Zwei kardiale Marker werden „erwachsen“

BNP UND NT-PROBNP
Zwei kardiale Marker
werden „erwachsen“
Die B-Typ-natriuretischen Peptide haben sich in der Notfalldiagnostik
der Herzinsuffizienz etabliert. Sie sind außerdem starke Risikoprädiktoren.
ie B-Typ-natriuretischen Peptide BNP und
NT-proBNP haben sich in den letzten Jahren
zunehmend in der Klinik etabliert. Aktuell haben die
neuen Herzinsuffizienz-Leitlinien der europäischen
Fachgesellschaft für Kardiolgie (ESC) und die neu
eingeführte ARNI-Therapie bei Herzinsuffizienz zusätzliche Implikationen für die praktische Anwendung. Der nachfolgende Überblick fasst den aktuellen Stellenwert der B-Typ-natriuretischen Peptide
mit klinisch relevanten Empfehlungen zusammen.
Das natriuretische Peptid BNP und sein biologisch
inaktives Signalpeptid NT-proBNP werden in äquimolaren Konzentrationen aus den Herzmuskelzellen
in das Blut sezerniert (Grafik). Beide Peptide besitzen unterschiedliche biochemische Eigenschaften
und weisen unterschiedliche Plasmakonzentrationen
auf (Tabelle 1).
Die Plasmakonzentrationen werden neben der Sekretion aus den Herzmuskelzellen auch durch eine
Vielzahl nichtkardialer Faktoren beeinflusst. Am bedeutsamsten sind Alter, weibliches Geschlecht und
Niereninsuffizienz (höhere Plasmakonzentrationen)
und die Adipositas (niedrigere Plasmakonzentrationen) (Tabelle 2) (1–3). Aufgrund der vielfältigen Einflussfaktoren erfordert der Umgang mit den B-Typnatriuretischen Peptiden mehr Erfahrung als bei anderen, einfacheren Laborparametern.
Die größte Bedeutung besitzen die Marker zur Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz. Da eine Blutprobe meist wesentlich schneller verfügbar ist als eine
D
TABELLE 1
Wichtigste Eigenschaften von BNP und NT-proBNP
10
NT-proBNP
BNP
Physiologische
Bedeutung
Keine
Biologisch aktives Peptid,
Ligand des NPR-A Rezeptors
Plasmahalbwertszeit und Probenstabilität
120 min
bessere Stabilität bei
Raumtemperatur
20 min
Normalwert bei
Gesunden
< 125 pg/mL
< 35 pg/mL
Kovariable
Bessere Abschätzung
der Effektivität einer ARNITherapie
Geringerer Einfluss
einer Niereninsuffizienz
Echokardiographie, erlauben die B-Typ-natriuretischen Peptide bei unklarer Dyspnoe vor allem einen
schnellen Ausschluss der Verdachtsdiagnose Herzinsuffizienz. Dementsprechend wird in der kürzlich erschienenen ESC-Herzinsuffizienz-Leitlinie empfohlen, bei Verdacht auf akute Herzinsuffizienz ein natriuretisches Peptid zu bestimmen, um eine nichtkardiale
Genese schnell ausschließen zu können (4). Auch bei
Verdacht auf eine chronische Herzinsuffizienz kann
bei negativem Testergebnis eine Herzinsuffizienz aufgrund des hohen negativ prädiktiven Wertes auch ohne
Echokardiographie weitestgehend ausgeschlossen
werden. Neben der Bestimmung eines natriuretischen
Peptids werden in jedem Fall eine Anamnese, eine klinische Untersuchung und ein EKG empfohlen.
Für die B-Typ-natriuretischen Peptide hat sich in
der Praxis gezeigt, dass ein einzelner Grenzwert
(„cutoff“) keine optimalen Vorhersagewerte liefert,
sondern dass auch der klinische Kontext eine Rolle
spielt. Dabei ist zwischen einem stabilen Patienten
mit Herzinsuffizienzverdacht aufgrund einer chronischen Dyspnoe („Praxisszenario“) und einer akuten
Dyspnoe („Notaufnahmeszenario“) zu differenzieren. Da sich die Plasmakonzentrationen von BNP
und NT-proBNP wegen ihrer Molekülstruktur und
Halbwertszeit unterscheiden, gelten für beide Tests
unterschiedliche Grenzwerte (Tabelle 3).
Beim (chronischen) „Praxisszenario“ liegt der
Grenzwert für BNP bei 35 pg/mL und für NTproBNP bei 125 pg/mL und entspricht damit der oberen Grenze des Normalbereiches gesunder Individuen. Bei BNP < 35 pg/mL oder NT-proBNP < 125 pg/
mL ist eine Herzinsuffizienz sehr unwahrscheinlich
(4).
Bei zweiterem (akuten) „Notaufnahmeszenario“
liegen die Grenzwerte höher und werden zusätzlich in
einen unteren „Ausschluss-Grenzwert“ („rule-out“)
und einen oberen „Einschluss-Grenzwert“ („rule-in“)
differenziert. Für BNP liegt der untere „rule-out“Grenzwert bei 100 pg/mL und der obere „rule-in“Grenzwert bei 400 pg/mL. Für NT-proBNP liegt der
untere „rule-out“-Grenzwert bei 300 pg/mL, wohingegen der obere „rule-in“-Grenzwert mit zunehmendem Alter ansteigt und in der Altersgruppe unter 50
Jahre bei 450 pg/ml liegt, in der Altersgruppe zwischen 50 und 75 Jahre bei 900 pg/mL und in der Al-
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tersgruppe über 75 Jahre bei 1 800 pg/mL. Diese Differenzierung erlaubt, bei Unterschreitung des unteren
Grenzwertes eine akute Herzinsuffizienz mit größtmöglicher Sicherheit auszuschließen („rule-out“) und
bei Überschreitung des oberen Grenzwertes mit hoher
Wahrscheinlichkeit anzunehmen („rule-in“) (5–7). Im
positiven Fall ist eine weitere kardiale Abklärung geboten. Liegt das Messergebnis im Graubereich, dann
besteht eine kardiale Belastung, aber meist keine akute Dekompensation. Die zunehmende Spreizung zwischen dem unteren und dem oberen Grenzwert reflektiert den mit dem Alter ansteigenden Normalbereich
und die parallel zunehmende Bedeutung anderer Einflussgrößen.
Kardiovaskuläre Risikostratifikation
TABELLE 2
Einflussgrößen auf die B-Typ-natriuretischen Peptide
BNP/NT-proBNP
höher1
BNP/NT-proBNP
niedriger2
Kardiale Einflussgröße
Nichtkardiale Einflussgröße
Systolische Dysfunktion
Myokardischämie
Myokardhypertrophie
Klappenvitium
Vorhofflimmern
Hohe Füllungsdrucke
Vorhofgröße
Diastolische Dysfunktion
Alter
Weibliches Geschlecht
Niereninsuffizienz
(NT-proBNP > BNP)
Beta-Blocker
Hypertonie
Pulmonale Hypertonie
Diabetes
Apoplex
Sepsis
Leberinsuffizienz
Hyperthyreose
Body-Mass-Index
ACE-I/ATRB
Diuretika
ARNI (nur NT-proBNP)
Hämatokrit
Bei manifester kardialer Erkrankung sind die B-Typnatriuretischen Peptide starke Prädiktoren des kardiovaskulären Risikos (8–10). Sie korrelieren eng
1
Positive bzw. 2negative Korrelation im Fall einer kontinuierlichen Verteilung der Einflussgröße
mit dem klinischen Schweregrad der Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium), der linksventrikulären
Pumpfunktion und einer Reihe anderer kardialer und tive Bewertung des kardiovaskulären und Mortalitätsextrakardialer Prädiktoren, unter anderem linksven- risikos, sowohl bei Personen mit als auch ohne erkenntrikuläre Masse, Blutdruck und Nierenfunktion. Nach bare Risikofaktoren.
Die gute Korrelation mit dem Schweregrad der
Dekompensation einer Herzinsuffizienz besitzen die
B-Typ-natriuretischen Peptide einen besonderen Vor- Herzinsuffizienz prädestiniert die natriuretischen Peptihersagewert hinsichtlich der späteren Rehospitalisie- de auch zur Steuerung der Therapie (21). Mittlerweile
rungsrate (11). Dabei ist der Vorhersagewert nach liegen randomisierte Studien vor, nach denen eine
Rekompensation (bei Entlassung aus der Klinik) hö- BNP/NT-proBNP-geführte Herzinsuffizienztherapie
her als derjenige zum Zeitpunkt der Dekompensati- die Morbidität reduzieren kann, vor allem bei Patienon. Bei akutem Koronarsyndrom ist der prognosti- ten unter 75 Jahren und ohne schwere Komorbidität
sche Wert der natriuretischen Peptide statistisch un- (22–26). Im Gegensatz zur Morbidität konnten die
meisten Einzelstudien keinen signifikanten Effekt auf
abhängig von Troponin (12).
Bei Personen ohne manifeste Herzerkrankung, die Mortalität zeigen (23–25). Eine Metaanalyse eraber erhöhten Risikofaktoren sind die B-Typ-natriu- rechnete aber eine relative Risikoreduktion von
retischen Peptide ebenfalls starke
Risikoprädiktoren. Bei TypGRAFIK
2-Diabetes sind erhöhte KonzenSekretion von BNP und NT-proBNP aus der Herzmuskelzelle
trationen ähnlich prognostisch relevant wie eine Makroalbuminurie (13). Ferner identifizieren erhöhte Markerkonzentrationen Risikopatienten, bei denen eine
frühzeitige kardioprotektive Therapie eine spätere Herzinsuffizienz verhindern kann (14, 15).
Selbst bei Individuen ohne bekanntes kardiovaskuläres Risiko
und in der Normalbevölkerung eignen sich die B-Typ-natriuretischen
Peptide zur Risikostratifikation. Es
gibt Hinweise auf ein kontinuierliches, konzentrationsabhängiges
Risiko schon innerhalb und unmittelbar oberhalb des normalen Konzentrationsbereiches (16–20). Insgesamt fassen die B-Typ-natriuretischen Peptide die Aussagekraft
vieler Risikofaktoren zusammen
und ermöglichen so eine integraPerspektiven der Kardiologie 2/2016 | Deutsches Ärzteblatt
11
TABELLE 3
Klinisch bedeutsame Grenzwerte der B-Typ-natriuretischen Peptide
Rule-out
Graubereich
Praxisszenario
(chronische Dyspnoe)
Herzinsuffizienz unwahrscheinlich
Herzinsuffizienz möglich
BNP
< 35 pg/ml
> 35 pg/ml
NT-proBNP
< 125 pg/ml
> 125 pg/ml
Notaufnahmeszenario
(akute Dyspnoe)
Akute Herzinsuffizienz
unwahrscheinlich
Akute Herzinsuffizienz
wahrscheinlich
BNP
< 100 pg/ml
100–400 pg/ml
> 400 pg/ml
NT-proBNP, < 50 Jahre
< 300 pg/ml
300–450 pg/ml
> 450 pg/ml
NT-proBNP, > 50 Jahre
< 300 pg/ml
300–900 pg/ml
> 900 pg/ml
NT-proBNP, > 75 Jahre
< 300 pg/ml
300–1800 pg/ml
> 1800 pg/ml
20–30 % für eine BNP- bzw. NT-proBNP-geführte
Herzinsuffizienztherapie, was für einen positiven Effekt auf die Mortalität von Patienten ohne schwere Komorbidität spricht (26). Bezüglich des anzustrebenden
Zielwerts erscheint ein BNP-Wert von unter 100 pg/mL
beziehungsweise ein NT-proBNP von unter 1 000 pg/
mL sinnvoll (22, 28). Bezüglich des neu verfügbaren
Angiotensin-Rezeptor Neprilysin-Inhibitor (ARNI)
Sacubitril/Valsartan ist zu bedenken, dass BNP ein Neprilysin-Substrat ist, nicht aber das NT-proBNP. Bei
Neprilysin-Inhibition fällt deshalb lediglich das NTproBNP ab, nicht aber das BNP (29).
Der Einsatz der B-Typ-natriuretischen Peptide soll
rational und evidenzbasiert erfolgen. Für die Primärdiagnostik bei unklarer, akuter und nichtakuter Luftnot ist der diagnostische Wert der B-Typ-natriuretischen Peptide belegt und kann deshalb empfohlen
werden (4) (Tabelle 4).
TABELLE 4
Empfehlungen zum Einsatz der B-Typ-natriuretischen Peptide
Empfehlung
Begründung
Eine Bestimmung der NP wird empfohlen ...
Bei akuter Herzinsuffizienz ist in der Klinik eine
Wiederholungsmessung unmittelbar vor Entlassung
am sinnvollsten, weil dann eine Abschätzung des Rekompensationserfolges und des Risikos einer kurzfristigen Rehospitalisation am besten gelingt (11). Im
ambulanten Bereich können Wiederholungsmessungen im Abstand von 3 Monaten die Steuerung der
medikamentösen Herzinsuffizienztherapie verbessern (22–26). Der Nutzen häufigerer Messungen und
der Nutzen für ältere Patienten mit ausgeprägter Komorbidität sind weder belegt noch zu erwarten. Eine
Bestimmung der B-Typ-natriuretischen Peptide zum
Zweck der Risikostratifikation kann für kardial erkrankte, aber auch augenscheinlich gesunde Individuen sinnvoll sein. Denn erhöhte Konzentrationen
weisen auf ein Risiko hin, und eine frühzeitige kardioprotektive Therapie kann eine spätere Erkrankung
verzögern oder gar verhindern (14, 15).
Die B-Typ-natriuretischen Peptide sind „erwachsen“ geworden und in der Notfalldiagnostik der
Herzinsuffizienz etabliert. Für die Zukunft sind ein
zunehmender Stellenwert bei der Therapiesteuerung
bei Herzinsuffizienz und für die kardiovaskuläre Ri▄
sikostratifikation zu erwarten.
DOI: 10.3238/PersKardio.2016.10.14.02
bei akuter Luftnot und vermuteter akuter Herzinsuffizienz (Notaufnahmeszenario)
Hoher negativ prädiktiver
Wert, guter positiv prädiktiver Wert
bei vermuteter Herzinsuffizienz, wenn Echokardiographie nicht zeitnah verfügbar (Praxisszenario)
Hoher negativ prädiktiver
Wert
Prof. Dr. med. Andreas Luchner,
Klinikum St. Marien, Amberg
Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Birner,
Universitätsklinikum Regensburg
Prof. Dr. med. Ulrich Laufs,
Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg
Eine Bestimmung der NP kann empfehlenswert
sein ...
12
Rule-in
zur Verlaufsbeurteilung bei etablierter Herzinsuffizienz
Mögliche Therapie- und
Prognoseverbesserung
(bei < 75 J. und geringer
Komorbidität)
nach klinischer Rekompensation einer dekompensierten Herzinsuffizienz
Prognostische Bedeutung
des „Trocken-BNP“
zur Risikostratifikation bei manifester Herzerkrankung und in der Primärprävention
Bedeutsamer Risikofaktor
Die Autoren sind Mitglieder im Nukleus und ehem. Sprecher (A.L.), dz.
Sprecher (U.L.) und stv. Sprecher (C.B.) der Arbeitsgruppe Chronische
Herzinsuffizienz (AG10) der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK).
Interessenkonflikt: Autor Luchner hat Referenten- und Beraterhonorare
von Roche Diagnostics und Biosite/Alere erhalten. Autor Laufs hat Beraterhonorare von Roche Diagnostics erhalten. Autor Birner gibt an, dass kein
Interessenkonflikt besteht.
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4116
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BNP UND NT-PROBNP
Zwei kardiale Marker
werden „erwachsen“
Die B-Typ-natriuretischen Peptide haben sich in der Notfalldiagnostik der Herzinsuffizienz
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