Synthesis and Resolution of Chiral Saturated N - ETH E

DISS. ETH NO. 23506
Synthesis and Resolution of Chiral Saturated N-Hetereocycles
A thesis submitted to attain the degree of
DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH
(Dr. sc. ETH Zurich)
presented by
Sheng-Ying Hsieh
Master of Science, National Chiao Tung University
born on 21.01.1981
citizen of Taiwan, R.O.C.
accepted on the recommendation of
Prof. Dr. Jeffrey W. Bode, examiner
Prof. Dr. Antonio Togni, co-examiner
2016
iv
ABSTRACT
Enantiopure, saturated N-heterocycles (eg. piperidines, morpholines, piperazines) are
fundamental components of many pharmaceutical and agrochemical materials. Extensive efforts
have been made on the asymmetric synthesis of these cyclic amines, but existing strategies are
often specific to a single target and only effective for narrow classes of saturated N-heterocycles. To
address this challenge, new strategies on the development of general methodologies to prepare
chiral, saturated N-heterocycles are described in this dissertation.
In order to provide a rapid entry to enantiopure saturated N-heterocycles, we explored a
kinetic resolution strategy. Modest selectivity factors (s > 20) allow for high enantiopurity by
modulating the conversion. By combining the chemistry of N-heterocyclic carbenes previously
uncovered in the Bode group, we were able to develop a catalytic system in which a chiral acyl
hydroxamate generated in situ can selectively acylate saturated N-heterocycles (Scheme 1). Good
to excellent selectivities were observed with common cyclic amines, such as piperidines,
morpholines, piperazines, tetrahydroisoquinolines, and diazepanes. The chiral hydroxamic acid (1a,
X = H) and its enantiomer can be easily synthesized from commercially available starting materials,
fulfilling the demand of both enantiomers of chiral recovered amines. Selectivities and substrate
scope of this kinetic resolution can be further improved using the 6-bromo-derivatized hydroxamic
acid (1b, X = Br) in the polar solvents.
X
H
O
H
N
HO
N
H
1 (10 mol %)
ClO 4–
Mes
α'-hydroxyenone
(0.7 equiv)
Mes
R
O
N
H
Mes
N
H
CO2Et
Me
cat = 1b (X = Br), i-PrOAc
s = 12
s = 21
s = 20
s = 20
OMe
N
O
O
O
Mes
reactive intermediate
2
O
Me
N
Me
N
H
Me
Me
O
HN
Ph
N
H
N
H
condition:
cat = 1a (X = H)
O
R
enantioenriched enantioenriched
amide product recovered amine
OMe
Me
H
N
N
O
N
H
X
H
O
(10 mol %)
DBU (20 mol %)
CH2Cl2 (0.1 M)
RT, 18 h
R
amine
(1.0 equiv)
N
N
O
Me
Me
O
N
OH
s = 23
s = 29
Ph
N
H
s = 24
s = 46
Ph
s = 74
s = 127
not working
s = 21
N
H
Me
not working
s = 22
Scheme 1. Catalytic kinetic resolution of cyclic secondary amines.
In this kinetic resolution, the acyl hydroxamate 2 was recognized as the key reactive
intermediate for the enantioselective amidation reaction. In collaboration with the group of Professor
Kozlowski (University of Pennsylvania, USA), we elucidated the reaction path and origins of the
selectivity and the computational studies revealed that this reactive intermediate formed a
concerted, seven-membered transition state with the incoming amine (Figure 1). This finding not
v
only provided us a consistent outcome with the experimental results, but it also accounted for the
relative reactivity of different common peptide coupling reagents (ie, HOAt vs. HOBt). With this
understanding, we examined various leaving groups and chiral acyl donors to improve the kinetic
resolution and developed a new acyl hydroxamate reagent for simple kinetic resolution of saturated
N-heterocycles, selectivities of which were governed by a stereoelectronic effect.
H
H
Me
O
H
N
O
O O
H
N
H
H
Me
O
corresponding
pairs
N
O
O
N
Me
H H
O
Me
stereochemical mnemonic
Figure 1. Lowest energy seven-membered transition state, calculated from IEFPCM-CH2Cl2-M062X/6-311+G(d,p)//B3LYP/6-31G(d,p).
In the course of preparing saturated N-heterocycles for examining the kinetic resolution, we
realized that there was no general method to different classes of α-substituted cyclic amines.
Current α-lithiation methods were only suitable to the synthesis of pyrrolidines, piperidines, and
piperazines. Many others either contained non-removable protecting groups or lacked the flexibility,
often leading to narrow substrate scopes. In light of this, our group has developed the SnAP (tin
amine protocol) reagents to address this challenge (Scheme 2). This transformation was general to
common saturated N-heterocycles; however, the use of toxic tin components was a drawback,
therefore inspiring us to seek another candidate to replace tin. After screening many types of
reagents and conditions, we were pleased to find a photomediated condition for the silicon-based
SLAP reagents. Although this methodology is not yet general to prepare different classes of
saturated N-heterocycles, the high tolerance of functional groups and no generation of toxic tin
byproducts make this process advantageous for the synthesis of piperazines, thiomorpholines, and
thiazepanes. While the mechanism on thiomorpholine and thiazepanes remains unclear, these
SLAP reagents undergo the distinct pathway from the previous SnAP chemistry, providing another
alternative to prepare saturated N-hetereocycles with broad substrate scopes.
Bn
Bn
N
X
N
1) imine formation
R
H
X = S, NBoc, O
2) CuII cyclization
X
SnBu3
NH 2
1) imine formation
SiMe3
O
R
2) Ir[(ppy) 2dtbbpy]PF6 (1 mol %)
MeCN/TFE, RT, 3 h, Blue LEDs
alternative
NH 2 O
R
X = S, NBoc, O
SnAP reagents
S
NH 2
SLAP reagents
N
R
H
S
SiMe3
O
N
1) imine formation
R
2) Lewis acids (excess)
Ir[(ppy) 2dtbbpy]PF6 (1 mol %)
MeCN, RT, 16 h–2 d, Blue LEDs
N
H
Scheme 2. The alternative to the SnAP chemistry for the synthesis of saturated N-heterocycles.
R
vi
ZUSAMMENFASSUNG
Enantiomerenreine, gesättigte N-Heterozyklen (z. B. Piperidine, Morpholine, Piperazine) sind
grundlegende Bestandteile vieler pharmazeutischer und agrochemischer Materialien. Intensive
Anstrengungen im Bereich der asymmetrischen Synthese von zyklischen Aminen wurden
unternommen, aber bestehende Strategien eignen sich meist nur für ein einzelnes Produkt und sind
nur für kleine Klassen von gesättigten N-Heterozyklen anwendbar. Um diese Herausforderung zu
meistern, beschreibt diese Dissertation neue Strategien für die Entwicklung allgemeiner Methoden
zur Herstellung von chiralen, gesättigten N-Heterozyklen.
Um einen schnellen Zugang zu gesättigten, enantiomerenreinen N-Heterozyklen zu
schaffen, folgten wir der Strategie der kinetischen Racematspaltung. Schon mäßige Selektivitäten
(s > 20) ermöglichen eine hohe Enantiomerenreinheit des Produkts durch die Kontrolle des
Reaktionsfortschritts. Durch Kombination mit zuvor in der Arbeitsgruppe Bode entwickelten,
speziellen N-heterocyclischen Carbenen waren wir in der Lage ein katalytisches System zu
etablieren, bei dem ein in situ generiertes, chirales Acylhydroxamat gesättigte N-Heterozyklen
selektiv acylieren kann (Schema 1). Gute bis ausgezeichnete Selektivitäten wurden mit häufig
verwendeten zyklischen Amine beobachtet, wie etwa Piperidinen, Morpholinen, Piperazinen,
Tetrahydroisochinolinen und Diazepanen. Die chirale Hydroxamsäure (1a, X = H) und sein
Enantiomer können leicht aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden
und ermöglichen somit den Zugang zu beiden Enantiomeren des zurückgewonnenen chiralen
Amins. Die Selektivitäten und der Substratumfang der kinetischen Racematspaltung kann mit einer
6-Brom-derivatisierten Hydroxamsäure (1b, X = Br) unter Verwendung von polaren Lösungsmitteln
weiter verbessert werden.
X
H
O
N
HO
N
H
R
Amin
(1.0 equiv)
ClO 4–
N
N Mes
(10 mol %)
DBU (20 mol %)
CH2Cl2 (0.1 M)
RT, 18 h
Mes
α'-Hydroxyenon
(0.7 equiv)
O
N
R
N
N
R
H
O
Mes
enantiomerenenantiomerenangereichertes
angereichertes
Amid Product zurückgewonnenes Amin
OMe
Me
O
Me
N
H
Bedinungen:
cat = 1a (X = H)
cat = 1b (X = Br), i-PrOAc
s = 12
s = 21
N
H
CO2Et
s = 20
s = 20
X
H
N
O
1 (10 mol %)
Me
Me
O
H
OH
OMe
N
O
O
H
O
O
Mes
reaktive Zwischenstufe
2
O
Me
N
Me
Me
N
H
Me
O
HN
Ph
N
H
N
H
s = 23
s = 29
Ph
s = 24
s = 46
N
H
Ph
s = 74
s = 127
keine Reaktion
s = 21
N
H
Me
keine Reaktion
s = 22
Schema 1. Katalytische, kinetische Racematspaltung von cyclischen, sekundären Aminen.
In dieser kinetischen Racematspaltung wurde das Acylhydroxamat 2 als das reaktive
Schlüsselintermediat für die enantioselektive Amidierungsreaktion identifiziert. In Zusammenarbeit
mit der Forschungsgruppe von Professor Kozlowski (University of Pennsylvania, USA) wurde der
Reaktionsweg und Ursprung der Selektivität aufgeklärt. Berechnungen zeigten, dass das reaktive
Zwischenprodukt einen siebengliedrigen Übergangszustand mit dem Amin formt (Abbildung 1).
Diese Ergebnisse stimmen nicht nur mit den experimentellen Resultaten überein, sondern erklärt
auch die relative Reaktivität häufig verwendenter Peptidkupplungsreagenzien wie beispielsweise
vii
HOAt oder HOBt. Mit diesen Einsichten untersuchten wir verschiedene Abgangsgruppen und chirale
Acyltransferreagenzien um die kinetische Racematspaltung weiter zu verbessern. Es wurde ein
neues Acylhydroxamat-Reagenz für die einfache kinetische Racematspaltung von gesättigten
N-Heterozyklen entwickelt, dessen Selektivitäten durch einen stereoelektronischen Effekt dirigiert
werden.
H
H
O
H
N
O
O O
H
N
Me
H
H
Me
O
entsprechende
Paare
N
O
O
(S)
N
Me
H H
O
Me
stereochemische Merkhilfe
Abbildung 1. Energetisch niedrigster siebengliedriger Übergangszustand, berechnet mit IEFPCMCH2Cl2-M06-2X/6-311+G(d,p)//B3LYP/6-31G(d,p).
Im Zuge der Darstellung von gesättigten N-Heterozyklen für die Erforschung der kinetischen
Racematspaltung stellten wir fest, dass keine allgemeine Methode für den Zugang zu
verschiedenen Klassen von α-substituierten zyklischen Aminen existiert. Aktuelle Methoden der αLithiierung waren nur zur Synthese von Pyrrolidinen, Piperidinen und Piperazinen geeignet. Viele
weitere Methoden verwendeten entweder nicht entfernbare Schutzgruppen oder zeigten nur eine
geringe Flexibilität, was oft den Substratumfang einschränkt. Um sich dieser Herausforderung
(Schema 2) anzunehmen, hat unsere Gruppe sogenannte SnAP (Zinn-Amin-Protokoll) Reagenzien
entwickelt. Diese Transformation war allgemein anwendbar auf gesättigte N-Heterozyklen, jedoch
war die Verwendung von giftigen Zinnkomponenten ein Nachteil. Dies motivierte uns, einen weniger
problematischen Ersatz für Zinn zu suchen. Wir waren erfreut nach dem Screening vieler
Reagenzien und Reaktionsbedinungen eine durch Licht angetriebene Reaktion zu finden, die auf
siliziumbasierten SLAP (Silizium-Amin-Protokoll) Reagenzien basiert. Obwohl diese Methode noch
nicht allgemein für die Darstellung verschiedener Klassen von gesättigten N-Heterozyklen
anwendbar ist, hat sie wichtige Vorteile für die Synthese von Piperazinen, Thiomorpholinen, und
Thiazepanen aufgrund der Vermeidung von giftigen Zinnnebenprodukten und der ausgeprägten
Toleranz gegenüber verschiedenen funktionellen Gruppen. Während der Mechanismus der
Synthese von Thiomorpholinen und Thiazepanen unklar bleibt, folgen SLAP Reagenzien einem
deutlich anderen Reaktionspfad als die der SnAP-Chemie. Diese Methode bietet eine weitere
Alternative gesättigte N-Hetereozyklen mit einem breitem Substratumfang darzustellen.
Bn
Bn
N
X
N
1) Iminbildung
R
H
X = S, NBoc, O
2) CuII Zyklisierung
X
SnBu3
NH 2
1) Iminbildung
SiMe3
O
R
2) Ir[(ppy) 2dtbbpy]PF6 (1 mol %)
MeCN/TFE, RT, 3 h, Blue LEDs
Alternative
NH 2 O
R
X = S, NBoc, O
SnAP Reagenzien
S
NH 2
N
R
H
S
SiMe3
O
N
1) Iminbildung
R
SLAP Reagenzien
2) Lewis Säure (Überschuss)
Ir[(ppy) 2dtbbpy]PF6 (1 mol %)
MeCN, RT, 16 h–2 d, blaue LEDs
Schema 2. Die Alternative zu SnAP Chemie für die Synthese von gesättigten N-Heterozyklen
N
H
R

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