 致 した もの で あ る こ とが 確 認 され た。 ン,BUN,血 4. 食直後 お よび就 寝前 に 服 用 す る こ と と し,投 与 期 間 は5日 間 と 5) 自 ・他 覚的 な副 作 用 が 認 め られ た 場 合 に は,そ の症 投 与 の中 止 8. 効 果判 定 時点 にお け る症 状 の 評価 を で き る限 り行 な い 調 査 表 に 記 1) 主 治医 に よる判 定 入す る こ と とした 。 (1) 臨床 効果 併 用薬 剤 著 効,有 効,無 効 の3段 階 で 判 定 した。 試験 薬 剤投 与 中 は 治療 効 果,副 作 用 評 価 の 判 定 に 影 響 を及 ぼす 薬剤 の 併 用 は 原 則 と して避 け る こ と と した 。 乳 観 察項 目 と観 察 時期 観 察項 目 と観 察 時 期 は後 述 の と お りで あ る。 な お,発 症 日 よ り入院 前 まで の状 態 お よび 治 療 に つ い て は 問 診 に よ りで きる限 り聴 取 す る こ と と した。 1) 臨床 症 状 体 温 与中 止 の有 無,処 置,経 過 な どを 出 来る限 り詳 細 に 記 載す る よ うに した, 主 治医 の判 断 で投 与 を中 止 して よい が そ の 場 合,中 止 6. ウロビ 副 作用 状,程 度,発 現 の時 期,投 した。 5. リル ビ 清 ク レアチ ニ ン,尿 蛋 白,尿 糖,尿 リノー ゲ ン,尿 沈 渣 。 用 法 ・用 量 お よび 投 与 期 間 両 薬剤 とも1回2錠(500mg),1日4回,毎 血 球 分 画,GOT,GPTAI-Pase,ピ (2) 有 用性 本 剤 が患 者 に と って有 用 て あ るか ど うか を投 与 法,治 療 効 果,副 作 用 な どの面 を考 慮 して,非 常 に 満 足,満 足,ま ず まず 満 足,不 満,非 常 に 不 満 足 の5段 階 で 判 定 した。 (1),(2)の判 定 は投 与終 了後 に 行 な っ た。 2) 委員会判定 委 員会(本 廣 孝,富 永 薫,手 島 第 一 郎)で 設 定 し 1日 排 便回 数 た 基 準 に よ り判 定 した 。 そ の 基 準 は下 記 の と お り て あ 便性:水 様 便,泥 状便,軟 便,有 形 便 お よび 粘 液,血 る。 液,膿 混 入 の 有無 2) 菌検 索 各 病 院 で種 々の分 離 培 地 を用 い て病 原 腸 内細 菌 の 検 索 を行 ない,腸 内 細 菌 叢 の検 索 は後 述 の培 地 を 使 用 した 。 1),2)に つ い て は 入 院 よ り退 院 ま で で き る限 り 毎 日 各項 目を観 察 す る こ と と し,投 与 終 了 後7日 間 は 観 察 す 腸内細菌叢 る い は便 性 が 水 様 また は 泥 状 を 呈 す る例)あ 以上かあ るい は 病 原 た して い る例 を 効 果 判 定 採 用 例 と し,次 の よ うに 判 定 し た。 回 復 日数 の 判 定 解熱日 各病 院 で の原 因菌 の検 索 とは 別 に 投 与 前,投 与3日 目,投 与終 了後4∼6日 回 数 が3回/日 菌 が判 明 して い る場 合 の 両 条 件 また は いず れ か 一 方 を 満 1) るこ と と した 。 3) 判 定 基 準(委 員会 判 定) 投 与 開 始 日有 症(開 始 日,便 目の 便 中 細 菌 叢 に つ い てDHL 37℃ 以 上 の 発 熱 が37℃ 便 回数 正 常 化 日 未 満 に 下降 した 日 FEB, CHEMOTHERAPY 128 川 便 回数 が1日3回 以 上か ら2回 以 下 に 減 少 した 日 下 痢 便(水 様 便,泥 状 便)が 軟 便 また は 有形 便 に 回 粘,血,膿 デ ー タの取 り扱 い 試 験 終 了後,委 員 会 を開 催 し,全 症 例 の調 査 表 の記載 内容 を確 認 し,除 外 お よび脱 落 症 例 に つ い て協 議 決定 し 復(あ る い は排 便が 認 め られ な くな った)日 た。 便消失日 1) 便 中 に 粘 液,血 液,膿 が 認 め られ な くな った 日 臨 床 効 果(主 治 医 。 委 員 会 判 定) 主治 医,後 員会 判 定 と もに 除 外 お よび 脱 落症 例 を除い 菌 陰性 化 日 た 例 を 採 用 例 と した。 た だ し,主 治 医 判 定 に お いて細菌 病 原菌 が 便 中 に 認 め られ な くな った 日 2) 無 効2病 原菌 が投 与 終 了 後 も排 菌 した もの 9. 便性 回 復 日 1982 性 赤 痢(保 菌 者)は 判 定 採 用 例 とし た。 臨床 効果 2) 著 効:便 性,便 回 数 が2日 後 まで に 回 復 した も の 副作用 有 効:便 性,便 回 数 が5日 後 まて に 回 復 した もの 副作用の検、 けが な され た例 は全 例 採 用 例 と した。 無 効:便 性,便 回数 が 終 了後 も回 復 しな か っ た4,の 3)有 た だ し,開 始 日,便 性 が 軟 便 また は 有形便,便 回 数 が 除 外お よび 脱 落 例 を除 い た例 を採 用 例 と し たっ ただ 1日2回 以下 の 症 例 につ いて は 投 与後 便 性,便 回 数 が 回 用性(主 治医 判定) し,副 作 用 の ため 脱 落 と した 例 ば 採 用例 と した。 復 した もの を有 効,回 復 しなか っ た もの を無 効 と し,著 4) 効 とい う判定 は行 なわ な か っ た。 除 外 お よび 脱 落 例 を 除 い た 例 の うち.病 原菌 の 消長が 3) 確 認 で きた例 を 採 用 例 と し た。 細 菌 学的 効 果 これ らの 判 定 に つ い て,参 加 医 師 の 異 議 が ない ことを 著 効:病 原 菌 が2日 後 まで に消 失 し た もの 確 認 した うえ で,コ 有 効:病 原 菌 が5日 後 まで に 消失 した もの ○ 病 原 菌 と はShigella,V.parahaemolytfcus, monella, K. oxytocaを Sal- x2 test and Fisher's Table 3 exact Reasons ン トロー ラ ーがKey し た.な お,試 験 期 間 途 中,開 鍵 例 は1例 tableを 開封 も認め られな か った。 意 味 す る 。 Table * 細 菌 学 的 効 果(委 員 会 判定) 2 Patients examined test for exclusion Table 4 Reasons for drop-out VOL.30 CHEMOTHERAPY NO.2 129 な お,N.S,はnot significantの 10. 統 計的 解 析 デー タの解 析 はx2検 定 法(Yatesの の直 接確 率 計 算 法,WILCOXONの 補 正),FXSHER II. 1. 順位和検定法 を 用 い た。 危険 率 は両 側 危 険 率 を 採用 し,5%を 有意水準 とし た。 *x2 test, Fisher's exact 5 test and Wilcoxon 集 積 さ れ た 全 症 例 数 と そ の 内 駅 はTable2に Background rank-sum 略 で あ る。 績 検討症例 す な わ ち,全 Table 成 characteristics test 投 与 症 例 は67例(PPA群35例,PA群 示 した。 CHEMOTHERAPY 130 32例)で あ っ た。 この うち,除 外 症 例 は14例(PPA群 7例,PA群7例),脱 群1例)で FEB. も委 員会 判 定 採 用 例 と比 較 し症 例 數,解 析 結 果 に大差が 落症 例 は2例(PPA群1例,PA なか っ た。 し たが って,主 治 医 判 定 採 用 例 で の成 績は省 略 した。 あ り,除 外理 山お よび脱 落理 由はTable3, 4に 示 した。 したが って,委 員 会 判定 に お け る効 果 判定 3. 臨床効果 採 用例 は 除 外 お よび脱 落症 例 を 除 い た51例(PPA群27 1) 主治 医 に よ る臨床 効 果 判定 例,PA群24例)で あ った。 な お,主 治 医 判 定 に お け る 効 果判 定 保 用例 は除 外症 例 の う ち,細 菌性1赤痢(保 菌 者) を その 対象 に 含 め た ため,53例(PPA群28例 25例)で 1982 。PA群 主 治 医 判定 に よ る臨 床 効 果 はTable6に に,PPA群 示 した よう で は 著 効 率 が3507%(10/28),著 効,有 効 を 合わ せ た 有効 率 は89.3%(25/28),PA群 あ っ た。 有 用 性 判定 採 用 例 は 主治 医 判 定 に お が20.0%(5/25),有 で は著効率 効 率 は92.0%(23/25)で け る効14と 判定 採 用例 に 副 作 川 て脱 落 した症 例 を 加 え た54 有効 率 は 両 群 と もほ ぼ 同 様 の 値 を示 し たが,著 例(PPA群29例,PA群25例)で PPA群 あ った。 副 作用 判定 採 用 例 は 投 与症 例 全例 で あ った。 2. 効 果 判定 採 用 例 の 背 景項 目に 関 す る検 話 2) 主 治 医 に よ る 有用性 判定 主治医 に よ る 有川 性 判 定 はTable7に 群 PPA群 間 の比 較 を 行 な った(Table5),, す な わ ち,年 齢,診 断 名,合 併 症 の 有無,併 用 薬 の 有 与前の 患 者 の1日 排 便回 数,便 性 状 お よび病 原 菌 嫁PPA,PA両 よ り高 か った。 しか し,著 効率, 有 効率 と も両 群 問 に 有 意 差 は 認 め られ な か った。 番員会 判定 採 用例 の 背 景項 目に つ い てPPA,PA両 無,投 の方 がPA群 あ り, 効 率は 群間 て 有意 差 が 認 め られ なか っ た。 こ の 示 した よ うに, では"非 常 に 満 足 率"が241%(7/29)。 非常 に 満 足 と満 足 を 合わ せ た"満 足 率"は69.0%(20/29)。 PA群 で は"非 常 に 満 足 率"が12.0%(3/25),"満 は56,0%(14/25)で あ り,若 干PPA群 足率" の方 がPA群 よ うに,両 群 間 に お い て背 景項 目に 偏 りが 認 め られ な い よ り有 用 率 が 高 か っ た が両 群 間 に有 意 差 は認 め られなか ため 両 群 間 の 比較 は 可能 と考 え られ た。 主 治医 判定 採 用 っ た。 例 に つ い て も同 様 に 検討 したが,い ず れ の項 目につ い て 3) Table 6 Clinical effectiveness * 1 Wilcoxon * 2 Fisher's exact test , Ratio of "Excellent" 3 Fisher's exact test; * rank-sum 1 Wilcoxon * 2 Fisher's exact * 3 x2 test; Ratio rank-sum by doctors in charge test Ratio of "Excellent"+"Good" Table * judged 委 員 会 に よる臨 床 効果 判定 7 Utility judged by doctors in charge test test; Ratio of "Remarkably of "Remarkably satisfactory" satisfactory"+"Moderatory satisfactory" VOL.30 CHEMOTHERAPY NO.2 委 員会判 定 に よる臨 床 効 果 はTable8に に,PPA群 示 した よ う で は 著効 率 が25.9%(7/27),有 85.2%(23/27),PA群 また,粘 液 便 で あ りた症 例 に対 す る 有効 率 はPPA群 84.6%(11/13),PA群70%(7/10),血 あ り著 効率 は両 群 とも同 様 の 値を示 した が,満 足率 はPPA群 群 と も1例 のみ で あ つた。 効 灘 は で は 著 効 率 が25.0%(6/24), 有 効率 は75.0%(18/24)で 131 の方 がPA群 よ り高 便 で あ った 症 例 に 対 す る 有効 率 はPPA群92.9%(13/14),PA群 58,3%(7/12)で あ り,粘 液 便,血 便 で あ っ た症 例 に 対 か った。 しか し,著 効 率,有 効 率 と も両 群 間 に 有 意 差 は す る有 効 嘱 は い ず れ もPPA群 認 め られ なか った。 特 に,血 便 で あ っ た症 例 に 対 す る 有効 率 はPPA群 次 に,こ れ らの症 例 を投 与前 の1日 排 便 回 数,投 与前 が ま さ る傾 向(P器0.0652)に の 方 がPA群 よ り高 く, の方 あ っ たほ か は 有意 差 は 認 の便 の性状,併 用 薬 の 有 無,合 併 症 の有 無 に つ い て 層 別 め られ なか っ た。 膿 性 便 で あ った症 例 は 両 群 と も1例列の して,そ れ ぞ れ の臨 床 効果 を 検討 した。 み で あ った心 投与 前 の1日 排 便回 数 と効 果 の 関 係 はTable9に 判 川 薬 の 有無 お よび 合併 症 の 値 示し Table11,12に た とお り両群 間 に有 意 差 は 認 め られ な か った 投 与前 の便 の 性 状(水 横 便,泥 状 便,軟 便 あ る い は す る症 例 が 少 な く一 定 の 傾 向 は 認 め られ な か った。 4) 粘液 便,血 便,膿 性 便)と 臨 床 効 果 の 関 係 に つ い て, Table10に 示 した。 便 の 性 状 が 水 様 便 で あ った症 例 に 対 す る有 効 率 はPPA群,PA群 と効 果 と の 関 係 は 示 した と お り併 用 薬 また は 合 判症 を 有 委 員 会 に よる細 菌 学 的 効 果 判 定 委 員 会 判 定 採 用 例 で病 原 菌 が 検 出 され,か つ そ の病 原 菌 の 消 長 が 確 認 され た症 例 は 少 な くTablel3に と もに69.2%(9/13) 示 した であ り,泥 状 便 であ った症 例 に対 す る有 効 率 はPPA群 と お りで あ る。投 与5口 後 まで に 病 原 菌 が 消 失 した有 効 100%(13/13),PA群90%(9/10)で 例 を病 原 菌 判 明 例 全 例 で み る と,PPA群8例 あ っ たが,い ず れ も有 意差 は 認 め られ な か った。 軟便 で あ った症 例 は 両 Table * 1 Wilcoxon * * rank-sum Ratio of "Excellent" 3 Fisher's exact test; * Clinical efficacy judged Ratio 9 by committee of "Excellent"+"Good" Clinical efficacy classified 1 Fisher's exact test; Ratio of "Excellent" 2 Fisher's exact test; Ratio of "Excellent"+"Good" 中6例, 中4例 で,有 意 差 は 認 め られ なか つ た。 test 2 x2 test; Table * 8 PA群7例 by frequency of evacuation OHEMO「rHERAPY 132 Table * * 10 Clinical efficacy 1 Fisher's exact test ; Ratio of "Excellent" 2 Fisher's exact test ; Ratio of "Excellent"+"Good" Table 11 Clinical efficacy classified 1 Wilcoxon * 2 Fisher's exact test ; Ratio of "Excellent" * 3 Fisher's exact test:Ratio of "Excellent"+"Good" rank-sum classified by cases * test FEB.1982 by nature with or without of stool concomitant medication VOL.30 CHEMOTHERAPY NO.2 Table * 1 Wilcoxon * 12 rank-sum Clinical efficacy classified exact test ; Ratio of "Excellent" 3 Fisher's exact test ; Ratio of "Excellent"+"Good" Table * Fisher's exact test ; Ratio 13 * Fisher's Eruption exact test (two cases), with or without Bacteriological efficacy of "Excellea"+"Good- Table ** by cases test 2 Fisher's * 133 s-GPT[31•¨39(2nd.)•¨52(5th. 14 Side effects day)] (one case) coiTiplicatiun CHEMO7HERAPY 134 Table 15 lsolataon frequencies * and numbers FEB・1982 of bacteria in feces of patients treated with pipemidic acid ** ; Fecal samples tested, ; A; No. of fecal samples except presence Mean(A samples)•}S.E. for samples whose [log10 (bacterial bacterial No. No. were g feces)] not determineddue to the of the others. B; No. of fecal samples where the indicated organisms were detected (%). 4. 副作用 検 体 の 糞 便 試料 を採 取 した。Table15,16にPPA群, 投 与 した 全 例 す なわ ちPPA群35例,PA群32例 に つ い て,副 作 用 を検 討 した 。 副 作 用 出 現 は,Table14 に示 した よ うに3例 で,そ の いず れ もがPPA群 発 疹2例 とGPT上 で あ り, 昇 の1例 で あ った。 発 疹 の2例 中1例 は投 与5日 目に発 現 した た め 投与 を 中止 しグ リチル リチ ンを 投 与 して2日 後 目39→ 投 与5日 上 昇 の1例 は 投 与前31→ 投 与2日 目52で あ った。 退 院 後 の経 過 は把 握 で きな か った。 5. 目) ,投 PPA群 で は投 与 前 に採 取 した25検 体 中 ,菌 数 の多い Enterobacter, E. coli, Hafnia Klebsiella, alvei , Shigella, で あ り,投 与 中 に採 取 した25検 siella, 与 後(投 与終了 目)の 細 菌 の 分 離 頻 度 と菌 数 を 示 した。 Citrobacter, Citrobacter, Streptococcus 体 で は E. coli, Kleb- Enterobacter , H. alvei, Shigella の 菌 数 が 著 し く低 下 ま た は消 失 した の に 対 し ,嫌 気性 菌,Streptococcusは ほ とん ど変 化 して い な い か,あ る い は や や増 加 傾 向 に あ っ た 糞 便 中細 菌 叢 の 変 化 。 投 与 後 に採 取 した24検 体 Citrobacter , Enterobacter, どの グ ラ ム陰 性 菌 の 菌 数 は 投 与 中 に比 べいず で は E. coli, 腸 炎患 者 の薬 剤 投 与 に よる糞 便 中の 細 菌 叢 の変 化 を検 討 す る た め にPPA群74検 の投 与 前,投 与 中(3日 後4∼6日 もの は 嫌 気性 菌, 目に発 現 し,無 処 置 で投 与 終 了5日 後 に消 失 した 。 他 の1例 は 投 与2日 に 消 失 した。GPTの PA群 体,PA群66検 体,合 計140 H.alveiな Klebsiella, れ も多 く,投 与 前 と比 較 す る と菌 数 は ほ ぼ 同 程度 であっ CHEMOTHERAPY VOL.30NO.2 Table * 16 ;Fecal Isolation frequencies samples tested, and numbers of bacteria 135 in feces of patients treated with piromidic acid ** ; Mean(A samples)•}S.E.[logo (bacterial No./g feces)] A; No. of fecal samples except for samples whose bacterial No. were not determined due to the presence of the others. B; No. of samples where the indicated organisms were detected (%) Shigella, た 。 ま た, の再 排 菌 は認 め られ Salmonella 嫌気性菌の検 出頻 なか った。 投 与後 の Streptococcus, で は グラ ム陰 性 菌 の菌 数 は 投 与 前 の値 に近 い場 合 が 多 か った 。Salmonellaに つ いて は 再 排 菌 が 認 め られ た が, で は再 排 菌 は 認 め られ 度 ある いは 菌数 は投 与 前,投 与 中 よ りや や 高 い レベル に Shigella, あ った。PA群 体 中,菌 数 の な か った 。Streptococcusと 多い もの は嫌 気 性 菌, E. coli, Klebsiella, Citrobacter, は 投 与 中 の 値 とほぼ 同 じで あ った。 Enterobacter, Salmonella, では 投 与 前 に 採 取 した22検 Proteus, V. parahaemolyticus, H.alvei, Shigella, Streptococcus 菌株数が少な く比較が難 しい H. alvei, monella, V. parahaemolyticus な どで あ っ た。 Shigella, を 除 け ぽPPA群 菌 叢 のパ ター ンと類 似 して い た 。投 与 中 の23検 H. alvei, Shigella 度 で あ っ た 。 一 方, Staphylococcus, 嫌 気 性菌 の検 出頻 度,菌 数 病 原 菌 の 検 出 され た症 例 の 細 菌 叢 の 変 化 をFig2∼5 に,病 原 菌 の 検 出 され なか っ た症 例 の そ れ をFig.6に 示 Sal- した 。 症 例 に よ り程 度 は 異 な るが,病 原 菌 を 含 む グラ ム の細 陰 性 菌 は 減 少 も し くは消 失 す るの に 対 し,嫌 体 では は 消 失 し,そ の他 の グ ラム陰 性 菌 の 菌数 は いず れ も減 少 した が,そ の 程 度 はPPA群 V. parahaemolyticus よ り軽 Streptococcus, 嫌気性菌 の菌数は増加 した。投与後に採取 した21検 体 Streptococcusは 気性 菌 や 概 して ほ とん ど変 化 しな い か 増 加 し た。 6. 糞 便 中 細 菌 の薬 剤 感 受 性 PPAま た はPA投 与 例 の 投 与 前,投 与 中,投 与 後 に お け る糞 便 中 細 菌 のPPAお よびPAに 対 す る 薬剤 感受 CHEMO塵7HERAPY 136 Fig. 2 Bacterial flora in human feces (Bacillary 性 を検 討 した 。 な お,嫌 b) 気 性 菌 は 両 薬 剤 に 対 して 感 受 性 が な い こ と が 知 ら れ て い る の で こ れ を 除 き,好 前204株,投 与 中160株,投 気 性 菌 に 限 定 し,投 与 後218株 与 に つ い て検 討 し a) ∼1.56μg/ml cusで PPAに MIC値 対 す る感 受性 布 の ピ ー ク は,Pseudomonasで は12.5μg/ml 200∼ , そ の 他 の グ ラ ム 陰 性 腸 内 細 菌 で は0.78∼3.13μg/mlの 範 囲 で あ っ た 。 一 方Staphylococousで μg/mI,Streptococcu3で (Table17)。 は200∼400μg/mlで 2) a) は ピ ー クは50 あ った 対 す る 感 受性 に 対 す るPAのMICは0.39 ,PseudomonasのMIC分 100μg/mlで,そ 投 与 前 の検 出 菌 の 感受 性 病 原 菌 お よ び グ ラ ム 陰 性 腸 内 細 菌 に 対 す るPPAの MIC分 PAに dysentery) V. parahaemolyticus ー ク は12 た。 1) Fig8. 1982 布 ピ ー クは の他 の グ ラム陰 性 腸 内細 菌 に対 するピ .5∼25μg/mlの 範 囲 であ った は ピ ー ク が 認 め ら れ ず3 。Staphylococ- .13∼ ≧400μg/mlま は 幅 広 く分 布 し,Streptococccusの ≧400μg/mlて あ っ た(Table18) で ピ ー クは 。 投 与 中 の 検 出菌 の 感受 性 PPAに 対 す る感 受 性 投 与 前 と 類 似 の パ タ ー ン を 示 し た(Table19)。 b) PAに 対 す る感 受 性 病 原 菌 を 除 く グ ラ ム 陰 性 菌 で は 投 与 前 と 同 じ位 置 に一 VOL.30 CHEMOTHERAPY NO.2 Fig. 3 Bacterial つ の ピー クが あ り,≧400μg/mlに flora in human feces (Salmonella も ピー クが 認 め られ た(Table20)0 3) gastroenteritis) 病 原 菌 は 検 出 例 数 が 少 な か ったの で,常 在 腸 内 細菌 の うち検 出例 数 の 比 較 的 多 いE.coli,Klebsisella,Citro- 投 与 後 の 検 出菌 の感 受 性 a) PPAに 137 bacter,Enterobacterに つ い て み る と,投 与 前 で は , 性 菌,TC耐 性菌の検出頻 対 す る感 受 性 PPA群,PA群 投与 前,中 と類 似 の パ タ ー ンを 示 した(Table21)。 度 お よび 菌数 は比 較 的 高 値 を 示 した が,投 与 中 では 両 群 b) PAに 対 す る感 受 性 投 与 中 と同様,2峰 と も減 少傾 向 を示 した 。 この傾 向 はPPA群 性 の分 布 パ タ ー ンを 示 した(Table 22)。 乳 糞便 中 細菌 叢 を 調 べ る際,ABPC,CP,TCを 有 させ たDHL寒 それぞ 天 培 地 を 用 いて,こ れ に著明であ っ た。 投 与 後 は 投 与 中 よ り検 出 頻度,菌 数 と も増 加 傾 向 を示 した。 一 方CP耐 糞 便 中 の抗 生 物 質 耐 性 菌 れ25μg/ml含 共 にABPC耐 PA投 性菌は ,そ の検 出頻 度 がPPA投 与前 お よび投 与 中 に 丑coliに 与 前 と, お い て高 か っ たの を除 く と,他 の菌 では 両 群 と も,投 与 前,投 与 中,投 与 ら抗 生物 質 に対 す る耐 性 菌 の検 出頻 度 お よび 菌 数 を 調 べ 後 を通 して低 値 を示 した 。 また 菌数 に お い て も投 与 前, た(Table23,24)。 投 与 中,投 与 後 を 通 じて 両 群 と も低 値 で あ っ た。 CHEMOTHERAPY 138 Fig. 4 III. Bacterial 考 flora in human 案 E. coli, enterotoxogenic に はABPC, Kanamycin(KM), NA,PAで,Solmonellaで (Vibrio parahaemolyticus 1982 enteritis) 選 択 され て い る。 腸管 感 染 症 の 主 な起 炎 菌 に対 す る 選 択薬 剤 は,enteropathogenic feces FEB. E. coli, Paromomycin, Shigella Colistin, は 種 々の理 由か ら5∼8)未熟 児,新 生 児,免 疫 不全 状 態 下 に あ る者,循 環 器 疾 患 を 有 従 来 腸 管感 染 症 の 薬 効評 価 は 細 菌 性 赤 痢 で 実施 されて きた が,本 症 が 著 しく減 少 し た 今 日9),多 くの症 例を集 め 二重 盲 検 法 で,そ の 検 討 を 行 な う こ とは 困難 に な って き た。 そ こでPPAの 腸 管 感 染 症 に対 す る効 果 を 客 観的 に評 す る 者 以外 には 一 般 に抗 菌 製 剤 の 投 与 は され ず,Vibrio 価 す るた め,伝 染 病 院 あ る い は一 般 病 院 に入 院 した下痢 cholerae, 症患 者 を対 象 と し,前 述 の よ うに 既 存 の 薬 剤 で V. parahaemolyticus が,Yersinisに bacterに ycline ‚ª, が, に はTC,CP,NA,PA ,種 々の 腸 管感 染 症 に対 し,し ば しば 使 用 され て い るPAを 対照 対 し て はKM,TC,CPが,Campylo- は Erythromycin, Clostridium Clostridium TC, Doxycycline, perfringens ‚É‚Í difficile に対 しては MinocABPC, Vancomycinが CP 薬 に選 び ・ 二 重 盲 検 法 で 比 較 試 験 を 行 な い ,本 剤 の治療 効 果 お よび 腸 内 細菌 叢 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て 検討 した。 臨 床 効果 を主 治医 に よる効 果 判 定 で み る と,著 効率ば VOL.30 CHEMOTHERAPY NO.2 Fig. 5 PA群 の20.0%に PPAお よびPA群 Bacterial 比 較 しPPA群 flora in human は35 .7%と や や 高 く, の 有 効 率 は 各 々89 .3%,92.0%と 139 feces (Klebsiella oxytoca enteritis) 合 併症 の有 無 につ い て 層 別 し,臨 床 効 果 との 関 係 を 検 討 した が,便 性 状 の うち血 便 例 の 有 効 率 に つ い てPPA群 両剤 ともに 高 率 で あ った が 有 意 差 は な か った 。一 方,委 の方 がPA群 員会 判定 で の著 効 率 はPPA群25.9%,PA群25.0% 有 意差 は認 め られ な か った。 でほ とん ど差 は な く,有 効 率 は 各 々85.2%,75.0%で , が や や高 いが 有 意 差 は な く,杉 山 ら2),鵜 飼 ら3) PPA群 のPPAオ ー プ ン試 験 の成 績 に 類 似 し,杉 山 ら10),山 本 ら11)の比 較 試 験 で の対 照 薬KMに 劣 らぬ成 績 が得 られ, 51例 よ りま さる傾 向 に あ っ た ほか は,両 群 間 に の うち病 原 腸 内 細 菌 を 検 出 した15例29.4%に つ い て 検 討 した。 そ の 内 訳 は,Shigella5例9 Salmonella 2.0%, 7例13.7%, K. oxytoca V. parahaemolyticus 2例3.9%で 著者 ら12)が小 児 の 細菌 性 赤 痢,病 原 大腸 菌 性 下 痢 症 に 判 定 で はPPA群8例,PA群7例 PAを に消 失 した有 効 例 は 各 々6,4例 投 与 した成 績 よ り も優 れ て い た。 次 に投 与 前 の1日 排 便 回 数,便 性 状,併 用 薬 の 有 無, なか っ た。 .8%, 1例 あ った 。 細 菌 学 的 効 果 で,投 与5日 で,有 目まで 意 差 は認 め られ CHEMOTHERAPY 14O Fig. 6 Bacterial flora in human feces (Acute enteritis, 副 作 用 は両 剤 ともに 胃腸障 害 例 は な く,PPA群 疹2例,GPTの FEB. で発 軽 度上 昇1例 の 計3例4.5%に た が,新 薬研 究 会 報 告 時1)の10.7%に み られ 比 較 して 低 率 で, Enterobacter は 約106/g, Streptococcus ン投 与 で 消退 した。 coccusは 体,PA群66検 体 の計140検 投 与 前,投 与3日 体の 目,投 与 終 了後4∼6日 目の 便 中細 菌 叢 を 検 討 した。 両 剤 の投 与 前 に 検 出 され た菌 種 の うち,嫌 気 性菌, E. coli, Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Streptococcus 菌 数 が 多 か っ た 。 嫌 気 性 菌 の 菌 数 は107∼108/g,E.coli, の organism) は106∼107/g, は 約105/gで Citrobacter あ った。 光 岡13)に よ る 健 康 成 人 に つ い て の 成 績 で は 嫌 気 性 菌 が 発 疹 の1例 は無 処 置 で 消 退 し,他 の1例 は グ リチル リチ 次 にPPA群74検 causative Klebsiella, 約1011/9で 糞 便 に つ い て,PPA,PAの negative 1982 あ りEnterobacteriaceaeお ほ ぼ108/gで よ びStrepto- あ る 。 ま た 伊 藤14)に よ る 健 康成 人 男 子 に つ い て の 成 績 で は 嫌 気 性 菌 が1010/g,E.coli, Klebsiella, Enterobacter α-Streptococcusは , Citrobacter 約107/gで は107∼106/g, あ った 。 また,福 田 ら25, は 原 因 不 明 の急 性 腸炎 患 者 の腸 内細 菌 数 は健 康 成 人のそ れ に 比 べ 減 少 す る と述 べ て い る。 以上 の こ とか ら,今 回 の 薬 剤 投 与前 のわ れ わ れ の成 績 に関 して ,上 述 の菌数が vol.30 Table No.2 17 CHEMOTHERAPY Pipemidic acid-sensitivity of clinical isolates remedication•\ 141 from feces of patients with clitcriti,i •\ * No. of strains(%). Table 18 Piromidic * No. of strains(%). acid-sensitivity of clinical isolates remedication•\ from feces of patients with enteritis •\ CHEMOTHERAPY 142 Table * Pipemidic acid•sensitivity of clinical -M isolates from feces of patients with enteritis from feces with enteritis idmedication- No. of strains (%) Table *N 19 FEB. 20 Piromidic o. of strains (%). acid-sensitivity of clinical isolates -M idmedication- of patients 1982 VOl. 30 NO. 2CHEMOTHERAPY Table 21 Pipemidic acid•sensitivity 143 of clinical isolates from feces of patients with ostmedication•\ enteritis •\ * No. ofstrains(%) Table 22 Piromidic acid-sensitivity of clinical isolates ostmedication•\ * No. of strains(%). from feces of patients with enteritis •\ CHEMOTHERAPY 144 * ** Table 23 Fecal samples Mean•}S. Isolation frequencies and number of patients with enteritis, treated FEB. of antibiotic-resistant with pipemidic acid strains isolatedfrom 1982 feces tested E. A: No. of fecal B: presence of the others. No. of samples where the indicated C: B/A #: ABPC; samples except DHL-ABPC(25ƒÊg/ml), for samples CP; whose organisms が 著 し く低下 ま たは 消 失 し,嫌 気 性 菌,Staphylococcus, ほ とん ど変 化 は な い かや や 増 加 し,PA 群 で も同 じ傾 向で あ った。 これ は,こ れ らの薬 剤 の 抗 菌 ス ベ ク トル か らみ て 当 然 の成 績 と考 え られ る。 投 与 後 は,PPA群 were DHL-CP(25ƒÊg/ml), 健 康成 人 に比 べ 少 な い の は下 痢 に 起 因 す る と思 わ れ る。 一 方 ,投 与 中 はPPA群 で は グラ ム陰 性腸 内細 菌 の 菌数 Streptococcusは bacterial では 投 与 中 に陰 性 化 したSkigella, No. were not determined due to the detected. TC; DHL-TC(25ƒÊg/ml) Salmonellaを 除 く と グ ラ ム陰 性 腸 内 細 菌 の菌 数 は没与 前 とほ ぼ 同 様 の傾 向 を示 し,嫌 気 性 菌 ,Streptococcus は増 加 傾 向を 示 した 。PA群 で はShigella ,V.parahae投 与 中 に 陰 性 化 した の を 除 け ば ,グ ラム陰 性 腸 内細 菌 の 菌数 は投 与前 に近 づ き,嫌 気 性 菌,Stremolyticusが ptococcusはPPA群 PPA群 はPA群 と同 様 や や 増 加 す る傾 向 に あった。 に比 較 し投 与 中 ,グ ラ ム陰 性 腸 内細菌 VOL. 30 NO. Table * ** Fecal 24 Isolation frequencies and number of patients with enteritis, treated samples Mean•}S. A: CHEMOTHERAPY 2 of antibiotic-resistant with piromidic acid presence isolatedfrom fect.. tested samples except for samples whose No. of samples C: B/A #: ABPC; where the indicated DHL-ABPC(25ƒÊg/ml), の菌 数 の 低 下 が 著 明 で あ っ た が,こ CP; organisms No. were not determined due to the were detected. DHL-CP(25ƒÊg/ml), れは抗菌力の差に よ TC; 中,投 DHL-TC(25ƒÊg/ml) 与 後 の 検 出 菌 も投 与 前 と類 似 の パ タ ー ン を 示 た 。 一 方,PAのMICは,投 る も の と思 わ れ た 。 薬 剤 感 受 性 で は,投 bacterial of the others. B: 与 前 検 出 菌 に 対 す るPPAのMIC は12.5μg/ml,そ の 他 の グ ラム 陰 は100μg/ml,そ μg/mlに は50μg/ml,Streptococcusは200∼ Staphylococcusで ≧400μg/mlで 島 ら16)の 報 告 とほ ぼ 同 様 の 結 果 で あ っ た 。 投 与 し 与 前 の 検 出 菌 で はV. parahaemolyticusは0.39∼1.56μg/ml,Pseudomonas 性 腸 内 細 菌 で は0.78∼3.13μg/mlに,Staphylococcus あ り,五 strains E. No. of fecal はPseudomonasで 145 の 他 の グ ラ ム 陰 性 腸 内 細 菌 は12.5∼25 そ れ ぞ れMIC値 は3.13∼ の ピ ー ク が あ っ た 。 ま た, ≧400μg/mlとMIC値 幅 広 く分 布 し,Streptococcusは200∼ ≧400μg/mlの は CHEMOTHERAPY 146 株 が 最 も 多 く,こ FEB. れ まで に 報 告 され て い る成 績 と類 似 し て い た 。 投 与 中 の 検 出 菌 で は,病 原 菌 を 除 くグ ラ ム陰 性 year 7) review. DIXON, on 腸 内 細 菌 に,投 与 前 で み ら れ た ピ ー ク値 の ほ か に Am. J. M. Effect of excretion duration μg/mlの 所 に も ピ ー クが 認 め られ た 。 こ の2峰 PAに,対 寸 るShigella, 性 は 投 者 ら17)が 以 前 報 告 し た cnteropathogenic E.coliに ABPC, CP. TCに 9) 出 頻 度 が 高 か っ た が,両 にABPC, TC耐 剤投 与 10) 性菌検 数 と も 低 下 した 。 以 上の 病 原 腸 内 細 菌 の 消 失 効 果 お よ び 腸 内 細 苗 叢 に 及 ぼ す 選 択 的 影 響 を 考 え 台 わ せ る と,PPAはPAと 11) 同様 腸 炎 の 治 療 に 適 した 薬 剤 で あ る と 思 わ れ る。 受性 測 定 に ご協 力 い た だ い た大 12) か ら 昭 和55年9月 13) 第23回 2) 告 。Pipemidicacid, 杉 山 茂 彦, 赤 尾 日 本 化 学 療 法 学 会 総 会, 冨 貴 子, 介: 小 林 祥 男, 1975 足 立 利 幸, 今 井 千 尋, rapy 2900∼2905, 飯村 達, (主 と して 赤 痢) 2899, 平石 松 原 義 雄, 浩: の 問 題 点-。 1975 国 民 衛 生 の 動 向 。 厚 生 の 指 標27: 1980 杉 山 茂 彦, 赤尾 満, 角 田 沖 介: 小 林 祥 男, 今 井 千 尋, と そ の 類 似 疾 患 に 対 す る 治 療 成 績-と く に カ ナマ イ ン ン と の 二 雄 樹 検 法 に よ る 比 較-。 感 染 症学 雑 誌47: 77∼83, 1973 山 本 琢 三, 他 (12施 般): 細 菌 性 赤痢 と そ の類 似 疾 患 に 対 す る リ ピ ドマ イ ン ン の 治 療 成 績-と くに 二 重 白 検 法 に よ る カ ナ マ イ ン ン と の 比 較-。 感染 症 学 雑 誌47: 35∼43, 本廣 孝, 河 野 信 晴, 1973 田 中 幹 久, 舩 津 維 一 郎: Piromidic 友 石 泰 輔, 沖 acidに よ る小 児 光 岡 知 足: 腸 内 菌 叢 の 研 究 に お け る 最 近 の進 歩- 773∼788, 伊 藤 機 一: 福 田 一 男, 日本 細 菌 学 雑 誌 1974 腸 内 細菌 震 の変 動 に関 す る研究。感桑 367∼377, 千 田 俊 雄, 菱 沼 義 興, 1972 中 谷 林 太 郎, 村 上 義 次: 腸 内 フ ロ ー ラ 。 第54回 瀬 尾 威 久, 松 急 性 出 並 性 腸 炎の 日 本 感 染 症 学 会 総 会 抄録, 1980 清 水 長 世: に 対 す るPipemidic 23: 急性 16) acid 五 島 瑳 智 子, 堂 ケ 崎 勲, 金 子 康 子, 小 川 正 俊, 滝 田 聖 親, 辻 明 良, 高 橋 邦 子, 桑 原 章 吾: Pipemidicacidの 細 菌 学 的 評 価,と く にin vitro, in vivo 2894∼ 1971 2640∼2646, 17) 赤 痢 そ の 他 の下 痢 一 診 療 に 有用 な数 値 1344∼1352, 山本 カ ネ ン ドマ イ シ ン の 細 菌 性 赤痢 の 抗 緑 膿 菌 作 用 に つ い て 。Chemotherapy 406∼419, T. 2: 厚 生 統 計 協 会: 原 義 雄, 腸 内 細 菌 叢 の検 索 手 技。 感 染症 学 雑 誌 表 ― 。 日 本 臨 床32: 6) 15) 1975 光 岡 知 足: 45: 5) 角田沖 1975 の 治 療 効 果 の 検 討 。Chemotherapy サ ル モ ネ ラ 症 の 臨 床-そ 症 学 雑 誌46: 天野 関 す る 基 礎 的 ・臨 床 的 研 究 。Chemothe23: 鵜 飼 一 郎, 腸炎 4) 14) 戸 谷 徹 造, 山 本 琢 三, ty- Med. 343∼347, 29: 新薬 研 究 会 報 赤 痢 お よ び 赤 痢 類 似 疾 患 に お け るPipemidic acidに 3) 満, Salmonella Brit. と く に 嫌 気 性 菌 を 中 心 と し て-。 献 1) of Children. 細 菌 性 赤 痢 お よ び 病 原 大 腸 菌 性 下 痢 症 の 治 療。 Chcmotherapy 19: 505∼519, 1971 であ る) 文 1970 treatment 臨 床 と細 菌2: 重 美, 日 本 製 薬 株 式 会 社 総 合 研 究 所 に 深 謝 致 し ます 。 (本 研 究 期 間 は 昭 和54年2月 13•`24, antibiotic 1965 誠: 珂 三, 薬 荊 の 投 与 に よ り検 川 頻 度,菌 稿 を 終 る に あ た り,感 斎腿 450, 対 ナ る 耐 性 菌 の 検 討 で は,薬 by 1343•`1345, 8) お い て も同 様 の パ ター ンが み られ て い た。 前 の ゲラ ム 陰 性 腸 内 細 菌 で,特 92: of ≧400 phimurium 与 後 検 出 菌 で も 認 め ら れ た が,宮 J. Epid. S.; 1982 1974 ASERKOFF, B.; S. A. SCHROEDER & P. S. BRACHMAN: Salmonellosis in the United States-a five- 本廣 孝, 23: 1975 河 野 信 晴, 田 中 幹 久, 友 石 泰 輔, 沖 重 美, 舩 津 維 一 郎: Piromidic acid dry syrup に よ る 小 児 細 菌 性 下 痢 症 の 治 療 。Chemotberapy 19: 520∼536, 1971 VOL.30 CHEMOTHERAPY NO.2 EVALUATION OF THE EFFECT 147 OF PIPEMIDIC ACID ON ENTERITIS A DOUBLE BLIND CONTROLLED STUDY COMPARED WITH PIROMIDIC ACID TAKASHI MOTOHIRO, YASUTAKA SAKATA, TAMOTSU FUJIMOTO, TOORU NISHIYAMA,TETSUYA NAKAJIMA,KOJI ISHIMOTO, KAORU TOMINAGA and Department of Pediatrics, FUMIO YAMASHITA Kurume University School of Medicine Department DAIICHIRO TESHIMA and TOSHIKO MATSUO of Infectious Deseases, Kitakyushu City Asahigaoka Department of Internal EISUKE NAGATA and Medicine, Hospital FUYUHIKO NINOMIYA Fukuoka Prefectural Asakura Hospital HIROSHI SAMEJIMA Fukuoka Department Department Department Department Prefectural Asakura Hospital TERUHITO KOGA of Internal Medicine, Koga Hospital MASAHARU HASHIMOTO of Internal Medicine, Yame City Hospital AKIRA KINOSHITA of Internal Medicine, Chikugo City Hospital NAOMI MASHIKO and KAZUYOSHINAGATA of Internal Medicine, Fukuoka Prefectural Yanagawa Hospital Department HIROAKI SAKAMOTO of Internal Medicine, Ohmuta City Hospital MASAHIRO NAKAMURA Department of Microbiology, Kurume University School of Medicine A double-blind controlled trial was carried out using piromidic acid (PA) as a reference drug in order to examine the therapeutic effect of pipemidic acid (PPA) on enteritis including bacillary dysentery and Vibrio parahaemolyticus enteritis, and the influence of PPA on bacterial flora in feces. The results obtained were as follows. 1. Efficacy was evaluated in 27 PPA-and 24 PA-treated cases fulfilling test conditions among total 67 medicated cases. There were no significant differences between these medicationgroups on the background factors analyzed. 2. According to the unified evaluation, the rates of "excellent response plus good response" were 85. 2% with PPA and 75% with PA. There was no significant difference between both the drugs, while there was CLtendency that PPA was superior to PA with respect to the efficacy in the cases with bloody stool. 3. From fecal samples taken premedication, pathogens such as Shigella sp., Salmonella sp., Vibrio parahaemolyticus and Klebsiella oxytoca were detected in 8 PPA-and 7 PA-treated cases, but there were no significant differences between both the medication groups on bacteriological effects. CHEMOTHERAPY 148 4. Fccal bacterial Before medication, flora was observed the numbers in all fecal of organisms were FEB. samples large taken before, in anaerobes, during and after Escherichia coli, 1982 medication, Klebsiella sp, Citrobacter sp., Enterobacter sp. and Streptococcus sp. During medication with PPA or PA, the gramnegative organisms were markedly reduced or disappeared, while anaerobes and gram-positive organisms did not change significantly. After in number to the same degree as before creased. reduction treated 5. cases. drug-sensitivity inhibitory henicol with and to tetracycline or of organisms, resistant PPA of the organisms concentrations gram-negative organisms PA. PPA and PPA had Those with PPA, the gram-negative organisms while anaerobes and Streptococcus sp. were obtained with the PA-treated cases. A difference of organisms in feces was more marked in PPA-treated The mal for Similar results in the number medication medication, or PA a large results was and PA determined were 12.5ƒÊg/ml and were or indicate part none of that the by the agar-dilution 0.78•`3.13 ƒÊg/ml 100 ƒÊg/ml rare, PPA as for while isolates, those and well and as method. sp. resistant tiwy were PA i% a was that the degree of cases than in PAThe 12. 5•`25 ƒÊg/ml Pseudomonas to greatly useful recovered were in- The gram-negative ampicillin, reduced drug peak minirespectively for chlorampby enteritis. medication
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