平成27年度 成果報告 全ゲノム配列解読・分子イメージング技術を組み合わせた 革新的創薬研究手法の開発と個別化医療の実現 国立がん研究センター中央病院・研究所 ①定量性を示す質量分析イメージング解析手法の構築 肺がんモデルを用いたEGFR-‐TKI薬剤集積 組織片に含まれる薬物量を LC-‐MSにて定量し結果を保証 病理解析結果と薬物分布 イメージング結果を併せて 解析を実施する ③NCC-‐PGx Panel_ver1を用いたゲノム解 析に基づく薬剤投与による有害事象と の関連解析 ②再現性が高い標準解析手法の開発 HE BL erlotinib d6-erlotinib erlotinib/ d6-erlotinib PC9 (60min) Map$&$filtering$ • BWAMEM& 99%#mapped#reads# & • Remove#PCR#duplica4on#reads# # • Remove## low#alignment#score#&#error# rate#>=#5%#reads# • Remove## mul4ple#hit#&#error#rate#>=5%# reads# PC9/erl (60min) Call$&$Annotate$ • Call:#Broad&Ins.tute:&& &&GATK&HaplotypeCaller& • Remove#low#quality#call# • Annotate:$ANNOVAR& • Realignment:$ Broad&Ins.tute:&& GATK&IndelRealigner& & Lung (60min) 147遺伝子： 代謝酵素、輸送担体、免疫関連 Illumina(Hiseq2000 イメージング結果から換算される組織内薬物濃度 は、マイロダイセクションで得られた組織中の薬 物濃度と同等であることを検証（15%以内） ↓ 製薬協を通じて、国内製薬企業の協力を得て、質 量分析イメージングの有用性の評価に関して意 見交換・標準化に向けた共同研究を開始 ↓ リフレクションペーパーの作成 1. # 2. # 3. # 3.1. # 3.2. # 3.3. # 3.3.1# 3.3.2# 3.3.3# 3.3.4# 3.3.5### 4. # # # # # # # # # # # # # # # 肺がん患者由来DNA シーケンスのバリデー ション 分子標的薬投与患者におけるGrade 3 以上の肝障害に関連因子を発見 ↓ Pharmacogenomics解析におけるNGS の臨床的有用性を検討中 平成27年度までの事業達成成果 目標 方策 成果 SOPを作成し、国内製薬企業と意見 交換を行い、リフレクションペーパー 作成において参考資料とした。 製薬協と意見交換し、医薬品開発に おける質量分析イメージング技術の 有用性に関するコンセンサスを得た 製薬協・国内製薬企業と標準化に向 けた共同研究を行うことで一致し， 各企業の協力の下で、イメージング 技術に関する再現性・感度・精度な らびに創薬研究における有用性を 確認する研究班を立ち上げた。 分子イメージング技 術の標準化 リフレクションペー パーの作成 定量性を持つ質量分析イメージング手 法を構築し、SOPを決定する 「医薬品開発における質量分析イメージ ング技術利用に関するリフレクション ペーパー」を作成する 国内製薬企業（製薬協を通じて公募）の 協力を得て、再現性・感度・精度につい て検討を行う 共通の薬剤（抗がん薬・一般薬）を投与 された動物モデルを作成し、製薬企業で 得られた結果を併せて、薬物動態・薬力 学評価に用いる技術として有用性を検 討する 抗体医薬を対象とし たイメージング技術 の可能性を探索 抗体の特異的ペプチド断片を指標に、定 検出感度の向上が必要であり、さら 量質量分析イメージングが可能か検討 なる検討を行っている する 次世代高速シーケン 分子標的治療薬を投与されたがん患者 サーを用いたゲノム を対象に毒性との相関解析の実施し、 解読のfeasibility test 次世代シーケンサーを用いたPGx試験 の有用性を評価 分子標的治療薬投与患者を対象に 解析を行い、新たに毒性に関連する 因子を見出した 人事交流 派遣者の意見を組み入れたリフレク ションペーパーの作成 引き続き実施し、リフレクションペーパー 作成に協力 ガイダンス（リフレクションペーパー）作成スケジュール 2012 2013 イメージング手法開発 と最適化 2014 定量性・再現性 確認 医薬品開発における質量分析イメージング技術利用に関 するリフレクションペーパー（最終案） ガ イ ダ ン ス 作 成 目次 1. 序文 2. 適用範囲 3. 質量分析イメージング技術の利用に関する考察 3.1. 組織分布試験法における質量分析イメージングの位置付け 3.2. 医薬品開発における質量分析イメージングの利用 3.3. 質量分析イメージングによる分析時の留意点 3.3.1 質量分析イメージングの条件設定 3.3.2 定量性の保証と検証 3.3.3 試料調製及び保存時の留意点 3.3.4 測定法の妥当性の確認 3.3.5 データ処理時の留意点 4. 結論 用語解説 関連ガイドライン 次世代高速シーケンサー 予備検討 （147遺伝子） 2015 2016 ガイダンス 素案作成 （小分子医薬） 2016年上期 最終案とりまとめ （小分子医薬） ４月 ドラフト作成（研究成果纏め） 8月 創薬研究者・臨床開発担当者 との意見交換 遺伝子解析 再現性確認、有用性確認 2014年10月臨床検体収集終了 3月10日（東京） 第7回JBFシンポジウム （NCC,製薬協） 10月13-‐15日（松本） 第30回日本薬物動態学会 （NCC,製薬協） 学会シンポジウムで成果報告 ガイダンス素案作成 （PGx解析） ４月 2016年下期 方向性とりまとめ （PGｘ） ドラフト作成（研究成果とりまとめ）
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