1 REGENERATIVE THERAPIEN MEDIZIN FORSCHUNG TECHNOLOGIE Berlin-Brandenburger Centrum für 2 REGENERATIVE THERAPIEN BILANZ & PERSPEKTIVEN 2 Inhalt Grussworte 3 Leitbild 4 – 5 Regenerative Medizin 6 –7 Forschungsfelder 8 – 9 Meilensteine 10 Verfeinerte Translation 12 –13 Erfolgsbeispiele 14 –15 Vernetzung 16 –17 Grussworte Die demografische Entwicklung und unsere sich wandelnden Lebensgewohnheiten führen zu einer Zunahme chronischer Erkrankungen und Verletzungen infolge der erhöhten Mobilität. Dies betrifft gerade auch ältere Menschen mit geringerer Regenerationskapazität. Damit stellen sich große Herausforderungen an die moderne Medizin sowie an die finanziellen Ressourcen der Gesellschaft. Um dem zu begegnen, ist es das Zukunftsbild der Regenerativen Medizin, die gegenwärtig praktizierte „Behandlung von Krankheiten“ in eine „Wiederherstellung von Gesundheit“ zu verwandeln. So können wir die Lebensqualität dieser Patientinnen und Patienten langfristig und auch kosteneffizient steigern. Eine wesentliche Herausforderung ist die Translation, d. h. Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung und Technologieentwicklung schnell und effektiv in den klinischen Alltag umzusetzen. Jedoch ist heute die akademisch-klinische Forschung von der Forschung und Entwicklung in der Industrie weitestgehend getrennt. Auch aus diesem Grund gelangen viele hoffnungsvolle Ansätze nicht zur kostenintensiven klinischen Prüfung und es kommt, nicht zuletzt als Folge unzureichender Auswahlkriterien, zu einer hohen Rate späterer Ausfälle. 3 lationsexperten, Doktoranden und technische Mitarbeiter – forschen und arbeiten an den zwei Standorten des BCRT: am Institutsgebäude Süd des Campus Virchow-Klinikum der Charité und am Campus Teltow des Instituts für Biomaterialforschung des Helmholtz-Zentrum Geesthacht. Seit über 10 Jahren besteht diese bemerkenswerte Kooperation. Heute können wir sagen, dass die Gründungsidee ein transdisziplinär und stark translational orientiertes Zentrum zu schaffen, wegweisend war. Das BCRT ist weltweit als ein Zentrum der Spitzenforschung anerkannt und es führt zusammen mit anderen, internationalen Partnern das dynamische Gebiet der Regenerativen Medizin an. Produktideen und Konzepte des BCRT konnten erfolgreich in die klinische Prüfung gebracht werden und sind zum Teil bereits in die Patientenversorgung eingeflossen – Beispiele hierzu werden sie in der Broschüre finden. Das relativ junge Forschungsfeld der Regenerativen Medizin hat zum Ziel, funktionsgestörte Zellen, Gewebe und Organe wiederherzustellen, und zwar durch Anregung körpereigener Regenerations- und Reparaturprozesse als auch durch im Reagenzglas hergestellten biologischen Ersatz. Für diese beiden sich ergänzenden Strategien – „Ersatz“ und „Förderung der endogenen Regeneration“ – gibt es weltweit aussichtsreiche Ansätze in der Grundlagenforschung und erste klinische Anwendungen. Translationszentren können hier eine Brücke von der akademisch-klinischen Forschung hin zur industriellen Entwicklung schlagen. In ihnen soll durch eine zielgerichtete Strukturierung des Translationsprozesses das Entwicklungsrisiko minimiert werden, so dass neue Lösungsansätze schneller und effektiver in die Klinik gebracht werden. Aus diesen Überlegungen heraus wurde 2006 das Berlin-Brandenburger Centrum für Regenerative Therapien (BCRT) in gemeinsamer Trägerschaft von der Charité – Universitätsmedizin Berlin und dem Helmholtz-Zentrum Geesthacht (HZG) gegründet. Mehr als 250 Mitarbeiter – Ärzte, Naturwissenschaftler, Ingenieure, Trans- Prof. Dr. med. Karl Max Einhäupl Prof. Dr. med. Axel Radlach Pries Prof. Dr. W olfgang Kaysser Vorstandsvorsitzender Charité – Universitätsmedizin Berlin Dekan Charité – Universitätsmedizin Berlin Wissenschaftlich-technischer Geschäftsführer Helmholtz-Zentrum Geesthacht GmbH Kurzum: Das BCRT ist ein Gemeinschaftsprojekt, das die Stärken aller Partner erfolgreich integriert. Wir wünschen Ihnen viel Vergnügen bei der Lektüre. Bilanz 18 –19 4 Gemeinsam forschen, um zu heilen Das Berlin-Brandenburger Centrum für Regenerative Therapien ist der Ort, an dem sich Medizin, Forschung und Technologie treffen. Unsere zentrale Aufgabe sehen wir darin, Probleme der Heilung zu verstehen, körpereigene Regenerationsprozesse zu erforschen und die Erkenntnisse effizient vom Forschungslabor in die klinische Anwendung zu überführen. Dadurch kommen die innovativen Ansätze der Regenerativen Medizin zügig Patientinnen und Patienten zu Gute. Der Ausgangspunkt unserer Arbeit ist der medizinische Bedarf. Durch die Erforschung von körpereigenen Regenerationsprozessen an Patientenproben und an neu entwickelten, klinisch relevanten Modellsystemen können wir drängende Fragen beantworten: Wie heilt sich der Körper selbst nach einer Verletzung oder während einer Krankheit? Was unterscheidet einen „guten“ von einem „schlechten“ Heiler? Diese Prozesse erforschen wir, um sie auszunutzen und zu beeinflussen. Denn Regenerative Medizin ist deutlich mehr als Stammzelltherapie, mit der sie allzu häufig gleichgesetzt wird. Das Stimulieren der körpereigenen, d. h. endogenen Regeneration ist der wesentliche Schwerpunkt unserer Arbeit. Es gelingt durch Biomaterialien, Zellen oder biologisch aktive Faktoren sowie Kombinationen aus ihnen. Das BCRT hat sich zum Beispiel in der Steuerung von Entzündungsreaktionen, dem Vermeiden von Narbenbildung oder dem Aufbau der extrazellulären Matrix nach einer Verletzung sowie der Entwicklung von Biomarkern für personalisierte Ansätze international profiliert. Dazu tragen auch das gezielte Freisetzen von Wirkstoffen, die Kombination von Biomaterialien mit Zellen sowie die Förderung der Gefäßbildung als Basis der Heilung bei. Unser Ziel ist die Umsetzung der Forschungsergebnisse in die erste klinische Prüfung – das verstehen wir unter erfolgreicher Translation. Dieser Anspruch erfordert neue Wege der Zusammenarbeit. In Grundlagenforschung, klinischer Forschung und Technologieentwicklung arbeiten am BCRT nicht nur Spezialisten unterschiedlicher medizinischer, natur- und ingenieurwissenschaftlicher Disziplinen über ihre Fachgrenzen hinweg, sondern wir streben ganz bewusst eine umfassende Betrachtung von Krankheitsbildern an. Dazu haben wir offene Laborstrukturen etabliert, Schnittstellen zwischen den Fachgebieten geschaffen und Anreize für Kollaborationen gesetzt. Wir haben eine angepasste Infrastruktur aufgebaut, so dass Zentrallabore die wichtige Standardisierung von Prozessen ermöglichen und wir in einzigartiger Weise im Haus unter „Guter Herstellungspraxis“ Therapeutika und Medizinprodukte (einschließlich Diagnostika) für Erstanwendungen am Menschen im Rahmen klinischer Studien produzieren können. Wir begleiten die frühen klinischen Studien mit intensiven wissenschaftlichen Untersuchungen, um die Mechanismen von Erfolg und Nichterfolg besser zu verstehen. Dadurch können wir diagnostische Ansätze optimieren und gewinnen Erkenntnisse, die wir in einen iterativen Verbesserungszyklus einspeisen. Dieses Pendeln zwischen Krankenbett und Labor definieren wir als „refined translation“. Es trägt in besonderem Maße dazu bei, dass wir bessere Diagnosen, Therapien und Präventionsmaßnahmen und eine Risikominimierung neuer Therapien entwickeln können. Unsere zukunftsweisende Art der transdisziplinären Forschung ist ein Paradigmenwechsel, der gleichermaßen Herausforderungen an die Vorgehensweise und das Denken der Forscherinnen und Forscher als auch der fördernden Institutionen stellt. Erforderlich sind zukunftsorientierte Bewertungssysteme, die neben dem wissenschaftlichen Erfolg ebenso die Entwicklung neuer Diagnostik- und Therapiekonzepte bis hin zur Anwendung erfassen und die Teamarbeit berücksichtigen. Gemeinsam mit Experten aus der ganzen Welt haben wir diese Eckpfeiler translationaler Forschung auf den „TRANSLATE!“ Kongressen diskutiert und in Positionspapieren festgehalten. Um diesen Anforderungen früh Rechnung zu tragen, gehen wir neue Wege in der Ausbildung von Experten an unserer Berlin-Brandenburger Schule für Regenerative Therapien (BSRT). 5 „Wer die Potenziale der Regenerativen Medizin erschließen will, braucht Ausdauer und den Mut neue Wege der Zusammenarbeit zu gehen.“ Wir freuen uns, auf zehn erfolgreiche Jahre des BCRT zurück blicken zu können. Transdisziplinarität, Technologie und Translation – für diese „3T“ stehen wir. Wir haben etliche neue Konzepte entwickelt und klinische Studien initiiert. Erste Produkte aus unserer Forschung sind am Markt verfügbar. Die Erfolge des BCRT sind nicht ohne die enge Partnerschaft mit zahlreichen Kliniken und anderen akademischen Partnern, das nationale und internationale Netzwerk sowie die Kooperation mit der Industrie denkbar. Ihnen allen gilt unser Dank. Ein besonderes Dankeschön geht an unsere engagierten und risikobereiten Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter, die das BCRT mit Ideen und Leben füllen, sowie den Leitungen von Charité und HZG, die uns immer unterstützt haben, sowie den Drittmittelgebern. Prof. Dr. Georg N. Duda Prof. Dr. med. Hans-Dieter Volk Prof. Dr. sc. nat. Andreas Lendlein Vizedirektor BCRT Direktor BCRT Vizedirektor BCRT 6 Was ist Regenerative Medizin? Die Regenerative Medizin entwickelt Therapien, die es zum Ziel haben, verletzte und funktionsgestörte Zellen, Gewebe und Organe durch die Anregung körpereigener Regenerationsprozesse oder durch biologisch kompatiblen Ersatz wiederherzustellen. MEDIZINISCHER BEDARF Wenn akute oder chronische Krankheiten, Abnutzung oder Verletzungen die Funktionsfähigkeit von Körperfunktionen einschränken, werden traditionell Symptome und, wenn möglich, die Ursachen behandelt. Eine vollständige Heilung und grundlegende Wiederherstellung der Funktion ist jedoch selten möglich. Das macht andauernde oder wiederholte Therapien nötig, die mit Nebenwirkungen und hohen Kosten verbunden sind. Um dieser Herausforderung zu begegnen, verfolgt die Regenerative Medizin Ansätze zur Wiederherstellung der Gesundheit. Dadurch sollen bisher nur unbefriedigend gelöste Probleme bewältigt und die Gesamtkosten einer Behandlung gesenkt werden, aber vor allem soll die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten nachhaltig verbessert werden. Medizinprodukte, die heilen helfen Was für neuartige Arzneimittel werden in der Regenerativen Medizin eingesetzt ? Regenerationsprozesse kommen oft nur langsam in Gang. Biomaterial-basierte Produkte können die Heilung beschleunigen, z. B. als Implantate mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung oder als Ankerpunkt für Zellen. Die wissenschaftlichen Fortschritte der letzten Jahre haben zu einer völlig neuen Klasse von Arzneimitteln geführt. Darunter fallen biotechnologisch bearbeitete Gewebe, sowie Zell- und Gentherapeutika als auch bestimmte Kombinationen dieser drei Klassen. Sie werden unter dem Begriff der Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products = ATMP) zu- sammengefasst. Die ATMP unterliegen besonderen gesetzlichen und regulatorischen Anforderungen, die der Komplexität und Neuheit dieser Produkte Rechnung tragen. Gleichzeitig wird sichergestellt, dass ATMP in Europa einheitlich reguliert und zugelassen werden, so dass neueste medizinische Entwicklungen zügig Patienten zu Gute kommen. ORGANE GEWEBE ZELLEN SUBZELLULÄRE EBENE Die Funktionsfähigkeit wird durch Regeneration oder biologischen Ersatz wiederhergestellt. Ebenso arbeiten wir daran, Organe „nachzubauen“, um z. B. neue Medikamente risikolos in realistischer Umgebung zu testen oder sie vielleicht eines Tages als Ersatztherapie einzusetzen. Mit Hilfe von natürlichen oder synthetischen Biomaterialien und Zellen können Gewebestrukturen gebildet werden, die die Regeneration von Organfunktionen unterstützen, z. B. für Herzklappen, Knorpelgewebe und Gefäße. Zellen sind das Kernstück vieler regenerativer Therapieansätze. Sie können die Wiederherstellung eines Gewebes anregen und fördern, die nötigen Regenerationsprozesse steuern oder funktionsuntüchtige Zellen direkt ersetzen. Biologisch aktive Faktoren können eingesetzt werden, um Regenerationsprozesse zu steuern oder die Interaktion zwischen Zellen anzuregen. Die Analyse unseres Genoms und von löslichen Faktoren trägt dazu bei, gezielt Ansatzpunkte für neue Therapien zu erkennen. Schlüsselstrategien: Endogene Regeneration oder biologischer Ersatz Was sind Biomarker? Präzisionsmedizin Die Anregung der endogenen, also körpereigenen, Regeneration stellt eine wesentliche Strategie der Regenerativen Medizin dar und sie spiegelt den Schwerpunkt der Forschung am BCRT wider. Als Werkzeuge kommen dazu bestimmte „lebende“ Zellen, biologisch aktive Faktoren, Biomaterialien oder Kombinationen davon zum Einsatz. Mit ihnen gelingen die Steuerung einer Entzündung, die Mobilisierung von Stammzellen und die Anregung der Blutgefäßbildung. Die neuesten Ansätze „lebender“ Medikamente verwenden nicht nur menschliche Zellen, sondern ebenso Mikroorganismen. Ein alternati- Ein Biomarker ist eine Messgröße für eine zelluläre, molekulare oder genetische Eigenheit eines Patienten. Mit ihm lässt sich z. B. eine gestörte Körperfunktion diagnostisch nachweisen. In der Regenerativen Medizin dienen Biomarker zur Voraussage des individuellen Therapieerfolges und damit der „Präzisionsmedizin“, als auch zur Erfassung von Sicherheit und Effektivität neuartiger Therapien. Darüber hinaus liefert die Erforschung von Biomarkern Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Therapien. Die „Präzisionsmedizin“ beschreibt eine Gesundheitsversorgung, in der das Behandlungskonzept die individuellen Charakteristiken eines Patienten umfassend berücksichtigt. Sie wird auch als individualisierte Medizin bezeichnet, denn sie erlaubt durch Kombination von Diagnostik und Therapie die optimale Verknüpfung von patientenspezifischer Wirksamkeit und Verträglichkeit. Der Fortschritt des Heilungsprozesses kann ebenso präzise überwacht werden, was zeitnahe Anpassungen einer Therapie erlaubt. Damit steht die „Präzisionsmedizin“ im besonderen Fokus der Regenerativen Medizin. ver Ansatz der Regenerativen Medizin – bei zu starker Schädigung oder fehlender Regenerationsfähigkeit – zielt auf den biologischen „Ersatz“ durch Züchtung von Geweben, und womöglich sogar ganzer Organe, im Labor ab. Weite Verbreitung haben inzwischen der Ersatz von Haut (z. B. nach Verbrennungen), Knorpelgewebe und Herzklappen gefunden. Es gibt ebenso erste Erfolge beim Ersatz komplexer Strukturen wie Blase und Speiseröhre. Diese Forschungsarbeiten führen gleichermaßen zu miniaturisierten Organmodellen, die z. B. der Testung von neuen Medikamenten dienen. 7 8 Auf welchen Feldern forschen wir ? GEMEINSAM FORSCHEN, UM ZU HEILEN Das BCRT konzentriert sich auf ausgewählte klinische Forschungsfelder: Erkrankungen des Immunsystems, des muskuloskelettalen Systems und des Herz-Kreislauf-Systems. Dazu wird auf den Querschnitts-Technologieplattformen Molekulare Analyse und Cell Engineering, Polymerbasierte Biomaterialien und In situ Tissue Engineering geforscht. Kardiovaskuläres System Die innovativen Ansätze der Regenerativen Medizin basieren auf dem Zusammenwirken von Spezialisten unterschiedlicher medizinischer, natur- und ingenieurwissenschaftlicher Fachgebiete und überwinden die traditionell enge Sicht auf Krankheitsbilder. Um im täglichen Umgang miteinander transdisziplinäres Denken und Handeln zu ermöglichen, haben wir Schnittstellen zwischen den Fachgebieten geschaffen, Anreize für Kollaborationen gesetzt und offene Laborstrukturen etabliert. Auf allen Ebenen wird das Konzept mit Leben erfüllt, so dass zukunftsweisende Projekte in der Entwicklung neuer Regenerativer Therapien entstehen und zügig umgesetzt werden können. In situ Tissue Engineering Prof. Dr. Michael Sittinger Prof. Dr. med. Carsten Tschöpe Neue Diagnostika (Biomarker) ermöglichen eine feinere Differenzierung von Erkrankungen des Herzmuskels und damit neue, gezieltere regenerative Therapieansätze durch Zellen oder biologische Faktoren. Da das regenerative Potenzial von Herzgewebe sehr begrenzt ist, arbeiten wir ebenso an der Züchtung von Herzgewebe im Labor, um Alternativen zur Transplantation zu entwickeln. Darüber hinaus entwickeln wir Therapien, z. B. mittels spezieller Zellen, für schwere periphere Gefäßerkrankungen, um die Regeneration von Muskelgewebe und die Gefäßbildung zu unterstützen. Muskuloskelettales System Prof. Dr. Georg N. Duda Knochenbrüche verheilen meistens problemlos und sind damit ein Paradebeispiel endogener Regeneration. Das geschieht jedoch bei ca. 15 % der Patienten nur ungenügend. Wir entwickeln neuartige Diagnostika, um dieses Risiko frühzeitig zu erfassen. Dann können wir gezielt unsere neuen, die Regeneration fördernden Therapien mit Zellen, Biomaterialien und biologischen Faktoren einsetzen. Komplexer und schwieriger ist die Regeneration von Muskel- und Sehnenverletzungen, jedoch deuten erste zelltherapeutische Ansätze sogar eine Regenerationskapazität der Skelettmuskulatur an. Unsere Regenerativen Therapien im muskuloskelettalen System berücksichtigen ebenso mechanobiologische Aspekte und werden in Zukunft sicher häufig mit technischen Lösungen (Medizinprodukte, z. B. Implantate) kombiniert werden. Immunsystem In diesem Feld werden Erkenntnisse aus Zellbiologie und Materialwissenschaft umgesetzt, um „lebende“ Produkte zu entwickeln. Dabei werden z. B. biokompatible Transplantate mit Zellen oder biologisch aktiven Faktoren so behandelt, dass sie sich nahtlos in Gewebedefektstellen integrieren lassen und dort die Regeneration anregen. Hier ist z. B. die Knochen- und Knorpelregeneration, auch im Wirbelsäulenbereich, ein wichtiger Anwendungsbereich. REGENE RATIVE THER APIEN Prof. Dr. Andreas Lendlein Aus dem wachsenden Verständnis des Aufbaus biologischer Materialien heraus erforschen wir neue Materialien und deren Funktion. Mit dieser nächsten Generation von Biomaterialien streben wir den Ersatz von Gewebe oder Organfunktionen sowie eine Anregung körpereigener Regenerationskräfte an. Dazu kommen maßgeschneiderte strukturierte Polymere und neuartige Wirkstofffreisetzungssysteme zum Einsatz. Prof. Dr. med. Petra Reinke Das Immunsystem ist verantwortlich für die Erhaltung der Integrität des Körpers gegenüber exogenen (Pathogene) und endogenen (Tumore, Regeneration) Herausforderungen. Wir haben aus Biomarkerstudien gelernt, dass das „Alter“ des Immunsystems, das nicht zwingend mit dem Alter des Menschen einhergeht, maßgeblich endogene Regenerationsprozesse beeinflusst. Unerwünschte Immunreaktionen können deshalb nicht nur zu Transplantatabstoßung und zu typischen Immunerkrankungen (Autoimmunität, Infektionen, Tumore), sondern auch zu gestörter endogener Regeneration führen. Aus dieser Erkenntnis heraus haben wir unsere Tiermodelle den Gegebenheiten im „immunalten“ Patienten besser anpassen können. Durch Anreicherung und Expansion können wir gezielt T-Lymphozyten generieren, die regulatorisch in die eine oder andere Richtung eingreifen können. Polymerbasierte Biomaterialien Prof. Dr. med. Stefan Mundlos Molekulare Analyse und Cell Engineering Wir arbeiten daran, auf molekularer Ebene die Ursachen für funktionale und strukturelle Besonderheiten von Zellen und auftretende Funktionsstörungen zu ergründen. Dazu entwickeln wir leistungsfähigere Analysemethoden und tragen dazu bei, neue Ansatzpunkte für Therapien zu identifizieren. Mit molekularbiologischen Werkzeugen können Zellen gezielt modifiziert, defekte Gene repariert und pluripotente Stammzellen generiert werden. 9 10 Meilensteine 6 01 2 Das Berlin-Brandenburger Centrum für Regenerative Therapien feiert sein zehnjähriges Bestehen. 4 Das internationale Symposium „Translate!“ zum Austausch über die aktuellen Herausforderungen translationaler Medizin wird, vom BCRT gemeinsam mit dem Journal Science Translational Medicine, zum ersten Mal ausgerichtet. 2 Das BCRT wird vom World Technology Evaluation Center evaluiert und als „Vorzeigeprojekt der Translationsforschung” bezeichnet. 1 20 1 20 11 20 Am Campus Virchow-Klinikum wird die ehemalige Zahnklinik als „Institutsgebäude Süd” nach dem Umbau fertig gestellt und am Standort Teltow wird das neu gebaute „Biomedizintechnikum II” bezogen. Damit stehen dem BCRT weitere moderne, hochspezialisierte Labore für die transdisziplinäre Forschung zur Verfügung. 0 Die internationale Konferenz „Advanced Functional Polymers for Medicine” wird zum ersten Mal veranstaltet und bringt seither jährlich Experten und Nachwuchswissenschaftler aus Medizin, Chemie, Materialwissenschaften und Biologie zusammen. 0 Die „Cellogic GmbH” wird aus dem BCRT ausgegründet und bietet gesundheitsökonomische Analysen zur zielgerichteten Vorbereitung der Einführung von Medizinprodukten an. 1 20 1 20 09 20 07 20 Die erste klinische Studie einer am BCRT, gemeinsam mit einem israelischen Biotechunternehmen, entwickelten Zelltherapie, die Regenerationspotentiale von Plazentazellen in anderen Geweben nutzt, wird erfolgreich durchgeführt. Das BCRT beginnt mit der Firma „Pluristem Therapeutics Inc.” die erste langfristige strategische Zusammenarbeit mit einem Unternehmen. Daraus gehen zahlreiche präklinische und klinische Studien hervor, z. B. zur Behandlung schwerer peripherer Durchblutungsstörungen (PAVK), deren Erprobung in einer klinischen Zulassungsstudie der Phase III unter Federführung des BCRT 2016 finanziell gesichert wird. 7 Die Berlin-Brandenburg School for Regenerative Therapies nimmt, als von der Deutschen Forschungsgemeinschaft aus dem Exzellenzwettbewerb geförderte Graduiertenschule, den Betrieb auf. 6 Die „CellServe GmbH” wird aus dem BCRT ausgegründet. Das Ziel der Firma ist, eine innovative Zelltherapie für die Stärkung des Herzmuskels weiterzuentwickeln. 6 Das Berlin-Brandenburger Centrum für Regenerative Therapien wird gegründet. 0 20 0 20 0 20 11 12 Gute Ideen zirkulieren – zwischen Forschung und Klinik Wir streben eine effiziente Umsetzung der entwickelten Therapiekonzepte in die erste klinische Prüfung an. Darauf haben wir unsere umfassende Infrastruktur gezielt ausgerichtet. Die Projekte werden intern frühzeitig und kontinuierlich zu regulatorischen Anforderungen und zur wirtschaftlichen Verwertbarkeit unterstützt. Wesentlicher Bestandteil unserer Infrastruktur sind die Zentrallabore, die wir Core Units nennen. Sie bieten wichtige Methoden der Spitzentechnologie standardisiert an, so dass wir nicht nur Therapeutika und Medizinprodukte für erste klinische Studien qualitätsgesichert selbst erzeugen, sondern ebenso klinische Studien wissenschaft- ENTWICKLUNGSZYKLUS Verwertbarkeit Entwicklung Frühzeitige Analyse von Marktpotenzial und Schutzrechten, Suche nach akademischen oder industriellen Partnern Klinisch relevante Modellsysteme in vitro (z. B. Patientengewebe) und in vivo (z. B. an Patientensituationen angepasste Tiermodelle) stellen Aussagekraft und Reproduzierbarkeit sicher Machbarkeit Durchführung von Konzeptstudien zur Validierung und Machbarkeit des Ansatzes Klinische Arzneimittelprüfung CORE UNIT Controlled drug delivery systems Projektauswahl Herstellung und Charakterisierung von Wirksstoffträgersystemen Wesentlich sind medizinischer Bedarf, exzellente Grundlagenforschung und neu verfügbare Technologien. Neue Ideen entstehen auch aus der klinischen Anbindung. Innovationsplattform Industriekontakte, Schutzrechte und Marktanalysen Grundlagenforschung lich mit Biomarkeranalysen begleiten können. Durch das Ergründen der Mechanismen von Erfolg und Nichterfolg optimieren wir diagnostische Verfahren, verfeinern Therapieansätze in einem Verbesserungszyklus und generieren neue Projektideen. Dieses fruchtbare Wechselspiel zwischen Forschung und Klinik nennen wir „refined translation“ – verfeinerte Translation. Sie eröffnet uns neue Behandlungswege und ebnet den Weg zu iterativ verbesserten Therapien, die ein vermindertes Entwicklungsrisiko tragen („de-risking“), bevor kostenintensive Zulassungsstudien beginnen. Biomarker Analysiert Patientenproben und validiert neue Tests CORE UNIT Next Generation Sequencing Die sorgfältige Analyse von Biomarkern und Therapieanworten ermöglicht, dass aus den klinischen Studien verbesserte oder ganz neue Therapieansätze entstehen. Klinische Entwicklungsplattform Navigation der EU- und FDARegularien, Zulassungsfragen Wissenschaftsmanagement Organisation und Optimierung des Forschungsumfeldes CORE UNIT Cell harvesting Stellt standardisiert gewonnene und charakterisierte humane Gewebeproben zur Verfügung GMP Zellherstellung In Reinsträumen können qualitätsgesichert Zellprodukte zur ersten Anwendung am Patienten hergestellt werden Modernste Technologien zum Sequenzieren von DNA und RNA CORE UNIT Optimierte und neue Ansätze Planung und Durchführung von frühen klinischen Studien der Phase I/IIa mit assoziierten wissenschaftlichen Analysen CORE UNIT Erste Überprüfung von Wirksamkeit und Sicherheit am Menschen im Rahmen klinischer Studien der Phase I und IIa Pharma- und Biotechnologieindustrie sowie Krankenkassen und Kliniken Durchflusscytometrie Ermöglicht das Bestimmen einer Vielzahl von Parametern von Zellen Engste wissenschaftliche Begleitung der Studien Die Einbindung unserer Grundlagenforscher und Core Units erlaubt eine umfassende wissenschaftliche Begleitung der klinischen Prüfung CORE UNIT Analyse der Therapieantwort Biomarker zur Voraussage der Therapiewirkung Erlaubt die Stratifikation von Patientengruppen und die Individualisierung von Therapieansätzen („Präzisionsmedizin“) Implementierung im klinischen Alltag VERBESSERUNGSZYKLUS Gibt Aufschluss über Sicherheit und Pharmakokinetik und -dynamik einer neuen Therapie 13 CORE CORE UNIT UNIT 14 Erfolgsprojekte Am BCRT werden Diagnostika, Therapeutika und Medizinprodukte entwickelt. Auf dieser Seite stellen wir fünf Projektgruppen vor, die beispielhaft zeigen wie aus der Zusammenarbeit unterschiedlicher Forschungsfelder neue Behandlungsoptionen erschlossen werden. Personalisierte Immunmodulation CORE UNIT Ist-Zustand, Tatsache CORE UNIT Behandlung unerwünschter Immunreaktionen mit wenig Nachhaltigkeit (dauerhafte Therapie notwendig) und zahlreichen Nebenwirkungen (z. B. Infektionen) Medizinischer Bedarf Gezielte und nachhaltige Modulation des Immunsystems Aufgabe/Projekt am BCRT Biomarker und Zelltherapien mit T-Lymphozyten Zur Kontrolle unerwünschter Immunreaktionen (z. B. bei Organtransplantationen oder Autoimmunerkrankungen) muss das Immunsystem mit starken Medikamenten unterdrückt werden (damit z. B das Spenderorgan nicht abgestoßen wird). Wir haben Biomarker entwickelt, so dass wir die Dosis immunsuppressiver Medikamente erstmalig patientenspezifisch einstellen können, was schwere Nebenwirkungen reduziert. Zur Bestätigung aussichtsreicher erster Daten ist 2016 eine europaweite Studie an 10 Zentren unter unserer Leitung angelaufen. Wir entwickeln ebenso Zelltherapien. Es ist uns gelungen sogenannte regulatorische T-Lymphozyten zu isolieren, zu aktivieren und zu vermehren. Mit ihnen wird die endogene Regulation des Immunsystems gezielt und nachhaltig gestärkt. Das belegt die laufende klinische Studie zur Erstanwendung am Menschen. Weitere Studien sind in Vorbereitung. Fortgeschritten und erfolgreich im Patienten geprüft ist eine Methode zur Regeneration anti-viraler T-Lymphozyten, mit der virale Infektionen während der Immunsuppression unter Kontrolle gebracht werden können. Die 3.Generation dieser Zelltherapie wird die Langzeitwirkung in allen Patientengruppen noch weiter verbessern und wird 2017 klinisch geprüft. Personalisierte Förderung der Knochenfrakturheilung Ist-Zustand, Tatsache Kritische Knochendefekte heilen nicht ohne Hilfe Medizinischer Bedarf Material mit guter Verfügbarkeit und geringem Infektionsrisiko Aufgabe/Projekt am BCRT Hydrogel mit kontrollierten Eigenschaften zur Geweberegeneration Zur Behandlung kritischer Knochendefekte ist immer noch das Implantieren patienteneigener oder -fremder Knochensplitter der Standard. Ein biokompatibles Ersatzmaterial muss die richtigen Materialeigenschaften und Feinstrukturen besitzen. Dazu wurde ein formstabiles und elastisches Hydrogel auf Gelatine-Basis entwickelt, das Poren aufweist, die das Einwandern von Zellen für den Knochenaufbau und die Durchlässigkeit für Nährstoffe sicherstellen. In präklinischen Tests wurde nachgewiesen, dass allein durch das Einbringen des strukturierten, weichen Materials die Knochenheilung angeregt wird und nach acht Wochen das Hydrogel selbst abgebaut ist. Es ist weder der Zusatz von Zellen noch von Wachstumsfaktoren nötig. Aktuell wird die qualitätsgesicherte Herstellung von Proben unter "Good Manufacturing Practice" (GMP) konformen Bedingungen etabliert, so dass bald eine klinische Prüfung des Materials in unterschiedlichen Anwendungen durchgeführt werden kann. Ist-Zustand, Tatsache Genomanalyse allein kann die genetische Ursache seltener Krankheitsbilder nicht aufklären Medizinischer Bedarf Verknüpfung von Krankheitsbildern mit genetischer Ursache Aufgabe/Projekt am BCRT Standardisierte Beschreibung von Krankheitsbildern und Software zur Filterung der Resultate Die funktionale Genomik setzt physiologische und morphologische Merkmale eines Menschen, den Phänotyp, mit den individuellen Varianten und Mutationen der Gene in Verbindung. Dazu ist die Sequenzierung des Genoms nur der erste Teilschritt. Ganz wesentlich ist die standardisierte Beschreibung von Merkmalen in der von uns entworfenen und inzwischen etablierten Online-Datenbank, der „Human Phenotype Ontology“. Diese Beschreibung verknüpft dann unsere Software „Exomiser“ mit der Gensequenz und weiteren Datenbanken, so dass potenziell krankheitsverursachende Genvarianten und -mutationen gefunden, gewichtet und nach Relevanz gelistet werden können. Durch den „Exomiser“ können gerade bei seltenen, erblichen Krankheiten oder untypischen Verläufen wertvolle Beiträge zur Diagnose und neue Therapieansätze geliefert werden. CORE CORE UNIT UNIT Ist-Zustand, Tatsache 15 Prozent aller Knochenbrüche heilen nur unzureichend Medizinischer Bedarf Risikopatienten identifizieren und Regeneration anregen Aufgabe/Projekt am BCRT Biomarker und gezielte Therapien zur Immunmodulation und Regenerationsförderung Knochenbrüche sind häufig auftretende Verletzungen, die routinemäßig gut heilen. Jedoch werden Fälle mit langsamer oder gar unvollständiger Heilung erst spät erkannt und verursachen neben eingeschränkter Rehabilitation hohe Kosten. Da die Bruchstelle eines Knochens einer Wunde ähnelt, in der das Immunsystem besonders aktiv ist, wurde gezielt nach einem immunologischen Biomarker zur Risikostratifizierung gesucht. Tatsächlich lassen sich anhand des Vorhandenseins bestimmter Immunzellen („gealtertes“ Immunsystem) die Heilungschancen des Bruchs vorhersagen. Unser patentierter Test ist bereits an einen Industriepartner zur weiteren Entwicklung auslizensiert. Um nun für Risikopatienten eine gezielte Erstversorgung zu ermöglichen, entwickeln wir regenerative Therapien. Eine Zelltherapie, bei der ein den Knochenaufbau fördernder Zelltyp direkt in die Bruchstelle gespritzt wird sowie eine Immuntherapie, bei der in der Bruchstelle immunmodulatorische Faktoren von Biomaterialien freigegeben werden, so dass die unerwünschte Aktivität der „alten“ Immunzellen gehemmt wird. Funktionale Genomik CORE UNIT REGENE RATIVE THER APIEN Regeneration durch Biomaterialien CORE UNIT Herzmuskelregeneration Ist-Zustand, Tatsache 1,8 Millionen Menschen leiden in Deutschland unter Herzschwäche und mehr als 50.000 sterben jährlich daran Medizinischer Bedarf Nachhaltige Stärkung des Herzmuskels, da eine Transplantation oder ein Kunstherz nur für wenige Patienten eine Option ist Aufgabe/Projekt am BCRT Differenzielle Diagnostik und Zelltherapie zur Anregung der Herzmuskelregeneration Unser Herz ist ein enorm leistungsfähiges Organ – es pumpt jeden Tag über 7.000 Liter Blut, erholt sich jedoch nach einem Herzinfarkt oder einer Infektion kaum. Zur präziseren Charakterisierung der Herzmuskelschwäche haben wir Biomarker entwickelt. Für Menschen mit schwerer chronischer Herzmuskelschwäche wurde eine Zelltherapie entwickelt. Dazu werden Zellen aus dem Herzgewebe eines Patienten isoliert, außerhalb des Körpers expandiert und schließlich wieder dem Patienten verabreicht, wo sie zur Stärkung des Herzmuskels beitragen. Da diese Zellen ausdifferenziert sind und vom Patienten stammen, gibt es keine Verträglichkeitsprobleme. Die Zellen „wissen“, im Gegensatz zu pluripotenten Stammzellen, genau wohin sie gehören und es entstehen keine Narben. Diese patentierte Therapie wird ebenso in der Ausgründung „CellServe GmbH“ weiterentwickelt und erste klinische Studien sind für 2017 geplant. 15 16 Vernetztes Denken, Handeln und Lernen Wir streben die produktive Vernetzung der zentralen Akteure der Regenerativen Medizin an und fördern die Herausbildung einer neuen Denk- und Handlungsweise, die das Konzept der „Wiederherstellung von Gesundheit“ in den Mittelpunkt rückt. Dazu kooperieren wir auf vielfältige Weise innerhalb des BCRT und auf regionaler, nationaler und internationaler Ebene, bilden eine neue Generation von Spezialisten aus und engagieren uns für eine qualifizierte öffentliche Diskussion. Offene Laborstrukturen Zusammenarbeit findet täglich statt, schon im Kleinen, durch das gemeinsame Nutzen von Laborräumen, Geräten, Reagenzien und Sozialräumen. Dazu haben wir das Konzept einer modernen, offenen und großzügigen Laborgestaltung umgesetzt und mit vielen „Kaffeeinseln“ ergänzt. Somit wird der Austausch zwischen den Wissenschaftlern Bestandteil des Alltags. Mit vielfältigen Programmen fördern wir intern Projekte, die unterschiedliche Fachgebiete vernetzten und das Potenzial haben, neue Lösungsansätze zu generieren. Eine neue Generation von Spezialisten Ein wesentlicher Teil der Nachwuchsförderung findet unter dem Dach unserer Graduiertenschule, der Berlin-Brandenburg School of Regenerative Therapies, statt. In einem Mix aus strukturierten Kursen und wählbaren Modulen erwerben Doktoranden, PostDocs und „Clinical Scientists“ technisch-methodisches Wissen, das über das eigene Fachgebiet hinaus geht. Sie kommen in der BSRT frühzeitig mit translationalen Fragestellungen und Konzepten in Berührung und lernen den Entwicklungsprozess neuer Therapien und die Strategien für erfolgreiche Translation kennen. Der Translational Research Club bietet ein regelmäßiges, offenes Forum zum Ideenaustausch mit Experten aus der Praxis. Besonders prägend ist das jährliche, von den Doktoranden selbst organisierte, 3-tägige „PhD Symposium“ mit internationalen Gästen. 17 Kooperationen mit der Wirtschaft Für die erfolgreiche Entwicklung von Regenerativen Therapien ist eine frühzeitige und zielgerichtete Zusammenarbeit mit Industriepartnern wichtig. Dazu nutzen wir erfolgreich strategische Partnerschaften, gemeinsame Entwicklungsprojekte sowie andere maßgeschneiderte Modelle. Daneben bedienen wir uns der klassischen Instrumente des Technologietransfers: Patente, Lizenzen, Beratung und Spin-offs. Ausgesprochen stark wird z. B. die Expertise unserer Core Units im Rahmen von Auftragsforschung nachgefragt. Vielgestaltige Kollaborationen unterhalten wir mit kleinen und mittleren Unternehmen (KMUs), besonders in von den Ländern, vom Bund und von der EU geförderten Projekten. Lokal verankert – global vernetzt Der Standort Berlin-Brandenburg zeichnet sich durch eine Vielzahl von akademischen, klinischen und wirtschaftlichen Partnern aus, sowie die Nähe zu Regulatoren und Krankenkassen. Diese lokale Anbindung ist mit entscheidend für den Erfolg unserer patientennahen Forschung. Wissenschaftler des BCRT sind in vielen EU-Projekten engagiert und führen z.B. die Projekte „BIO-DrIM“, „The ONE Study“ und „PACE“. Besonders eng sind wir akademisch mit dem Wyss Institute (Harvard, USA), dem Baylor College of Medicine (Houston, USA) und der Tianjin-Universität (Tianjin, China) verbunden. Professor Duda ist assoziiertes Mitglied am Wyss Institute und Professor Mooney vom Wyss Institute forschte als Einstein Fellow am BCRT. Mit dem Baylor College besteht ein langjähriges, erfolgreiches Modell des Austausches und der Kooperation. An der Tianjin-Universität werden in einem gemeinsamen Forschungslabor Biomaterialien erforscht. Doktoranden bearbeiten an den Partnerinstitutionen Teilprojekte und befördern den wissenschaftlichen Austausch. Weltweit genutzt werden Software-Werkzeuge aus dem BCRT: Unsere Wissenschaftler entwickeln Programme wie den „Exomiser“ zur Genomanalyse. Sie initiieren und betreiben Datenbanken wie den „CellFinder“ zur Bestimmung von Zelltypen oder „Orthoload“ zur Analyse von Beanspruchungen bei Gelenkimplantaten. Kontinuierliche Ausbildung von Medizinern Internationale Konferenzen und Positionspapiere Der Erfolg der Regenerativen Therapien beruht besonders auf dem Zusammenspiel von Forschung und Klinik: Das inzwischen Charité-weite „Clinical Scientist“ Programm wurde an der BSRT entwickelt, um Medizinern zu ermöglichen, Zeit in der translationalen Forschung zu verbringen und eine Karriere in der klinischen Forschung aufzubauen. Wichtig ist ebenso der Austausch mit forschenden Unternehmen. So unterhalten wir mit der Forschungsabteilung der Firma Pluristem ein Austauschprogramm für Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Auf dem jungen Feld der Regenerativen Medizin haben wir zwei internationale Konferenzen etabliert. Das jährlich stattfindende Seminar „Advanced Functional Polymers for Medicine“ bietet Experten und Nachwuchswissenschaftlern aus Chemie und Materialwissenschaften sowie Biologie und Medizin einen vertiefenden interdisziplinären Austausch. Bei den „Translate!“ Foren kommen Experten aus Grundlagenwissenschaft, klinischer Forschung und großen Unternehmen zusammen. Sie diskutieren öffentlich innovative Strategien und entwerfen neue Modelle für erfolgreiche translationale Wissenschaft. Zahlen & Fakten Stand 2016 250 ca. 19 30 Mio. ZUSÄTZLICHE DRITTMITTEL* MITARBEITER 42% 25% 18% 9% 6% DFG Bund EU Industrie Sonstige Ärzte, Naturwissenschaftler, Ingenieure, Translationsexperten, Doktoranden und technische Mitarbeiter aus 30 Nationen * Daten nur für Charité 24 AKTIVE PATENTFAMILIEN davon bereits 12 verwertet 1.700 PUBLIKATIONEN seit 2006 5.000 Zitate für unsere Top 25 Publikationen 20 Publikationen in den Top 1% des Jahres eines Fachgebietes* * Quelle: Thompson Reuters Web of Science 21 KLINISCHE STUDIEN 15 interventionelle Studien und Companion Diagnostics 6 Biomarker 55 BIOMARKERSTUDIEN In Auftragsforschung Phase I-III begleitend 3 30 AUSGRÜNDUNGEN 2.700 INDUSTRIEKOOPERATIONEN involviert in klinischen Studien 4 PRODUKTEbereits am Markt PATIENTEN 21 Standort Brandenburg Standort Berlin Impressum Herausgeber Berlin-Brandenburger Centrum für Regenerative Therapien Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin www.b-crt.de Partner: V.i.S.d.P. Prof. Dr. med. Hans-Dieter Volk Konzeption und Redaktion Dr. Christoph Feest Alexandra Scherer Gefördert von: Lektorat Traudl Kupfer, www.traudl-kupfer.de Design Corinna Kallich, www.corinja.de Fotos Meike Kenn, www.meikekenn.com Peer Schroeder, www.hardcopy-press.de Birgit Formann, Charité Druck Druckerei Rüss, www.druckerei-ruess.de www.b-crt.de
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