※2016 年 2 月改訂（第13 版） 2014 年 9 月改訂 日本標準商品分類番号 8 7 2 1 8 3 高脂血症治療剤 ベザフィブラート徐放錠 日本薬局方 ® ® 4 987543 383110 MIDENAL Ⓡ 100mg 200mg 承 認 番 号 21100AMZ00027000 21000AMZ00468000 薬価収載 2012 年12月 1998 年 7 月 2012 年12月 1998 年 7 月 販売開始 規制区分：処方箋医薬品 注意－医師等の処方箋により使用すること 貯 法：室温保存 （開封後は湿気を避けて保存すること） 使用期限：外装に表示 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉 ⑴人工透析患者（腹膜透析を含む） ［横紋筋融解症があらわれ 本剤は主として腎臓を経て尿中に排泄されるので、腎機能 やすい。］ 障害のある患者への投与には十分注意する必要がある。投 ⑵腎不全などの重篤な腎疾患のある患者［横紋筋融解症があ 与にあたっては、下表の血清クレアチニン値に応じて減量 らわれやすい。］ すること。 ⑶血清クレアチニン値が 2.0mg/dL 以上の患者［横紋筋融解 また、高齢者では、加齢により腎機能の低下を認める一方で、 症があらわれやすい。］ 筋肉量の低下から血清クレアチニン値の上昇が軽微である ⑷本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 ため、下表のクレアチニンクリアランスに応じた投与量の ⑸妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「6. 妊婦、産婦、 調節を行うこと。 授乳婦等への投与」の項参照） なお、投与量はクレアチニンクリアランスの実測値より設 定することが望ましいが、患者の身体状況等を勘案し、実 【原則禁忌（次の患者には投与しないことを原則とするが、 測することが困難である場合には、例えばクレアチニンク 特に必要とする場合には慎重に投与すること）】 リアランスと高い相関性が得られる下記の安田の推定式を 腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本 剤と HMG-CoA 還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療 用いる等により、用量の設定を行うこと。 男性：（176－年齢）×体重／（100×血清クレアチニン値） 上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。［横 女性：（158－年齢）×体重／（100×血清クレアチニン値） 紋筋融解症があらわれやすい（「3. 相互作用」の項参照）。］ 血清クレアチニン値 【組成・性状】 販 売 名 ミデナール L 錠 100 ミデナール L 錠 200 有効成分 ベザフィブラート… 100mg ベザフィブラート… 200mg （１錠中） 側面 表面 裏面 識別コード 60mL/分≦Ccr 1.5mg/dL＜Scr＜2.0mg/dL 50mL/分＜Ccr＜60mL/分 200mg/日 （200mg×1） 【使用上の注意】 ⑴腎疾患のある患者［症状の増悪及び横紋筋融解症があら われることがある（「用法・用量に関連する使用上の注意」 の項参照）。］ 側面 ⑵血清クレアチニン値が1.5mg/dLを越える患者［横紋筋融 外 形 規 格 Scr≦1.5mg/dL 1 . 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 色 ・ 剤 形 白色のフィルムコーティング錠 裏面 投与量 400mg/日 （200mg×2） Scr：血清クレアチニン値 Ccr：クレアチニンクリアランス 乳糖水和物、トウモロコシデ 乳糖水和物、トウモロコシデ ンプン、ポビドン、ステアリ ンプン、ヒドロキシプロピル ン酸マグネシウム、ヒプロメ セルロース、タルク、ステア 添 加 物 ロース、マクロゴール 6000、リン酸マグネシウム、ヒプロ メロース、酸化チタン、マク 酸化チタン ロゴール 6000 表面 クレアチニンクリアランス 解症があらわれることがある（「用法・用量に関連する使 直径 厚さ 重量 直径 厚さ 重量 7.1mm 4.0mm 133mg 9.1mm 5.2mm 315mg B 100 用上の注意」の項参照）。］ ⑶肝障害又はその既往歴のある患者［血中濃度が上昇する おそれがある。］ ⑷胆石又はその既往歴のある患者［胆石の形成がみられる B 200 ことがある。］ 【効能・効果】 ⑸抗凝血薬を投与中の患者（「3.相互作用」の項参照） ⑹HMG-CoA還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、 高脂血症（家族性を含む） シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム等）を投与 【用法・用量】 中の患者（「3.相互作用」の項参照） 通常、成人にはベザフィブラートとして１日400mgを2回に分けて 朝夕食後に経口投与する。 なお、腎機能障害を有する患者及び高齢者に対しては適宜減量す ること。 ⑺スルホニル尿素系血糖降下薬（グリベンクラミド、グリ クラジド、グリメピリド等）、ナテグリニド及びインス リンを投与中の患者（「3.相互作用」の項参照） ⑻高齢者（「5.高齢者への投与」の項参照） 2 . 重要な基本的注意 本剤の適用にあたっては、次の点に十分留意すること。 ⑴本剤投与中、急激な腎機能の悪化を伴う横紋筋融解症 （「4.副作用⑴重大な副作用」の項参照）があらわれること -1- がある。この症状は透析患者、腎不全などの重篤な腎機 薬剤名等 能障害を有する患者であらわれやすいため、これらの患 臨床症状・措置方法 低血糖症状があら インスリン 感 受 性 われることがある。 増強等の作 用 に よ 併用する場合には り、 血 糖 降 下 作 用 血糖値その他患者 を増強する と 考 え の状態を十分観察 られる。 しながら投与する こと。 シクロスポリン 腎障害が報告され 腎障害の副作 用 が て い る の で、 腎 機 相互に増強さ れ る 能検査値（クレアチ と考えられる。 ニン、BUN等）の変 動に十分注意する こと。 者には投与しないこと。 ⑵適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症であることを 確認した上で本剤の適用を考慮すること。 ⑶あらかじめ高脂血症の基本である食事療法を行い、更に 運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファ クターの軽減等も十分に考慮すること。 ⑷投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反 応が認められない場合には投与を中止すること。 3 . 相互作用 ⑴原則併用禁忌（原則として併用しないこと） 陰 イ オ ン 交 換 樹 本剤の吸収が遅延 陰イオン交換 樹 脂 脂剤 又は減少する可能 剤の吸着作用 に よ コレスチラミン 性 が あ る た め、 併 ると考えられる。 用 す る 場 合 に は、 少なくとも 2 時間以 上の間隔をあけて 投与すること。 腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者では 原則として併用しないこととするが、治療上やむを得な いと判断される場合にのみ慎重に併用すること。 薬剤名等 HMG-CoA還元 酵素阻害薬 プラバスタチン ナトリウム シンバスタチン フルバスタチン ナトリウム 等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 急 激 な 腎 機 能 悪 化 本 剤 は 主 と して腎 を 伴 う 横 紋 筋 融 解 臓 を 経 て 排 泄され 症 が あ ら わ れ や す る た め、 腎 機 能 に い。 や む を 得 ず 併 関 す る 臨 床 検査値 用 す る 場 合 に は、 に 異 常 が 認 められ 本 剤 を 少 量 か ら 投 る 患 者 で は 本剤の 与 を 開 始 す る と と 血 中 濃 度 が 上昇し も に、 定 期 的 に 腎 や す い。 こ の よ う 機能検査等を実施 な 患 者 に 本 剤 と し、自覚症状 （筋肉 HMG-CoA還元酵素 痛、脱力感） の発現、 阻 害 薬 を 併 用する C K（ C P K ） の上昇、 と 横 紋 筋 融 解症が 血中及 び 尿 中 ミ オ 発 現 し や す いので グ ロ ビ ン 上 昇 並 び 原 則 と し て 併用し に 血 清 ク レ ア チ ニ ないこと。 ン上昇等の腎機能 の悪化を認めた場 合は直ちに投与を 中止すること。 4 . 副作用 本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査 を実施していない。 ⑴重大な副作用（頻度不明） 1）横紋筋融解症 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグ ロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、こ れに伴って急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれる ことがあるので、観察を十分に行い、このような症状 があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処 置を行うこと（「2.重要な基本的注意（1）」の項参照）。 ※2） アナフィラキシー ショック、アナフィラキシー（顔面浮腫、口唇の腫脹 等）があらわれることがあるので観察を十分に行い、 ⑵併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 抗凝血薬 プロトロンビン時 ワルファリン 間を測定して抗凝 カリウム 血薬の量を調節す る こ と。 出 血 又 は その傾向が認めら れ た 場 合 に は、 抗 凝血薬あるいは全 ての該当薬剤を減 量又は中止するこ と。 HMG-CoA還元 横紋筋融解症があ 酵素阻害薬 らわれることがあ プラバスタチン る （ 「4.副 作 用 （1）重 ナトリウム 大な副作用」の項参 シンバスタチン 照） 。 フルバスタチン ナトリウム 等 フルバスタチン フルバスタチンナ ナトリウム トリウムの血中濃 度が上昇すること がある。 スルホニル尿素 系血糖降下薬 グリベンクラ ミド グリクラジド グリメピリド 等 ナテグリニド 機序・危険因子 インスリン 異常が認められた場合には直ちに投薬を中止し、適切 機序・危険因子 な処置を行うこと。 本 剤 に よ る 抗凝血 薬 の 作 用 部 位の親 和 性 の 増 加 による 抗 凝 血 薬 の 作用増 強が考えられる。 3）肝機能障害、黄疸 AST （GOT） 、ALT （GPT） 、γ-GTPの上昇等を伴う肝機 能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十 分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 4）皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形 紅斑 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅 機序不明。 い ず れ も 単独投与 に よ り 横 紋筋融解 症 が 報 告 されてい る。 斑があらわれることがあるので、観察を十分に行い、 異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置 を行うこと。 ⑵その他の副作用 頻 度 不 明 フ ル バ ス タチンナ ト リ ウ ム の肝代謝 が 阻 害 さ れ、 初 回 通 過 効 果 が低下し た も の と 考えられ る。 冷汗、強い空腹感、 本 剤 と こ れらの薬 動 悸 等 の 低 血 糖 症 剤 と の 血 清アルブ 状 の 発 現 が 報 告 さ ミ ン 結 合 部位にお れ て い る の で、 こ け る 競 合 に よ り、 の よ う な 症 状 が あ こ れ ら の 薬剤の血 ら わ れ た 場 合 に は 中 遊 離 型 濃度が上 血 糖 降 下 薬 の 量 を 昇 し 血 糖 降下作用 調節すること。 が 増 強 さ れると考 えられる。 〈危険因子〉 高齢者 精神神経系 傾眠、不眠、しびれ感、頭痛、めまい 筋肉注1） 筋痙攣、CK（CPK）上昇、筋肉痛 消化器 胃潰瘍、胸やけ、口渇、腹痛、嘔気、食欲不 振、嘔吐、腹部膨満感、下痢、口内炎、便秘 皮膚 光線過敏症、発疹、瘙痒、蕁麻疹 肝臓 AST（GOT）上 昇、ALT（GPT）上 昇、LDH上 昇 腎臓注2） 血液 BUN上昇、クレアチニン上昇 血小板減少、貧血、白血球減少、血小板増 加 胆石、勃起不全、味覚異常、発熱、浮腫、頻尿、 尿酸の上昇、低血糖、全身倦怠感、脱毛 その他 注1）このような場合には減量又は休薬すること。 注2）既に腎機能障害のある患者においては症状が増悪するこ とがあるので、このような場合には直ちに投薬を中止し、 適切な処置を行うこと。 -2- 5 . 高齢者への投与 （μg/mL） 2.5 ⑴高齢者では、患者の合併症、既往歴、自・他覚症状など こと。［肝・腎機能が低下していることが多く、また、 体重が少ない傾向があるなど、副作用が発現しやすい。］ ⑵腎機能については投与中も定期的に臨床検査等を行い、 常に機能低下がないかどうかを確認し、異常が認められ た場合には直ちに投薬を中止して、さらに腎機能悪化が 進行しないよう適切な処置を行うこと（「用法・用量に関 連する使用上の注意」の項参照）。 血漿中ベザフィブラート濃度 に留意し、少量から開始するなど投与量に十分注意する ミデナールL錠100 標準製剤 （錠剤、100mg） Mean±S.D., n=14 2 1.5 1 0.5 ⑶高齢者においてスルホニル尿素系血糖降下薬 （グリベン クラミド）との併用により、冷汗、強い空腹感、動悸等 0 の低血糖症状の発現が報告されているので注意するこ 0 4 8 12 16 20 24 時間（hr） と。 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験 6 . 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって ⑴妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない こと。 ［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］ 異なる可能性がある。 〈食後投与〉 ⑵投与中は授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）で 乳汁中への移行が報告されている。」 判定パラメータ 7 . 小児等への投与 参考パラメータ Cmax Tmax t1/2 AUC0-24 （μg・hr/mL） （μg/mL） （hr） （hr） 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全 性は確立していない。 ミデナールL錠100 8 . 適用上の注意 7.41±1.49 1.80±0.62 5.5±1.3 2.0±0.8 標準製剤 （錠剤、100mg） ⑴服用時 7.79±2.39 1.83±0.65 5.0±1.2 1.9±0.7 本剤は徐放錠であるので、割ったり、砕いたりしないで （Mean±S.D., n=14） （μg/mL） 2.5 そのまま服用させること。 ⑵薬剤交付時 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用する 角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞 炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。） 9 . その他の注意 ⑴外国では普通錠の１日600mg（ 分3）投与において、消化 器症状等の副作用の発現頻度が比較的高いことが報告さ 血漿中ベザフィブラート濃度 よう指導すること。（PTPシートの誤飲により、硬い鋭 ミデナールL錠100 標準製剤 （錠剤、100mg） Mean±S.D., n=14 2 1.5 1 0.5 れている。 ⑵ラットの24ヵ月間投与試験で、雄の高投与量群（123及び 256mg/kg、臨床用量の20～40倍）において、精巣の間質 0 細胞腫が認められた。ラットの雌及びマウスでは発癌性 は認められていない。 0 12 16 20 24 者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって 異なる可能性がある。 よりそれぞれ1錠（ベザフィブラートとして100mg）健康 ⑵ミデナールL錠200 成人男子に絶食及び食後単回経口投与して血漿中ベザ ミデナールL錠200と標準製剤を、クロスオーバー法に フィブラート濃度を測定し、得られた薬物動態パラメー よりそれぞれ1錠（ベザフィブラートとして200mg）健康 タ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析 成人男子に絶食及び食後単回経口投与して血漿中ベザ を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両 フィブラート濃度を測定し、得られた薬物動態パラメー 剤の生物学的同等性が確認された。 タ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤 〈絶食投与〉 判定パラメータ の生物学的同等性が確認された。 参考パラメータ 〈絶食投与〉 Cmax Tmax t1/2 AUC0-24 （μg・hr/mL） （μg/mL） （hr） （hr） 標準製剤 （錠剤、100mg） 8 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験 ミデナールL錠100と標準製剤を、クロスオーバー法に ミデナールL錠100 4 時間（hr） 【薬 物 動 態】 1 . 生物学的同等性試験 1） ⑴ミデナールL錠100 判定パラメータ 参考パラメータ Cmax Tmax t1/2 AUC0-24 （μg・hr/mL） （μg/mL） （hr） （hr） 8.02±1.89 2.06±0.78 4.4±1.2 1.9±0.7 ミデナールL錠200 13.27±0.59 3.46±0.34 4.6±0.2 2.3±0.5 8.07±1.97 1.91±0.56 3.7±1.0 2.0±0.9 （Mean±S.D., n=14） 標準製剤 （錠剤、200mg） 12.67±0.98 3.47±0.33 4.2±0.2 1.6±0.1 （Mean±S.E., n=14） -3- 【有効成分に関する理化学的知見】 （μg/mL） 血漿中ベザフィブラート濃度 4 一般名：ベザフィブラート（Bezafibrate） - ｛2 - ［ -（4 - Chlorobenzoyl）amino］ethyl｝phenoxy）化学名：2（4 ミデナールL錠200 標準製剤 （錠剤、200mg） Mean±S.E., n=14 3 2-methylpropanoic acid 分子式：C19H20ClNO4 分子量：361.82 2 構造式： 1 0 0 4 8 12 16 20 N H 24 時間（hr） CO2H O O H3C CH3 Cl 性 状：白色の結晶性の粉末である。 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験 者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって N，N -ジメチルホルムアミドに溶けやすく、メタノー 異なる可能性がある。 ルにやや溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶け にくく、水にほとんど溶けない。 〈食後投与〉 判定パラメータ 融 点：181～186℃ 参考パラメータ Cmax Tmax t1/2 AUC0-24 （μg・hr/mL） （μg/mL） （hr） （hr） 【取扱い上の注意】 安定性試験結果4） 最終包装製品を用いた加速試験（40℃、相対湿度75%、6 ヵ月） ミデナールL錠200 15.37±1.00 3.75±0.31 4.6±0.1 2.3±0.5 標準製剤 （錠剤、200mg） の結果、ミデナールL錠100は通常の市場流通下において3年 14.82±1.00 3.79±0.30 4.4±0.2 2.4±0.5 （Mean±S.E., n=14） （μg/mL） 間安定であることが推測された。 また、最終包装製品を用いた長期保存試験（温度5.0 ～ 26.0℃、 相対湿度19.0 ～ 91.0%、3年間）の結果、外観及び含量等は規 血漿中ベザフィブラート濃度 4 格の範囲内であり、ミデナールL錠200は通常の市場流通下に ミデナールL錠200 標準製剤 （錠剤、200mg） Mean±S.E., n=14 3 おいて3年間安定であることが確認された。 2 ミデナールL錠100 1 ミデナールL錠200 【包 装】 100錠 （PTP10錠×10） 100錠 （PTP10錠×10） 、1200錠 （PTP10錠×120） 0 0 4 8 12 16 20 【主 要 文 献】 24 1）シオノケミカル㈱：ミデナールL錠100及びミデナールL錠 時間（hr） 200の生物学的同等性に関する資料（社 血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験 内資料） 者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって 2） シオノケミカル㈱：ミデナールL錠100及びミデナールL錠 異なる可能性がある。 200の溶出性に関する資料（社内資料） ２. 溶出挙動2） ミデナールL錠100及びミデナールL錠200は、日本薬局方 3）第十六改正日本薬局方解説書 廣川書店 4）シオノケミカル㈱：ミデナールL錠100及びミデナールL錠 医薬品各条に定められたベザフィブラート徐放錠の溶出規 200の安定性に関する資料（社内資料） 格に適合していることが確認されている。 【文献請求先】 【薬 効 薬 理】3） ベザフィブラートは、フィブラート系薬物としての作用を示 主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。 シオノケミカル株式会社 学術情報本部 〒104 - 0028 東京都中央区八重洲 2 丁目10番10号 す。作用機序は必ずしも明確ではなく、核内受容体である PPARαを活性化し、リポたん白質リパーゼ発現量を増加さ TEL：03 - 5202 - 0213 FAX：03 - 5202 - 0230 せて血漿トリグリセリド値を低下させるのが主作用と考えら れている。これら以外にも、肝トリグリセリドリパーゼの活 性化による中比重リポたん白質（IDL）からLDLへの転換促進、 コレステロール及びトリグリセリドの合成抑制、LDL受容体 の活性化、コレステロールの代謝・排出の促進などが認めら れている。 Ⓡ登録商標 1520120 - M -4-
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