臨床化 学 28:104-110,1999 特集 ●骨髄移植 と臨床検査 生着不全/移 植片拒絶 中 尾 眞 二* 1.は 2.生 じめ に 移 植 さ れ た ドナ ー 由 来 の造 血 幹 細 胞 の 生 着 は, 同種 骨 髄 移 植(以 下BMT)を 受 け た患 者 が 乗 り越 え な け れ ば な らな い最 初 の ハ ー ドル で あ る。 BMTで は,患 者 自身 の造 血 幹 細 胞 を破 壊 す る 着 不 全 と は 移 植 前 処 置 に よ り 末 梢 血 か ら 消 失 した 好 中 球 が,移 植 後2∼3週 で500/μ1を 日 間 以 上 連 続 し た 場 合 に,臨 越 え,こ れ が3 床 的 に は移 植 骨 髄 が 生 着 した と判 断 され る 。 この よ う な生 着 の所 た め の強 力 な 移 植 前 処 置 が通 常 行 わ れ る の で, 見 が 最 初 か ら 全 く み ら れ な い 状 態 がprimary 生 着 の不 成 功(生 graft failure(一 着 不全)は 死 に つ な が る。 こ の た め,過 多 くの場 合患 者 の の歴 史 に お い て,生 去40年 のBMT 着不 全 を予 防 す る た め の さ に 対 し て,一 中 球 が1週 次 性 生 着 不 全)で あ る1)。 こ れ 度 生 着 の所 見 が み られ た の ち に 好 間 以 上 に わ た っ て1,000/μ1以 下 に ま ざ まな工 夫 が 行 わ れ て きた 。 そ の結 果現 在 で 低 下 し,か つ 骨 髄 が 低 形 成 を 示 す 場 合 をsecond- は,HLA一 ary(late)graft 致 同 胞 か らの 古 典 的 なBMTに おい failure(二 次 性 また は晩期 生 て生 着 不 全 が 問 題 に な る こ と は ほ とん どな くな 着 不 全)と った。 しか し,同 種 の造 血 幹 細 胞 移植 の 適 応 が 免 疫 担 当細 胞 に よる 移植 片 へ の 攻 撃 で あ る場 合 拡 が り,HLA不 を と く に 「拒 絶 」 と 呼 ぶ 。 一 致 血縁 ドナ ー や 非血 縁 ドナ ー, あ る い は膀 帯 血 な どの い わ ゆ る代 替 ドナ ー か ら のBMTが 増 え る に つ れ て,生 着 不 全 の重 要 性 呼 ぶ2)。 生 着 不 全 の 成 因 が,患 Primary graft failureは ほ ん ど の 場 合,残 拒 絶 が 原 因 で あ る 。 そ の 危 険 因 子 を 表1に 態 と,こ れ を診 断 す るた め の 臨 床 検 査 に つ い て 全 身X線 概 説 す る。 を 含 む 前 処 置 後 に,HLAの 照 射(total ー か らBMTを %)で BMTで 104 存 す る ホ ス トの 免 疫 担 当 細 胞 に よ る ドナ ー 骨 髄 の が再 認 識 さ れ つ つ あ る。本 稿 で は生 着 不 全 の 病 *金 沢大学 医 学部 附属病 院第 三内 科 者 の body irradiation,TBI) 一 致 す る 血 縁 ドナ 行 っ た 場 合 に は 拒 絶 は ま れ(0 あ る 。 し か しHLA不 は,不 示 す。 .1 一 致 ドナ ー か ら の 一 致 の 程 度 が 増 す に した が っ て 拒 絶 の 頻 度 も 高 く な る3)。 非 血 縁 ドナ ー か ら の 表1生 着不全 の危 険 因 子 1)HLA不 一 致 ドナ ー,ま 表2生 た はHLA一 致 非血 着の診 断 に利用 で きるマ ー カー 遺伝 子多 型 VNTR,STR 縁 ドナ ー か ら の 移 植 2)大 量 の輸血 歴 の あ る再生不 良性 貧 血患 者 へ 種 々 の 遺 伝 子 のRFLP の 移植 3)X線 4)移 HLA 照 射 を含 ま ない移植 前処 置の使 用 植 造 血 幹 細 胞 数 の 不 足(CD34陽 と して1×106/kg以 5)T細 性 染色 体 性細胞 蛋 白 レベ ル で の 多 型 下) 赤 血 球 抗 原,白 胞 除去骨 髄 の使 用 血球 酵素 凝 固 因 子XIIIA 免 疫 グ ロ ブ リ ンア ロ タ イ プ 移 植 の 場 合 はHLAが す べ て 合 致 して い て も拒 絶 の 頻 度 が高 く,わ が 国 の 骨 髄 バ ン クの 成 績 で 性 貧 血 に対 す る移 植 の 経験 か ら,患 者 の体 重 あ は 白 血 病 に対 す る 移 植 後 の拒 絶 の 頻 度 は約4% た り3×108/kgの と報 告 さ れ て い る 。 て い る。 同 種 末 梢 血 幹 細 胞 の 場 合 に は造 血 幹 細 日常 臨床 に お い て 拒 絶 が もっ と も問 題 に な る 有 核 細 胞 が 一 つ の 目安 と され 胞 の 末 梢 血 へ の 動 員 の 程 度 に個 人 差 が あ る の で, の は再 生 不 良性 貧 血 に 対 す る移 植 後 で あ る。 か 総 細 胞 数 で は な くCD34陽 つ て シ ク ロ フ ォス フ ァ ミ ドのみ に よ る前 処 置 で て 用 い られ る。 従 来2×106/kgが BMTが い た が,最 近 で は106/kg以 行 わ れ て い た 時 代 に は,輸 血 の 既 往 が あ る 患 者 の拒 絶 率 は30∼60%で あ っ た。最近 な く と も107/kg以 さ れ る よ う に な り,HLA一 要 が あ る。 のBMTで は 拒 絶 の 頻 度 は6%以 下 とな ってい 目安 とさ れ て 上 あれ ば 許容で き る と考 え られ て い る。 膀 帯 血 幹 細 胞 移 植 で は 少 で は抗 胸 腺 細 胞 グ ロ ブ リ ンが 移 植 前 処 置 に併 用 致 血 縁 ドナ ー か ら 性細胞 数 が指標 とし 上 の有核 細胞 を輸 注す る必 Late graft failureの 場 合 に は,い わ ゆ る拒 絶 る。 しか し,血 縁 ドナ ー か らの移 植 で あ って も 以 外 に ウ イ ル ス と くにサ イ トメ ガ ロ ウ イ ル ス 感 総 輸 血 量 の 多 い 例 や,非 血 縁 ドナ ー か らの 移植 染,慢 性 移 植 片 対 宿 主 病,抗 サ イ トメ ガ ロ ウ イ 例 で は な お拒 絶 の 頻 度 が 高 い ので,通 ル ス剤 の ガ ンシ ク ロ ビル投 与 な ど の さ ま ざ まな 常 はTBI や全 身 リ ンパ 節 照 射 が 併 用 され る 。 HLA不 原 因 が考 え られ る。 一 致 ドナ ー や 非 血 縁 ドナ ー か ら の骨 髄 移 植 に ブ ス ル フ ァ ン+シ ク ロフ ォ ス フ ァ ミ ド の よ う な非 照 射 前 処 置 レ ジ メ ン を用 い る と拒 絶 3.生 着 不 全 の 診 断 BMT後28日(G-CSF使 用 時 に は21日)目 の頻 度 が 高 くな る 。 こ の よ うな弱 い 移 植 前 処 置 ま で に 好 中 球 が100/μ1に 後 のBMTの primary graft failureが 疑 わ れ る 。 生 着 不 全 は, 場 合 に は,骨 髄 移植 後 早 期 に 自己 原 因 が 拒 絶 か拒 絶 以 外 の 原 因 か に よ っ て治 療 方 造 血 が 回復 す る こ と もあ る4)。 ま た,急 性 移 植 片 対 宿 主 病(graft-versus- host disease)の 予 防 の た め に,T細 達 しな い場 合 は 針 が ま った く異 な る 。 この た め,血 液 中 に存 在 胞 を除去 す る 細 胞 が ドナ ー 由 来 か ホ ス ト由 来 か を早 急 に した 移 植 片 を用 い た 場 合 に も拒 絶 の 頻 度 が 高 く 決 定 す る こ とが も っ と も重 要 で あ る 。 ドナ ー と な る5)。 こ れ は,拒 絶 を起 こす 患 者 由 来 のT細 ホ ス トを識 別 す る た め の マ ー カ ー に は表2の 胞 に 拮 抗 して 生 着 を 促 進 す る ドナ ー のT細 胞 うな もの が あ る。 と くに利 用 頻 度 の 高 い の は遺 伝 子 多 型 で あ る。 これ は 「同 一 集 団 内 に特 定 の が 輸 注 され な い た め と想 像 され て い る 。 移 植 され た 造血 幹 細 胞 数 が 少 な い こ と も拒 絶 の リ ス ク に な る6)。 骨 髄 移 植 の場 合,再 よ 生不 良 遺 伝 子 座 の 対 立 遺 伝 子(ア レ ル)が2種 類 以上 存 在 し,少 な く と も変 異 遺 伝 子 の 頻 度 が1%以 臨 床化 学 第28巻 第3号1999年9月 105 個 体 識 別 に 頻 用 さ れ るVNTR部 位 に は YNZ-22(D17S5),MCT-118(DIS80),APO- ア レルA B,33.1,33.6な ど が あ り9-11),STR部 位 に は VWF,ApoA2,ApoC2,TPOX12'13)な ど が あ る。 現 在 筆 者 ら は 市 販 の キ ッ ト(AmpliFLpTM, PerkinElmer社 お よ びQuick-TypeTM Multi- ア レルB plex-1,Lifecodes Corporation社)を い る 。 図2にQuick-TypeTM 使 用 して Multiplex-1を 用 い た 解 析 例 を示 す 。 患 者 は重 症 再 生 不 良 性 貧 血 に 対 し て 同 胞 よ り骨 髄 移 植 を 受 け,い ったん生 着 し た の ち 汎 血 球 減 少 を 起 こ し た 。PCRで 図1VNTR部 幅 し た 三 つ のSTR部 位 増幅 によ る 多型性検 出の 原理 繰 り返 し数 の 違 い に よ っ て 長 さ の 異 な る ア レ ル が 増 幅 さ れ る。 位 の う ち,バ ー ン が 異 な るD3S1744を 増 ン ドの パ タ 指 標 と し て ホ ス トと ドナ ー を 識 別 で き た 。 こ の 例 で は 移 植 後 の 白 血 球 は ドナ ー 型 の バ ン ド を 示 し た た め 拒 絶 は 否 定 上 の 割 合 で 存 在 す る こ と」 と 定 義 さ れ て い る 。 3.1一VNTR,STR され た 。 AmpliFLPTMはVNTRのDIS80,Quick- 体 染 色 体 のDNAに は,ミ ニ サ テ ラ イ ト領 域 と呼 ば れ る 数10bpのDNAの 繰 り返 し 配 列 が TypeTM Multiplex-I,はD18S489,D3S1744, D12S1090の3種 類 のSTRを 増 幅 す る の で,こ 存 在 す る 。 こ の 繰 り返 し の 数 は 染 色 体 の ハ プ ロ れ ら を 組 み 合 わ せ れ ば90%以 タ イ プ に よ っ て さ ま ざ ま で あ る た め,こ 由来 を 同 定 で きる 。 患 者 の血 液 細 胞 が 凍 結 保 存 れ を指 上 の例 で 細胞 の 標 と して 個 体 を 識 別 す る こ と が で き る 。 ミ ニ サ さ れ て い な い 場 合 に は,生 食 の含 噺 で 得 ら れ た テ ラ イ トの う ち,あ 頬 粘 膜 細 胞 や 爪 か らDNAを 抽 出 し て ホ ス トの る特 定 の 単 座 位 に しか存 在 し な い 配 列 はvariable peats(VNTR)部 な 数bpの (STR)部 number o ftandem re- 位 と 呼 ば れ る7)。 さ ら に 小 さ 繰 り 返 し 配 列 はshort tandem repeat 位 また は マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト と呼 ば れ て い る8)。VNTR,STRの ア レル はいずれ も DNAと す る 。 由来 の 異 な る 細 胞 の 検 出 感 度 は ア レ ル の 長 さ に よ っ て 異 な る が,PCRの は0.1∼1%,PCR産 みで 物 をサ ザ ン プ ロ ッ ト法 で 検 出 し た 場 合 に は 約0.1%で あ る 。 混 在 す る細 胞 の 正 確 な 定 量 は 困 難 だ が,ホ ス トと ドナ ーの メ ン デ ル の 法 則 に し た が っ て 親 か ら 子 に 引 き継 DNAを が れ る。 そ れ ぞ れが 繰 り返 しの 数 に よ って 高 度 す る こ と に よ っ て 標 準 曲 線 を 作 れ ば,混 の 多 型 性 を 示 す た め,HLAの マ イ ナ ー な 細 胞 を 半 定 量 す る こ と が で き る14)。 一 致 す るBMTの ドナ ー と ホ ス トの 間 で あ っ て も,ア レル の 組 み さ ま ざ ま な 割 合 で 混 合 した もの を増 幅 DNAフ ィ ン ガ ー プ リ ン ト法 は,い 在 す る くつ も の 合 わ せ が 異 な る ミ ニ サ テ ラ イ ト領 域 を 容 易 に 見 ミニ サ テ ラ イ トに 共 通 す る 塩 基 配 列 を プ ロ ー ブ つ け る こ とが で き る。 と し て,サ 生 着 や生 着 不 全 の診 断 に 現 在 もっ と も汎 用 さ れ て い る の が,PCRに で あ る 。 図1に よ るVNTR部 位 の増 幅 そ の 原 理 を 示 す 。 こ の 場 合 に は, ザ ン プ ロ ッ トに よ り多 型 性 を 検 出 す る 方 法 で あ る。 長 さ の 異 な る多 数 の ミニ サ テ ラ イ トDNAが 同 時 に 検 出 さ れ る た め,一 生 児 で な い 限 りほ ぼ100%異 卵 性 双 な るパ タ ー ン を呈 白 血 球 を ご く 少 数 しか 含 ま な い 少 量 の 血 液 に つ す る 。 す べ て の 組 み 合 わ せ で ドナ ー と ホ ス ト を い て も,ラ 識 別 で き る と い う 利 点 は あ る が,サ ザ ンプロ ッ テ ィ ン グ に よ る 検 出 で あ る た め,由 来 の異 なる ジ オ ア イ ソ トー プ を 用 い ず に 細 胞 の 由来 を決 定 す る こ とが で き る。 106 図2STR部 位 増 幅 に よ る生 着 の 診 断 D3S1744の み が ドナ ー と ホ ス ト間 で 異 な る バ ン ドの パ タ ー ン を示 した 。 移 植 後 の 末 梢 血 白 血 球 は ドナ ー 由 来 と考 え ら れ た 。 細 胞 の 混 在 を 検 出 す る 感 度 は 高 々2%で 3.2.性 あ る8)。 で 標 識 さ れ たX,Yプ 染色体 ド ナ ー と ホ ス ト と の 問 に性 の 不 一 致 が あ る 場 合 に は,も が で き る 。Najfeldら っ と も確 実 な 生 着 あ る い は 生 着 不 全 の マ ー カ ー に な る 。Y染 色 体DNAに プ ラ イ マ ー を 用 い てPCRを 行 い,患 で ドナ ー が 女 性 の 場 合 に はDNAの 組 み 合 わ せ の 場 合 に はDNAが が,2種 ロ ー ブ を 用 い たFISH法 の 特 異 性 を 検 討 し た と こ ろ,コ 性 細 胞17,349個 ず か に2個(偽 者 が 男性 コ ン ト ロ ー ル 女 性 細 胞7,354個 の 増 幅 され な い こ ン トロ ー ル の男 の う ち 偽 陽 性 のXX細 特異 的 な 増 幅,逆 類 の 異 な る蛍光 陽 性 率 は0.011%)の 胞 はわ み で あ り, の う ちXY細 と 判 定 さ れ る 細 胞 は 皆 無 で あ っ た16)。 感 度 は カ ウ ン トす る 細 胞 数 に よ る が,500個 以 上 をカ と を 指 標 と し て 拒 絶 を 診 断 で き る15)。 た だ し ウ ン トす る こ と は 比 較 的 容 易 で あ り,判 VNTRの す る 時 間 も短 い 。 免 疫 組 織 染 色 とFISHを よ う に,ド ナ ー と ホ ス トの 両 者 に 特 異 的 な マ ー カ ー を 増 幅 し て い る 訳 で は な い の で, 合 わ せ れ ば,特 偽 陽 性 や 偽 陰 性 と 判 定 され る危 険 性 が あ る。 定 す る こ と も 可 能 で あ る17)。 Late graft failureの 診 断 に は,PCR法 3.3.血 核 型 分 析 とFISH(fluorescence in zation)法 FISH法 situ hybridi- 定 に要 組 み 定 の形 質 を持 つ 細 胞 の 由 来 を決 液型 血 液 型 は ド ナ ー と ホ ス トのABO式 血 液型が が利用で きる。 不 一 致 の 場 合 も っ と も 簡 便 な マ ー カ ー で あ る が, で は,ビ 赤 血 球 自 身 の 寿 命 が 長 く,ま ニ ン 化 し たXま と,蛍 に加 え て 胞 オ チ ン化 ま た は ジ ゴ キ シゲ た はY染 色体 特異 的 プ ロー ブ 光 で ラベ ル した ア ビジ ン ま た は抗 ジ ゴキ シ ゲ ニ ン抗 体 を 用 い て,個 々 の 細 胞 が 男性 由 来 た 白血 球 に比 べ て 赤 血 球 は 元 々 回 復 が 遅 い た めprimary ureの graft fai1- 診 断 に は 利 用 で き な い 。 し か し,濃 度勾 配 を 利 用 して 集 め た 網 状 赤 血 球 を 調 べ れ ば,あ か女 性 由 来 か を 決 定 す る。 染 色 体 が 標 識 され た る 程 度 早 期 に生 着 を 診 断 す る こ と は 可 能 で あ 細 胞 を 顕 微 鏡 下 で 直 接 算 定 す る こ と に よ っ て, る18)。 自 己 造 血 の 回 復 を 伴 う 晩 期 の 拒 絶 は, ドナ ー 由 来 の 細 胞 の 比 率 を正 確 に 測 定 す る こ と フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー を 用 い て ホ ス ト型 の 赤 血 臨床化 学 第28巻 第3号1999年9月 107 症 例1 症 例2 図3BMT後 の 末梢血 にお け るキメ リズム の経時 的観 察 BMTを 受 け た2症 例 につ い て 末 梢 血DNAか 銀 染 色 を 行 っ た 。 両 例 と もに,ド か ら,day11ま らVNTR部 位 のDIS80を ナ ー に特 有 の バ ン ドがday4に で に 生 着 と診 断 され た 。H,ホ ス ト;D,ド 増 幅 し,ア ガ ロ ー ス 電 気 泳 動 後 出 現 後,日 ナ ー;MWM,分 子量 マ ーカ ー 球 を検 出 す る こ と に よ り診 断 す る こ と が で き る 。 髄 細 胞 を 検 索 す る と,ホ ABO式 胞 が 増 幅 さ れ,誤 血 液 型 以 外 で はMNSs型,Kidd型, Duffy型,Rh型 な どが 同胞 間で の不 一 致 率 が 比 較 的 高 い た め,ド ナ ー と ホ ス トの 識 別 に 利 用 白 レベ ル の 多 型 赤 血 球 の 酵 素 の う ち,日 aminotransferase(ALT),phosphogluco- mutase(PGM),acid こ の う ちPGMは 因 子XIIIAサ よ う に 経 時 的 に ホ ス トの 細 胞 の 推 移 を 観 察 と も で き る19)。 増 幅 の 結 果,ド ど が あ る。 ブ ユ ニ ッ トは骨 髄 巨核 球 や 血小 板 か ら も産 生 さ れ る た め 生 着 の確 認 に 利 用 で き る。 同 様 に 免 疫 グ ロ ブ リ ン の ア ロ タ イ プ はB細 プ が 決 定 で き る の は 通 常 移 植 後1か 混 合 キ メ ラ(mixed chimera),ホ ス ト細 胞 の み しか 検 出 さ れ な か っ た 場 合 に は拒 絶 と診 断 され る。 5.生 着 不 全 の 治 療 月以 降であ 検 索 の結 果 ドナ ー 型 の 白血 球 が 検 出 され な い 場 合 に は早 急 に再 移 植 を計 画 す る。 患 者 に は ド ナ ー の 骨 髄 を特 異 的 に 攻 撃 す るT細 して い る ので,再 着 不 全 の 診 断 の 実 際 数 が ほ と ん ど無 い か,極 (ま た はSTR)か,性 体 特 異 的DNAの 度 に 減 少 して い る 場 合 際 の 検 索 はPCRに 胞 が 残存 移 植 前 に これ を根 絶 す る必 要 が あ る。 しか し遷 延 す る好 中 球 減 少 の た め,多 生 着 不 全 が疑 わ れ る場 合 に は血 液 中の 白 血 球 が 多 い の で,実 着), graft fai1ureの 診 断 に は 利 用 で き ない 。 108 chimera)(生 ドナ ー と ホ ス トの 両 細 胞 が 混 在 し て い る 場 合 を 胞 の 生 着 の 指 標 に な る 。 た だ しこれ らの ア ロ タ イ 4.生 ナ ー細 胞 の みが 検 出 さ れ た 場 合 は 完 全 キ メ ラ(comp1ete phosphataseな 白血 球 で も検 討 で き る 。 凝 固 る た めprimary っ て 拒 絶 と判 定 さ れ る 可 能 性 能 な 限 り末梢 血 を用 い る こ とが す る こ と に よ って 生 着 か 拒 絶 を早 期 診 断 す る こ 本 人において個体 に よ る タ イ プ の 違 い の 頻 度 が 高 い も の に はalanine ス ト由 来 の 骨 髄 支 持 細 重 要 で あ る 。 拒 絶 の リ ス ク の 高 い 症 例 で は,図 3の で きる 。 3一4.蛋 が あ る の で,可 を 追 っ て 強 くな っ た こ と こ の た め,抗 胸 腺 細 胞 グ ロブ リ ン を含 め た細 胞 毒 性 の 弱 い前 処 置 が 通 常 は試 み られ る 。 重 症 感 よ るVNTR 差 の あ る 場 合 に はY染 くの 場 合 患 者 は何 ら か の 感 染 症 を併 発 して い る。 色 増 幅 が 中 心 に な る。 こ の 際 骨 染 症 を併 発 して い る 場 合 に は,G-CSFを 投与 し な が ら 白 血 球 の 回 復 を 待 つ 。G-CSFや GM-CSF投 与 に よ っ て ホ ス ト型 の 正 常 造 血 が 一 時 的 に回 復 し ,感 染 克 服 後 に再 移 植 に成 功 し た 例 も報 告 さ れ て い る20)。 また 最 近,慢 髄 性 白 血 病 に 対 す るHLA一 らBMT後 性骨 座 不 一 致 ドナ ー か に 起 こ っ たlate graft failureに,ド ナ ー リ ンパ 球 輸 注(donor DLI)を leukocyte infusion, 行 った ところ拒絶 が克服 された とい う 例 が 報 告 さ れ た21)。 追 試 が 必 要 で は あ る が, 従 来 の 再 移 植 に比 べ る と毒 性 が は るか に低 い こ とか ら,注 目す べ き結 果 と思 わ れ る。 一 一方 ,ド ナ ー型 の 白血 球 しか検 出 さ れ な い 場 合 に は,G-CSFの 投 与 で 経 過 を み る か,ま た は ドナ ー の造 血 幹 細 胞 を前 処 置 な しに輸 注 す る。 末 梢 血 幹 細 胞 の採 取 は骨 髄 採 取 に 比 べ て ドナ ー へ の負 担 が 少 な い の で,協 力 が得 られ れ ば 積 極 的 に 施 行 す べ きで あ る22)。 ドナ ー と ホ ス トの 両 者 の 血 球 が 混 在 す る混 合 キ メ ラ状 態 で は,一 時 的 に正 常 造 血 が 回 復 す る の で,感 染 や臓 器 障 害 が 改 善 した時 点 で 再 移 植 を計 画 す る。 また, 遺 伝 性 疾 患 に対 す る移 植 後 に観 察 され た 混 合 キ J, Ramberg R, Sanders JE, Stewart P, Storb R, Sullivan KM, Witherspoon RP, Thomas ED, Hansen JA: Effect of HLA compatibility on engraftment of bone marrow transplants in patients with leukemia or lymphoma, N Engl J Med, 320: 197-204, 1989. 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Graft Failure/Graft Rejection Shinji Nakao* * Third Department of Medicine Kanazawa School of Medicine
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