平成 27 年度新潟薬科大学薬学部卒業研究Ⅰ 論文題目 R-フルルビプロフェンによる神経障害性疼痛の分子 機序：内因性カンナビノイドの関与 に関する研究 Reduction of Neuropathic Pain by R-flurbiprofen: Modulation of Endocannabinoid System 薬効薬理学研究室 4 年 12P099 阿部 小海 （指導教員：川原 浩一） 要旨 多発性硬化症は、神経軸索を覆っている髄鞘が障害されることにより神経障害 性疼痛が誘発される。しかしながら、多発性硬化症に伴う神経障害性疼痛に対 する有効な治療薬はいまだに少ないのが現状である。R-フルルビプロフェン (RF) は、シクロオキシゲナーゼ阻害作用なしに鎮痛作用があるが、そのメカニ ズムは十分にわかっていない。そこで、本研究において、ラットやマウスの神 経障害性疼痛モデルにおける RF の鎮痛作用機序について文献調査した。この文 献では、以下のことが示された。 ・ 神経障害性疼痛モデルにおいて、RF 投与動物は機械的痛覚過敏の閾値を有 意に回復した。 ・ 内因性カンナビノイドであるアナンダミド（AEA）は、N-アラキドノイルホ スファチジルエタノールアミンホスホリパーゼ D (NAPE-PLD) により合成 され、脂肪酸アミド加水分解酵素 (FAAH) によって代謝される。神経障害性 疼痛モデルにおいて、FAAH の発現は増加したが、RF 投与により FAAH 活 性は抑制された。 ・神経障害性疼痛モデルにおいて、NAPE-PLD の発現は減少したが、RF 投与 により NAPE-PLD 発現抑制は妨げられた。 以上より、RF は FAAH の活性抑制と NAPE-PLD の発現低下の抑制により内 因性カンナビノイドを正常化し、軸索障害後の安定性を回復することが明らか にされた。従って、慢性的な神経障害性疼痛を回復しようとする内因性メカニ ズムを改善し、慢性的で難治性の疼痛治療において魅力的な新規の治療薬開発 に貢献することが示唆される。多発性硬化症による神経障害性疼痛においても、 RF が治療効果を示すかどうかは今後の検討課題である。 キーワード ①多発性硬化症 ②R-フルルビプロフェン ③カンナビノイド 1 １．文献調査の目的および意義 多発性硬化症は、神経軸索を覆っている髄鞘が障害されることにより神経障 害性疼痛が誘発される。しかしながら、多発性硬化症に伴う神経障害性疼痛 に対する有効な治療薬は、いまだに少ないのが現状である。RF は、シクロ オキシゲナーゼ阻害作用なしに鎮痛作用があるが、そのメカニズムは十分に わかっていない。そこで、本研究において、マウスの神経障害性疼痛モデル における RF の鎮痛作用機序について文献調査した。 ２．調査結果 痛 覚 過 敏 の 閾 値 ［ｇ］ ［Day］ 図１ 神経障害性疼痛モデルを使用し、結紮した後ろ足をフィラメントで刺 激して、逃避行動がみられるまでの閾値をグラフにした。 手術をした日を境に痛覚過敏の閾値が下がり、S-フルルビプロフェンや vehicle 投与マウスでは弱い刺激で逃避行動を示すのに対し、R-フルルビプ ロフェン投与マウスでは痛覚過敏の閾値が回復した。 2 内因性カンナビノイドであるアナンダミドは、脳や脊髄に存在するカンナビ ノイド受容体１ (CB1) の部分アゴニストである。CB1 受容体は７回膜貫通 の G タンパク質共役型で、G タンパク質は Gi または Go であり、生理作用 には鎮痛作用がある。アナンダミドは NAPE-PLD により合成され、FAAH により代謝される。RF はこの２つの酵素のバランスを改善し、鎮痛作用を 強めることがわかった。図２で NAPE-PLD 発現量の変化を、図３、４で FAAH 発現量の変化を示す。 相 対 量 相 対 量 ①Naïve ②vehicle 投与神経障害性疼痛モデル ③RF 投与神経障害性疼痛モデル 図２ ① ② ③ ② ③ 神経障害性疼痛モデルにそれぞれ、RF 4.5mg/kg と vehicle を障害後に 1 日 2 回投与し、７日後に NAPR-PLD 発現量を測定 ①と②を比較すると、②はアナンダミド合成酵素の NAPE-PLD 発現が低下 したが、RF を投与した③では増加した。従って、RF を投与すると、 NAPE-PLD が増加することで、アナンダミド量が増加し、鎮痛作用を示す と考えられる。 3 相 対 量 相 対 量 [Day] 図３ FAAH 発現量の時間経過 ① ② 図４ FAAH の発現量 ①Naïve ②RF 投与神経障害性疼痛モデル 図３は、アナンダミド分解酵素の FAAH 発現量の時間経過をグラフにした ものである。０日が神経を障害した日で、７日で発現量が一番多くなり、21 日経っても神経障害前より FAAH が増加していた。従って、神経を障害す ると、アナンダミドの代謝酵素である FAAH が増加し、アナンダミド量が 減少することから、鎮痛作用が弱くなることが考えられる。 図４は、何も処置していないマウスと RF を投与した神経障害性疼痛モデル の FAAH 発現量をグラフにしたものである。RF を投与することにより、 FAAH の発現量が減少することから、アナンダミド量の減少を抑制し、鎮痛 作用は強くなると考えられる。 4 アナンダミド量 ①Naïve 図５ ① ② ③ ②Vehicle 投与神経障害性疼痛モデル ③RF 投与神経障害性疼痛モデル アナンダミドにおいて、Vehicle 投与神経障害性疼痛モデルは Naïve より約 50％減少したが、RF 投与モデルは Vehicle 投与モデルより増加した。 ３． まとめ RF は NAPE-PLD の発現増加と FAAH の発現抑制により内因性カンナビノ イドであるアナンダミドを増加させ、神経障害後の疼痛を回復することが明 らかとなった。従って、慢性的な神経障害性疼痛を回復しようとする内因性 メカニズムを改善し、慢性的で難治性の疼痛治療において魅力的な新規の治 療薬開発に貢献することが示唆される。多発性硬化症による神経障害性疼痛 においても、RF が治療効果を示すかどうかは今後の検討課題である。 ４．謝辞 本研究を進めるにあたり指導して頂いた川原浩一教授、また、多くの示唆を 頂いた薬効薬理学研究室の皆様に、この場を借りて感謝申し上げます。 ５．引用文献 Bishay P. et al. Plos One 5 (5): e10628, 2010 日本薬理学雑誌 138: 8-12, 2011 薬学雑誌 126 (2): 67-81, 2006 5
© Copyright 2024 ExpyDoc
