DISS. ETH NO. 23506 Synthesis and Resolution of Chiral Saturated N-Hetereocycles A thesis submitted to attain the degree of DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH (Dr. sc. ETH Zurich) presented by Sheng-Ying Hsieh Master of Science, National Chiao Tung University born on 21.01.1981 citizen of Taiwan, R.O.C. accepted on the recommendation of Prof. Dr. Jeffrey W. Bode, examiner Prof. Dr. Antonio Togni, co-examiner 2016 iv ABSTRACT Enantiopure, saturated N-heterocycles (eg. piperidines, morpholines, piperazines) are fundamental components of many pharmaceutical and agrochemical materials. Extensive efforts have been made on the asymmetric synthesis of these cyclic amines, but existing strategies are often specific to a single target and only effective for narrow classes of saturated N-heterocycles. To address this challenge, new strategies on the development of general methodologies to prepare chiral, saturated N-heterocycles are described in this dissertation. In order to provide a rapid entry to enantiopure saturated N-heterocycles, we explored a kinetic resolution strategy. Modest selectivity factors (s > 20) allow for high enantiopurity by modulating the conversion. By combining the chemistry of N-heterocyclic carbenes previously uncovered in the Bode group, we were able to develop a catalytic system in which a chiral acyl hydroxamate generated in situ can selectively acylate saturated N-heterocycles (Scheme 1). Good to excellent selectivities were observed with common cyclic amines, such as piperidines, morpholines, piperazines, tetrahydroisoquinolines, and diazepanes. The chiral hydroxamic acid (1a, X = H) and its enantiomer can be easily synthesized from commercially available starting materials, fulfilling the demand of both enantiomers of chiral recovered amines. Selectivities and substrate scope of this kinetic resolution can be further improved using the 6-bromo-derivatized hydroxamic acid (1b, X = Br) in the polar solvents. X H O H N HO N H 1 (10 mol %) ClO 4– Mes α'-hydroxyenone (0.7 equiv) Mes R O N H Mes N H CO2Et Me cat = 1b (X = Br), i-PrOAc s = 12 s = 21 s = 20 s = 20 OMe N O O O Mes reactive intermediate 2 O Me N Me N H Me Me O HN Ph N H N H condition: cat = 1a (X = H) O R enantioenriched enantioenriched amide product recovered amine OMe Me H N N O N H X H O (10 mol %) DBU (20 mol %) CH2Cl2 (0.1 M) RT, 18 h R amine (1.0 equiv) N N O Me Me O N OH s = 23 s = 29 Ph N H s = 24 s = 46 Ph s = 74 s = 127 not working s = 21 N H Me not working s = 22 Scheme 1. Catalytic kinetic resolution of cyclic secondary amines. In this kinetic resolution, the acyl hydroxamate 2 was recognized as the key reactive intermediate for the enantioselective amidation reaction. In collaboration with the group of Professor Kozlowski (University of Pennsylvania, USA), we elucidated the reaction path and origins of the selectivity and the computational studies revealed that this reactive intermediate formed a concerted, seven-membered transition state with the incoming amine (Figure 1). This finding not v only provided us a consistent outcome with the experimental results, but it also accounted for the relative reactivity of different common peptide coupling reagents (ie, HOAt vs. HOBt). With this understanding, we examined various leaving groups and chiral acyl donors to improve the kinetic resolution and developed a new acyl hydroxamate reagent for simple kinetic resolution of saturated N-heterocycles, selectivities of which were governed by a stereoelectronic effect. H H Me O H N O O O H N H H Me O corresponding pairs N O O N Me H H O Me stereochemical mnemonic Figure 1. Lowest energy seven-membered transition state, calculated from IEFPCM-CH2Cl2-M062X/6-311+G(d,p)//B3LYP/6-31G(d,p). In the course of preparing saturated N-heterocycles for examining the kinetic resolution, we realized that there was no general method to different classes of α-substituted cyclic amines. Current α-lithiation methods were only suitable to the synthesis of pyrrolidines, piperidines, and piperazines. Many others either contained non-removable protecting groups or lacked the flexibility, often leading to narrow substrate scopes. In light of this, our group has developed the SnAP (tin amine protocol) reagents to address this challenge (Scheme 2). This transformation was general to common saturated N-heterocycles; however, the use of toxic tin components was a drawback, therefore inspiring us to seek another candidate to replace tin. After screening many types of reagents and conditions, we were pleased to find a photomediated condition for the silicon-based SLAP reagents. Although this methodology is not yet general to prepare different classes of saturated N-heterocycles, the high tolerance of functional groups and no generation of toxic tin byproducts make this process advantageous for the synthesis of piperazines, thiomorpholines, and thiazepanes. While the mechanism on thiomorpholine and thiazepanes remains unclear, these SLAP reagents undergo the distinct pathway from the previous SnAP chemistry, providing another alternative to prepare saturated N-hetereocycles with broad substrate scopes. Bn Bn N X N 1) imine formation R H X = S, NBoc, O 2) CuII cyclization X SnBu3 NH 2 1) imine formation SiMe3 O R 2) Ir[(ppy) 2dtbbpy]PF6 (1 mol %) MeCN/TFE, RT, 3 h, Blue LEDs alternative NH 2 O R X = S, NBoc, O SnAP reagents S NH 2 SLAP reagents N R H S SiMe3 O N 1) imine formation R 2) Lewis acids (excess) Ir[(ppy) 2dtbbpy]PF6 (1 mol %) MeCN, RT, 16 h–2 d, Blue LEDs N H Scheme 2. The alternative to the SnAP chemistry for the synthesis of saturated N-heterocycles. R vi ZUSAMMENFASSUNG Enantiomerenreine, gesättigte N-Heterozyklen (z. B. Piperidine, Morpholine, Piperazine) sind grundlegende Bestandteile vieler pharmazeutischer und agrochemischer Materialien. Intensive Anstrengungen im Bereich der asymmetrischen Synthese von zyklischen Aminen wurden unternommen, aber bestehende Strategien eignen sich meist nur für ein einzelnes Produkt und sind nur für kleine Klassen von gesättigten N-Heterozyklen anwendbar. Um diese Herausforderung zu meistern, beschreibt diese Dissertation neue Strategien für die Entwicklung allgemeiner Methoden zur Herstellung von chiralen, gesättigten N-Heterozyklen. Um einen schnellen Zugang zu gesättigten, enantiomerenreinen N-Heterozyklen zu schaffen, folgten wir der Strategie der kinetischen Racematspaltung. Schon mäßige Selektivitäten (s > 20) ermöglichen eine hohe Enantiomerenreinheit des Produkts durch die Kontrolle des Reaktionsfortschritts. Durch Kombination mit zuvor in der Arbeitsgruppe Bode entwickelten, speziellen N-heterocyclischen Carbenen waren wir in der Lage ein katalytisches System zu etablieren, bei dem ein in situ generiertes, chirales Acylhydroxamat gesättigte N-Heterozyklen selektiv acylieren kann (Schema 1). Gute bis ausgezeichnete Selektivitäten wurden mit häufig verwendeten zyklischen Amine beobachtet, wie etwa Piperidinen, Morpholinen, Piperazinen, Tetrahydroisochinolinen und Diazepanen. Die chirale Hydroxamsäure (1a, X = H) und sein Enantiomer können leicht aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden und ermöglichen somit den Zugang zu beiden Enantiomeren des zurückgewonnenen chiralen Amins. Die Selektivitäten und der Substratumfang der kinetischen Racematspaltung kann mit einer 6-Brom-derivatisierten Hydroxamsäure (1b, X = Br) unter Verwendung von polaren Lösungsmitteln weiter verbessert werden. X H O N HO N H R Amin (1.0 equiv) ClO 4– N N Mes (10 mol %) DBU (20 mol %) CH2Cl2 (0.1 M) RT, 18 h Mes α'-Hydroxyenon (0.7 equiv) O N R N N R H O Mes enantiomerenenantiomerenangereichertes angereichertes Amid Product zurückgewonnenes Amin OMe Me O Me N H Bedinungen: cat = 1a (X = H) cat = 1b (X = Br), i-PrOAc s = 12 s = 21 N H CO2Et s = 20 s = 20 X H N O 1 (10 mol %) Me Me O H OH OMe N O O H O O Mes reaktive Zwischenstufe 2 O Me N Me Me N H Me O HN Ph N H N H s = 23 s = 29 Ph s = 24 s = 46 N H Ph s = 74 s = 127 keine Reaktion s = 21 N H Me keine Reaktion s = 22 Schema 1. Katalytische, kinetische Racematspaltung von cyclischen, sekundären Aminen. In dieser kinetischen Racematspaltung wurde das Acylhydroxamat 2 als das reaktive Schlüsselintermediat für die enantioselektive Amidierungsreaktion identifiziert. In Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Professor Kozlowski (University of Pennsylvania, USA) wurde der Reaktionsweg und Ursprung der Selektivität aufgeklärt. Berechnungen zeigten, dass das reaktive Zwischenprodukt einen siebengliedrigen Übergangszustand mit dem Amin formt (Abbildung 1). Diese Ergebnisse stimmen nicht nur mit den experimentellen Resultaten überein, sondern erklärt auch die relative Reaktivität häufig verwendenter Peptidkupplungsreagenzien wie beispielsweise vii HOAt oder HOBt. Mit diesen Einsichten untersuchten wir verschiedene Abgangsgruppen und chirale Acyltransferreagenzien um die kinetische Racematspaltung weiter zu verbessern. Es wurde ein neues Acylhydroxamat-Reagenz für die einfache kinetische Racematspaltung von gesättigten N-Heterozyklen entwickelt, dessen Selektivitäten durch einen stereoelektronischen Effekt dirigiert werden. H H O H N O O O H N Me H H Me O entsprechende Paare N O O (S) N Me H H O Me stereochemische Merkhilfe Abbildung 1. Energetisch niedrigster siebengliedriger Übergangszustand, berechnet mit IEFPCMCH2Cl2-M06-2X/6-311+G(d,p)//B3LYP/6-31G(d,p). Im Zuge der Darstellung von gesättigten N-Heterozyklen für die Erforschung der kinetischen Racematspaltung stellten wir fest, dass keine allgemeine Methode für den Zugang zu verschiedenen Klassen von α-substituierten zyklischen Aminen existiert. Aktuelle Methoden der αLithiierung waren nur zur Synthese von Pyrrolidinen, Piperidinen und Piperazinen geeignet. Viele weitere Methoden verwendeten entweder nicht entfernbare Schutzgruppen oder zeigten nur eine geringe Flexibilität, was oft den Substratumfang einschränkt. Um sich dieser Herausforderung (Schema 2) anzunehmen, hat unsere Gruppe sogenannte SnAP (Zinn-Amin-Protokoll) Reagenzien entwickelt. Diese Transformation war allgemein anwendbar auf gesättigte N-Heterozyklen, jedoch war die Verwendung von giftigen Zinnkomponenten ein Nachteil. Dies motivierte uns, einen weniger problematischen Ersatz für Zinn zu suchen. Wir waren erfreut nach dem Screening vieler Reagenzien und Reaktionsbedinungen eine durch Licht angetriebene Reaktion zu finden, die auf siliziumbasierten SLAP (Silizium-Amin-Protokoll) Reagenzien basiert. Obwohl diese Methode noch nicht allgemein für die Darstellung verschiedener Klassen von gesättigten N-Heterozyklen anwendbar ist, hat sie wichtige Vorteile für die Synthese von Piperazinen, Thiomorpholinen, und Thiazepanen aufgrund der Vermeidung von giftigen Zinnnebenprodukten und der ausgeprägten Toleranz gegenüber verschiedenen funktionellen Gruppen. Während der Mechanismus der Synthese von Thiomorpholinen und Thiazepanen unklar bleibt, folgen SLAP Reagenzien einem deutlich anderen Reaktionspfad als die der SnAP-Chemie. Diese Methode bietet eine weitere Alternative gesättigte N-Hetereozyklen mit einem breitem Substratumfang darzustellen. Bn Bn N X N 1) Iminbildung R H X = S, NBoc, O 2) CuII Zyklisierung X SnBu3 NH 2 1) Iminbildung SiMe3 O R 2) Ir[(ppy) 2dtbbpy]PF6 (1 mol %) MeCN/TFE, RT, 3 h, Blue LEDs Alternative NH 2 O R X = S, NBoc, O SnAP Reagenzien S NH 2 N R H S SiMe3 O N 1) Iminbildung R SLAP Reagenzien 2) Lewis Säure (Überschuss) Ir[(ppy) 2dtbbpy]PF6 (1 mol %) MeCN, RT, 16 h–2 d, blaue LEDs Schema 2. Die Alternative zu SnAP Chemie für die Synthese von gesättigten N-Heterozyklen N H R
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