大腸がん細胞が腫瘍をつくる仕組みを解明

大腸がん細胞が腫瘍をつくる仕組みを解明
１．発表者：秋山徹（東京大学分子細胞生物学研究所教授）
川崎善博（東京大学分子細胞生物学研究所講師）
２．発表のポイント
 幹細胞の目印であるタンパク質（Lgr5）は大腸がんの細胞が腫瘍をつくるために重要な役
割を果たしていることを明らかにしました。
 大腸がんの細胞が Lgr5 を多量につくる仕組みを明らかにしました。
 本成果は、Lgr5 および Lgr5 を多量につくる仕組みを標的とした薬剤の開発や大腸がんの
治療に貢献すると期待されます。
３．発表概要：
腫瘍を形成しているがん細胞は一様でなく、一部の「がん幹細胞」と呼ばれる細胞のみが強
い造腫瘍性をもつと考えられるようになってきました。
がん幹細胞は自己を複製すると同時に、
造腫瘍性の低下したがん細胞に異分化して増殖すると考えられています。化学療法や放射線治
療によって一時的にがんが退縮しても再発するのは、大部分の造腫瘍能の低下したがん細胞が
死滅しても一部のがん幹細胞が生き残っているからである可能性が示唆されます。
したがって、
がん幹細胞が腫瘍をつくる仕組みを明らかにすることは現在のがん研究の最も重要な課題の一
つです。
今回、東京大学分子細胞生物学研究所の秋山徹教授、川崎善博講師らは幹細胞の目印（マー
カー）である７回膜貫通型タンパク質（注１）Lgr5 が、１）ほとんどのヒト大腸がんで多量に
発現していること、２）大腸がんの細胞が腫瘍をつくるために極めて重要な役割を果たしてい
ることを見出しました。さらに、大腸がんの細胞では転写因子（注２）の一種 GATA6 が大量に
発現しており、直接 Lgr5 の転写を活性化していることを明らかにしました。そして、大腸がん
における GATA6 の大量発現は小さな RNA の一種 miR-363 の発現が低下していることに起因して
いました（図１参照）。
これらの結果は、細胞内における miR-363、GATA6、Lgr5 の 3 分子による情報伝達のしくみが
がんの分子標的薬を創製する上で重要な標的となることを示唆しています。本研究の成果によ
り、今後、このしくみを標的とした薬剤が開発され、大腸がんの治療に貢献することが期待さ
れます。
４．発表内容：
最近の再生医学や幹細胞研究の飛躍的な進歩によって、腸管では腸管幹細胞が自己複製する
と同時に分化して腸管を形成する機構が解き明かされてきています。このような研究で重要な
役割を果たしているのは、幹細胞に多く発現し、幹細胞を特定するための目印（幹細胞マーカ
ー）
となるいくつかの分子です。
７回膜貫通型タンパク質 Lgr5 も腸管幹細胞マーカーの一種で、
様々な研究に使われています。また、Lgr5 は単に幹細胞のマーカーであるだけでなく、腸管幹
細胞の機能に重要な役割を果たしていることが示されています。
一方でがん研究にも幹細胞という概念が導入され、腫瘍を形成しているがん細胞は一様でな
く、一部のがん幹細胞と呼ばれる細胞のみが強い造腫瘍性をもつこと、さらに、がん幹細胞は、
自己複製すると同時に、造腫瘍性の低下したがん細胞に異分化して増殖すると考えられていま
す。化学療法や放射線治療によって一時的にがんが退縮しても再発してくるのは、大部分の造
腫瘍能の低下したがん細胞が死滅しても一部のがん幹細胞が生き残っている可能性が示唆され
ます。したがって、がん細胞における幹細胞性の重要性を明らかにすることは現在のがん研究
の最も重要な課題の一つです。
今回、東京大学分子細胞生物学研究所の秋山教授、川崎講師らは幹細胞マーカーLgr5 が、１）
ほとんどのヒト大腸がんで多量に発現していること、２）大腸がんが腫瘍をつくるために極め
て重要な役割を果たしていることを見出しました。例えば、特定の遺伝子の発現を抑えること
ができる短い RNA 配列（siRNA）を用いて大腸がん細胞の Lgr5 の発現を抑制すると、胸腺を欠
くため免疫機能が働かないマウス（ヌードマウス）で腫瘍をつくる能力が顕著に低下すること
が明らかになりました。一般に、腫瘍をつくる能力が低下したがん細胞は、シャーレの中での
増殖能が低下したり、細胞死を起こしたりすることがよく知られていますが、Lgr5 の発現が低
下した大腸がんの細胞はこのような性質を示しませんでした。したがって、Lgr5 の幹細胞性に
かかわる機能が造腫瘍性に重要である可能性があると示唆されました。
では、
なぜ Lgr5 は大腸がん細胞で多量に発現しているのでしょうか？今回研究グループは、
大腸がん細胞では転写因子の一種 GATA6 が大量に発現しており、
直接 Lgr5 の転写を活性化して
いることを見出しました。また、その後の解析によれば、大腸がんの細胞では小さな RNA の一
種 miR-363 の発現が低下していることがわかり、
大腸がんにおける GATA6 と Lgr5 の大量発現は
miR-363 の発現の低下によるものと示唆されました。miR-363 は GATA6 の発現を抑制する働きが
ありますが、発現が低下しているために GATA6 の発現が増加しているというしくみです（図１
参照）。
これらの結果は、細胞内における miR-363、GATA6、Lgr5 の 3 分子による情報伝達のしくみ
ががんの分子標的薬を創製する上で重要な標的となることを示唆しています。本研究の成果に
より、今後、このしくみを標的とした薬剤が開発され、大腸がんの治療に貢献することが期待
されます。
５．発表雑誌：
雑誌名：「Nature Communications」（オンライン版：１月２３日）
論文タイトル：The miR-363-GATA6-Lgr5 pathway is critical for colorectal
著者：（Shinnosuke Tsuji†, Yoshihiro Kawasaki†, Shiori Furukawa, Kenzui Taniue, Tomoatsu
Hayashi, Masumi Okuno, Masaya Hiyoshi, Joji Kitayama, Tetsu Akiyama* （†Equal
contribution. *Corresponding author）
DOI 番号：10.1038/ncomms4150
６．注意事項：
日本時間１月２３日（木）午後７時（イギリス時間：２３日（木）午前１０時）以前の公表
は出版社の申し入れにより禁じられています。
７．問い合わせ先：東京大学分子細胞生物学研究所分子情報研究分野教授
秋山徹 TEL: 03-5841-7834, FAX: 03-5841-8482
e-mail: [email protected]
８．用語解説：
（注１）７回膜貫通型タンパク質
細胞膜を 7 回貫通する特徴的な構造をもつタンパク質で、細胞外の因子を受け取り、細胞内
に伝える役割をもつ。
（注２）転写因子
DNA の特定の塩基配列に結合して、遺伝子の発現を調節するタンパク質の総称。

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