ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と光増感法の組み合わせによる新規癌

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と光増感法
の組み合わせによる新規癌治療法
静岡県立大学・環境科学研究所・光環境生命科学研究室
准教授
伊吹裕子
助教
豊岡達士
研究背景
H2A
H2B
ヒストン修飾を標的とした抗癌剤の開発
H3
H4
HAT
Histone octamer
HDAC
Sodium butyrate
(SB)
Trichostatin A
(TSA)
Linker DNA
Core particle
H1
アセチル化されたヒストンは、凝集したクロマチン構
造をほどき、種々の分子がDNAに接近できるようにな
るため、転写を活性化する。アセチル化は、ヒストン
アセチル化酵素 (HAT) によるアセチル化と、ヒストン
脱アセチル化酵素(HDAC)による脱アセチル化のバラン
スにより制御されており、多くの腫瘍細胞ではこのバ
ランスが崩れていることが報告されている。
研究背景
ヒストン脱アセチル化阻害剤
Pivanex/AN-9
Butyric Acid
HAT
HDAC
Trichostatin A
Valproic Acid
O
O
N
H
NH2
H
N
N
MS-275
Zolinza/Vorinostat/SAHA
Apicidin
O
研究背景
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と抗がん剤を
組み合わせた新規抗がんストラテジー
ヒストン脱アセチル化酵素
阻害剤 (HDACI)
Sodium butyrate (SB)
Trichostatin A (TSA)
+
Ionizing radiation
or
Anticancer drugs
効率的な細胞死
HDACIと光線力学療法の組み合わせ
(PUVA)
Sodium butyrate + 8-methoxypsoralen + UVA
(SB)
(8-MOP)
O
H3C
ONa
高い抗腫瘍効果
研究背景
ＰＵＶＡとは
PUVA
多くの皮膚疾患の治療法として使用されている
8-methoxypsoralen + UVA
(8-MOP)
尋常性白斑
乾癬
掌蹠膿疱症
皮膚リンパ腫
アトピー性皮膚炎
がん治療への適用はない
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤との組み合わせにより劇的な
抗腫瘍効果が現れる
実施例
実験方法
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 (Sodium butyrate (SB), Trichostatin A (TSA))
O
SK-Mel-28 (skin melanoma)
HSC-1 (squamous cell carcinoma)
HH (cutaneous T-cell lymphoma)
ONa
HDACI処理後の細胞内Histone H3のアセチル化
untreated
H3C
~24h incubation
1h incubation
8
12
16 24
H3 CBB
UVA
(~5J/cm2)
Ac-H3
H3 CBB
Cell survival
Apoptosis assay
etc.
4
Ac-H3
untreated
8-MOP
SB (3mM)
24h incubation
0.1 0.3
1
3 （mM）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
結果１
HDACI+PUVAは高い抗腫瘍効果を示す
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
3 SB (mM)
生存率(%)
生存率 (%)
実施例
0
3
3
0 0.1 0.3 1
8-MOP (10-5M)
UVA (5J/cm2)
0
0 4
8
12 16 24 SB (3mM) pre-
treated time (h)
PUVA
(8-MOP: 10-5M, UVA: 5J/cm2)
皮膚悪性黒色腫細胞、扁平上皮癌細胞、皮膚Ｔ細胞リンパ腫など種々の癌細胞に
おいて効果があることを確認した。
実施例結果2
HDACI +抗がん剤に比べ高い抗腫瘍効果を示す
PUVA
Bleomycin
SB (+)
0 10-7
10-6
10-5 8-MOP (M)
SB (+)
0 1
UVA (5J/cm2)
Paclitaxel
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SB (+)
10-8
10-7
10-6
10-5
100
10-4 (M)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SB (-)
SB (+)
0 10-7
10-6
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1000 (μg/ml)
Adriamycin
SB (-)
0 10-9
10
生存率 (%)
生存率 (%)
SB (-)
生存率 (%)
生存率 (%)
生存率 (%)
SB (-)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SB (-)
SB (+)
0 10-5
10-4
10-5 (M)
10-3 (M)
5-Fluorouracil
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SB (-)
SB (+)
生存率(%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Etoposide
10-4
10-3
10-2
(M)
これまで行われてきたHDACIと各種抗がん剤との組み合わせに比べ、
高い抗腫瘍効果を示した。
HDACI+PUVAは新しい癌治療法として有効
本法の利点
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と光増感剤の混合剤
または組み合わせによる作用により、薬剤耐性の腫瘍
に対しても高い効果が得られる可能性がある。
光照射を行うため、ある一定範囲のみを標的にするこ
とが可能である。
PUVAは皮膚疾患の治療に現在利用されており、その
安全性評価を新たに行う必要がないことから、実用化
に必要なステップが少ない。
HDACI+PUVAは新しい癌治療法として有効
本法の利点
皮膚Ｔ細胞性リンパ腫(CTCL)の治療への適用
HDACIの一つであるスベロイルアニリドロキサム酸
（Zolinza/Volinostat/SAHA)は、既に米国で皮膚Ｔ細胞
性リンパ腫への適用が承認されている。
PUVAはCTCLの治療法の一つである。
HDACI+PUVAによりその効果を増強できる可能性あり
課題
in vivoでの効果のチェック
臨床に適した混合剤、適用方法の検討
効果の高いHDACIの探索、新たな光増感法の検討
企業への期待
HDACI、および光増感剤の開発に取り組む企業との共
同研究を希望
新たな光増感法、HDACIを検討することにより、
より効果的な方法を検討したい。
本技術に関する知的財産権
• 発明の名称：ヒストン高アセチル化状態におけ
る光増感処理による腫瘍殺傷法
• 出願番号
• 出願人
• 発明者
：特願2008-307283
：静岡県公立大学法人
：豊岡達士、伊吹裕子
問い合わせ先
知的財産コーディネーター園部尚
教育研究推進部産学連携室川嶋哲朗
産学官連携推進コーディネーター鈴木次郎
産学官連携推進コーディネーター内山尚和
TEL 054-264-5124
FAX 054-264-5099
ﾒｰﾙ [email protected]

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