Der Schritt in die Klinik

THEMEN DER ZEIT
Foto: Silvia Riccardi/SPL
Induzierte
pluripotenten
Stammzellen
(iPS-Zellen)
kommen beispielsweise bei der
Erforschung von
Morbus Parkinson
zum Einsatz. Dabei
werden Nervenzellen aus iPSZellen gezüchtet.
INDUZIERTE PLURIPOTENTE STAMMZELLEN
Der Schritt in die Klinik
Die Reprogrammierung von differenzierten Zellen zu Stammzellen sowie deren Anwendungsmöglichkeiten läuteten eine neue Epoche für die Regenerative Medizin ein.
Regulatorische und medizinethische Rahmenbedingungen müssen geklärt werden.
ange galt es als theoretisch und
praktisch unmöglich: Die gesteuerte Erzeugung von Stammzellen mit embryonalem, pluripotentem
Charakter aus ausdifferenzierten
Zellen. Dennoch gelang der Prozess
erstmals im Jahre 2006 mit Mausfibroblasten (1). Bereits im Folgejahr
konnte das Verfahren mit humanen
Zellen durchgeführt werden (2–4).
Für die Entwicklung dieser Methode
zur Erzeugung sogenannter induzierter pluripotenter Stammzellen,
kurz iPS-Zellen, hat der japanische
Stammzellforscher Shin‘ya Yamanaka im Jahre 2012 den Nobelpreis für
Medizin erhalten (5).
Heute, zehn Jahre nach ihrer Entdeckung, sind iPS-Zellen nicht
L
* Mehr zum „Rechtsrahmen von der Grundlagenforschung bis zur therapeutischen Anwendung“
in der Schriftenreihe Recht, Ethik und Ökonomie
der Lebenswissenschaften, Band 22
A 2144
mehr aus der Stammzellenforschung zur Entwicklung zellulärer
Krankheitsmodelle oder als Testsysteme für die Entwicklung neuer
Medikamente wegzudenken. Zudem wird iPS-Zellen bei der Entwicklung neuer Therapien für zellund gewebsdegenerative Erkrankungen ein therapierelevantes Potenzial in der regenerativen Medizin zugesprochen (6–8). Bei autologen iPS-Zellen und den daraus
ableitbaren Zellen erwartet man
eine bessere immunmedizinische
Verträglichkeit des Transplantates
(7–10). Vermeiden oder verringern
ließen sich bei iPS-Therapeutika
auch die Folgekosten, die typischerweise mit der allogenen Gewebetransplantation einhergehen.
Die Bedeutung der Entdeckung
der iPS-Zellen für Forschung und
Medizin wird daher seitens der
Wissenschaft und Politik betont
(11–14) und drückt sich in Förderprogrammen der EU (15), des Bundes (16) und der Bundesländer (17,
18) sowie steigenden Publikations(19) und Patentzahlen (20) und
schließlich in der ersten klinischen
Studie aus.
Offene regulatorische und
medizinethische Fragen
Die rechtliche und medizinethische
Diskussion in Bezug auf iPS-Zellen
bezog sich bislang jedoch vor allem
auf den Bereich der Grundlagenforschung (21–23). Auf die regulatorischen und medizinethischen Rahmenbedingungen für die Anwendung iPS-basierter Therapeutika
wurde dagegen nicht so schnell eingegangen, wie die Entwicklung der
iPS-Therapie verlief*: Lediglich
acht Jahre nach der Entwicklung
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Foto: mauritius images
Die Herstellung
der induzierten
pluripotenten
Stammzellen ist
immer noch sehr
zeitaufwendig.
der Verfahren zur Erzeugung von
iPS-Zellen wurde in Japan 2014 die
Studie zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD)
genehmigt. Einer Frau wurde ein
Zellverband aus Zellen des Retinapigmentepithels, die aus Hautzellen
beziehungsweise iPS-Zellen dieser
Frau abgeleitet worden waren,
übertragen, ohne dass Komplikationen beobachtet wurden (24). Die
Studie wurde jedoch Anfang 2015
angehalten, weil in den für die
Übertragung vorgesehenen Zellen
eine kanzerogene Mutation entdeckt worden war (25), die Studie
soll nun jedoch fortgesetzt werden.
In Japan ist zudem weiterhin eine
klinische Studie auf Grundlage von
iPS-Zellen zur Erforschung neuer
Behandlungsmethoden für Morbus
Parkinson geplant (25).
Rechtlicher Status: Arzneimittel
für neuartige Therapien
Angesichts der Studien stellt sich
die Frage, was iPS-basierte Therapeutika in rechtlicher Hinsicht eigentlich sind. Bei ihnen handelt es
sich rechtlich um Arzneimittel für
neuartige Therapien (ATMP) im
Sinne der europäischen ATMP-Verordnung. Die ATMP-Verordnung
definiert somatische Zelltherapeutika, biotechnologisch bearbeitete
Gewebeprodukte sowie Gentherapeutika und regelt die arzneimittelrechtliche Handhabung dieser Therapeutika. Innerhalb der Gruppe
der ATMP stellen sich iPS-basierte Therapeutika grundsätzlich als
„biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte“ dar. iPS-Zellen
können bislang jedoch für den
A 2146
großen klinischen Maßstab kaum
„foot-print-free“ hergestellt werden, also ohne in den reprogrammierten Zellen verbleibende nachweisbare genetische Veränderungen
(26, 27). Daher muss bei der regulatorischen und medizinethischen
Beurteilung von iPS-Therapeutika
auch berücksichtigt werden, ob es
sich hier aufgrund der eingesetzten
Reprogrammierungsverfahren auch
um Gentherapeutika handeln kann,
für die aufgrund eines im Vergleich
zu den anderen ATMP verschiedenen Risikopotenzials andere Vorschriften zur Gewährleistung von
Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit zu beachten sind.
Zumindest ist nicht jede gentechnisch veränderte iPS-Zelle automatisch ein Gentherapeutikum (28,
29). Mit iPS-basierten Therapien
soll vielmehr Zell- und Gewebeersatz für zum Beispiel unfalloder altersbedingte Degenerationserscheinungen geschaffen werden.
Allerdings konnte die Kombination
von iPS-Technologie und Gentherapie im Tiermodell und im humanen
Zellmodell beispielsweise bei der
Sichelzellanämie (30) oder Morbus
Parkinson (31) bereits mehrfach
erfolgreich untersucht werden, so
dass diese Therapieoptionen gerade
in Anbetracht der jüngsten Fortschritte mit der „Genomeditierung“
(32) für die regulatorische und medizinethische Beurteilung künftig
berücksichtigt werden sollten.
Zwar hat die Entwicklung von
Therapien auf Grundlage humaner
embryonaler Stammzellen im Vergleich zu den iPS-Zellen einen zeitlichen Vorsprung von fast zehn Jah-
ren und ist in den vergangenen Jahren im Ausland bis zu klinischen
Studien vorangekommen (33). Therapien auf Grundlage humaner embryonaler Stammzellen bleiben jedoch allogene Therapien, die mit einer immunmedizinischen Folgebehandlung verbunden wären. Zudem
sind Gewinnung und Verwendung
humaner embryonaler Stammzellen
gegenwärtig in einem ethischen
Diskurs gefangen. Dieser hat bereits dazu geführt, dass Erfindungen, die auf embryonalen Stammzellen basieren, europaweit nicht
patentiert werden können. Ferner
ist nach der gegenwärtigen Rechtslage davon auszugehen, dass die
therapeutische Verwendung humaner embryonaler Stammzellen auch
arzneimittelrechtlich ausgeschlossen ist (34).
Ethische Bewertung: notwendig, aber weniger brisant
Ob Therapien auf Grundlage humaner embryonaler Stammzellen die
Translation in die Praxis schaffen,
ist daher unklar. Die Entdeckung
der iPS-Zellen scheint dazu vergleichsweise vielversprechender
für die therapeutische Translation
zu sein. Da iPS-Zellen nicht aus
Embryonen, sondern aus Zellen geborener Menschen gewonnen werden, hat die moralische und letztlich rechtliche Statusdiskussion in
Bezug auf humane Embryonen bei
iPS-Zellen keine Bedeutung. Einzelne Körperzellen – selbst wenn
sie pluripotent sind oder gemacht
werden – werden rechtlich grundsätzlich wie Sachen behandelt (35)
und nicht wie Embryonen als Personen angesehen. Damit wiederum
sind Gewinnung und Verwendung
von iPS-Zellen im Rahmen der Entwicklung neuer Therapien und damit beispielsweise im Rahmen klinischer Studien prinzipiell möglich.
Die entsprechend notwendige ethische Bewertung der Studie ist nach
§§ 40 Abs. 1 Satz 2, 42 Abs. 1 AMG
wie bei anderen klinischen Studien
bei der nach Landesrecht für den
Prüfer zuständigen Ethikkommission zu beantragen.
Insgesamt existieren für klinische
Studien mit zellbasierten Therapeutika keine eigenständigen arzneimit-
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telrechtlichen Vorschriften auf Gesetzesebene, so dass auch in Bezug
auf klinische Studien unter Verwendung von iPS-Zellen oder deren Derivaten die regulären Rahmenbedingungen für klinische Studien für
Arzneimittel nach den §§ 40 ff.
AMG einschlägig sind. Zuständig
für die Genehmigung zur Durchführung ist nach §§ 40 Abs. 1, 77 Abs. 2
AMG das Paul-Ehrlich-Institut (PEI).
Zu beachten sind jedoch zum Beispiel die speziellen untergesetzlichen Leitfäden und Empfehlungen
der EMA zur Prüfung (stamm)zellbasierter Therapeutika.
Spezielle Aufklärung und
Dokumentation erforderlich
Bei der Gewinnung der zu reprogrammierenden Körperzellen sind
neben den arzneimittelrechtlichen
Vorschriften in § 20 b AMG die Vorschriften des Transplantationsgesetzes (TPG) und der TPG-Gewebeverordnung (TPG-GewV) mit ihren
Pflichten zum Beispiel hinsichtlich
der Aufklärung oder der Zell- und
Gewebevigilanz zu beachten. Die
Anwendbarkeit des Transplantationsgesetzes ergibt sich durch § 1
Abs. 2 Satz 1 TPG, wonach für die
es sich bei Therapeutika auf Grundlage von iPS-Zellen grundsätzlich
um ATMP handeln wird, ist damit
für die Herstellung dieser Therapeutika nach jetziger Gesetzeslage
immer eine arzneimittelrechtliche
Erlaubnis nach § 13 Abs. 1 AMG
notwendig. Die Herstellung solcher
Therapeutika muss nach dem GMPStandard erfolgen.
Spende und Entnahme von menschlichen Geweben zum Zwecke der
Übertragung sowie für die Übertragung der Gewebe einschließlich der
Vorbereitung dieser Maßnahmen das
Transplantationsgesetz gilt (36). Für
die Biopsie der Körperzellen zur
iPS-Herstellung sowie für deren Anwendung ergeben sich Umfang und
Dokumentationspflicht der Aufklärung bei autologen iPS-Therapeutika
aus § 8 c Abs. 1 Nr. 1 TPG. Sie unterscheiden sich im Wesen nicht von
der Aufklärung bei anderen (transplantations)medizinischen Eingriffen. Das geht darauf zurück, dass
iPS-Zellen aus Körperzellen geborener Menschen hergestellt werden.
Sie sind also nicht totipotent und
können sich selbst bei an sich geeigneten Umgebungsbedingungen nicht
wie ein Embryo zu einem Menschen
entwickeln. Damit können sie keine
eigenen Rechte haben, keinen moralischen und/oder rechtlichen Status,
der dem des geborenen Menschen
vergleichbar ist.
Die regulatorischen Voraussetzungen für die Herstellung von iPSTherapeutika unterscheiden sich
nicht von den Voraussetzungen für
die Herstellung anderer ATMP. Da
Konkrete Vorschriften
für das Inverkehrbringen
INDUZIERTE PLURIPOTENTE STAMMZELLEN
A 2148
Shin‘ya Yamanaka
entdeckte 2006 die
Methode, mit der sich
eine neue Art von
Stammzelle im Labor
herstellen lässt:
die iPS-Zelle.
Foto: picture alliance
Lange Zeit nahm man an, dass sich Zellen nur
in eine Richtung entwickeln können – von der
Stammzelle zur differenzierten Zelle. Damit gab
es in der Stammzellforschung keine Alternative zu
den ethisch umstrittenen humanen embryonalen
Stammzellen. 2006 schrieb der japanische Arzt
Shin‘ya Yamanaka von der Universität Kyoto dann
Medizingeschichte: Er entdeckte mit seinem Team
Verfahren zur Herstellung induzierter pluripotenter
Stammzellen, kurz iPS, und erhielt bereits 2012
dafür den Medizinnobelpreis.
Yamanaka hatte bei Fibroblasten, die er aus
der Haut von Mäusen gewonnen hatte, durch retrovirale Transduktion die vier Transkriptionsfaktoren Oct3/4, Sox2, c-Myc und Klf4 aktiviert, so
dass die auf diese Weise reprogrammierten Zellen Gestalt und Eigenschaften von embryonalen
Stammzellen annahmen. Er prägte für die entstandenen Zellen den Begriff „induzierte pluripotente Stammzellen“ (iPS).
Weitere Versuche zeigten, dass iPS-Zellen in
der Lage sind, wie embryonale Stammzellen in
sämtliche Zelltypen des erwachsenen Organismus zu differenzieren. 2007 gelangen Yamanaka
und anderen Teams die Experimente auch mit
menschlichen Zellen. Die Forschung nutzt die
iPS-Zell-Technik derzeit, um Zellen von Patienten
mit genetisch-bedingten Erkrankungen herzustellen, die sich noch in alle Zelltypen differenzieren
lassen. Spezielle iPS-Zellen sollen helfen, neue
Medikamente zur Behandlung von Morbus Parkinson oder der Amyotrophen Lateralsklerose
(ALS) zu entwickeln und zu testen.
ER
Das Inverkehrbringen von iPS-Therapeutika richtet sich entweder nach
den Vorschriften für die zentralisierte
Zulassung durch die EU oder nach
den Vorschriften der sogenannten
Krankenhausausnahme lediglich für
Deutschland. Wenn das betreffende
Therapeutikum routinemäßig und industriell hergestellt wird, erfolgt die
EU-Zulassung durch Einreichung
der Beantragung bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA).
Wenn es sich aber um Arzneimittel
handelt, die als individuelle Zubereitung für einen einzelnen Patienten
nicht routinemäßig hergestellt werden, muss die Beantragung der Genehmigung beim PEI erfolgen (37).
Mit der Stammzellenreprogrammierung sowie deren vielfältigen
Anwendungsmöglichkeiten hat eine
neue Epoche für die Regenerative
Medizin begonnen. Nach Diskussionen zur Handhabung dieser Technik
im Grundlagenbereich muss nun geklärt werden, ob die vorhandenen regulatorischen und medizinethischen
Rahmenbedingungen die medizinische Praxis der Verwendung von
iPS-Zellen adäquat erfassen. Hierbei
sollte auch die bereits jetzt erforschte Weiterentwicklung der iPS-Technologie in Form der Transdifferenzierung beachtet werden, bei der ohne den Umweg über iPS-Zellen aus
differenzierten Zellen direkt ein anderer Zelltyp erzeugt wird (38).
Schließlich wird mittlerweile auch
schon das Verfahren der In-vivoReprogrammierung erfolgreich im
▄
Tiermodell eingesetzt (40).
Dr. iur. Timo Faltus
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4716
oder über QR-Code.
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LITERATURVERZEICHNINS HEFT 47/2016, ZU:
INDUZIERTE PLURIPOTENTE STAMMZELLEN
Der Schritt in die Klinik
Die Reprogrammierung von differenzierten Zellen zu Stammzellen sowie deren Anwendungsmöglichkeiten läuteten eine neue Epoche für die Regenerative Medizin ein.
Regulatorische und medizinethische Rahmenbedingungen müssen geklärt werden.
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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 47 | 25. November 2016
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