Studienprotokoll - Medizinische Klinik und Poliklinik I

Prävalenz und Pathophysiologie
kardiovaskulärer Morbidität bei Patienten mit Erkrankungen aus dem
rheumatischen Formenkreis
- Prospektive Kohortenstudie
Rheuma und Herz -
Kurzbezeichnung: Rheuma-Studie
Studienleiter
Biometrie / Koordination / Datenmanagement
Prof. Dr. C. E. Angermann
Koordinierungszentrum für Klinische Studien
Kardiologie
Leipzig (KKSL)
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Haertelstr. 16-18
der Universität Würzburg
04317 Leipzig
Klinikstrasse 6-8
97070 Würzburg
INHALTSVERZEICHNIS
Verantwortliche Personen ..................................................................................................... 4
Protokoll-Synopse.................................................................................................................. 5
1. RATIONALE UND FRAGESTELLUNG............................................................................... 6
2. STUDIENZIELE ................................................................................................................... 7
3. STUDIENBESCHREIBUNG ................................................................................................ 9
3.1. Studiendesign ................................................................................................................9
3.2. Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten .............................................................9
3.3. Erwartete Studiendauer .................................................................................................9
3.4. Studienabbruch..............................................................................................................9
3.4.1. Abbruch der Studie für einzelne Patienten..............................................................9
3.4.1.1. Abbruch der Studie durch den Patienten..........................................................9
3.4.1.2. Abbruch der Studie für einen Patienten..........................................................10
4. STUDIENPOPULATION .................................................................................................... 11
4.1. Einschlusskriterien.......................................................................................................11
4.2. Ausschlusskriterien......................................................................................................11
5. INDIVIDUELLER STUDIENABLAUF ................................................................................ 12
5.1. Patientenaufklärung und -einwilligung .........................................................................12
5.2. Aufnahme in die Studie................................................................................................12
5.2.1. Studienlogistik nach erfolgtem Einschluss ............................................................12
5.2.2. Studienfluß ............................................................................................................14
6. Biometrische Aspekte der Studie ................................................................................... 15
6.1. Endpunkte der Studie ..................................................................................................15
6.1.1. Primärer Endpunkt ................................................................................................15
6.1.2. Sekundäre Endpunkte...........................................................................................15
6.2. Verfahren zur Datenanalyse ........................................................................................16
6.2.1. Geplante Analysemethoden..................................................................................16
6.3. Zwischenauswertungen ...............................................................................................16
6.4. Abschätzung der Effektgrößen ....................................................................................16
6.5. Drop-outs .....................................................................................................................16
7. ETHISCHE GRUNDLAGEN .............................................................................................. 17
8. ORGANISATION ............................................................................................................... 18
8.1. Dokumentationskonzept ..............................................................................................18
8.3. Qualitätssicherung .......................................................................................................18
9. ADMINISTRATIVE REGELUNGEN .................................................................................. 20
9.1. Nachträgliche Protokolländerungen.............................................................................20
9.2. Finanzierung und Versicherungen...............................................................................20
9.3. Publikationsvereinbarungen ........................................................................................20
10. LITERATURVERZEICHNIS............................................................................................. 21
Allgemeine informationen
Verantwortliche Personen
Studienleitung:
Prof. Dr. C. E. Angermann, Kardiologie, Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg,
Klinikstrasse 6-8, 97070 Würzburg
Tel.: 0931-201 70450 Fax.: 0931-201 71244
Email: [email protected]
Studienkoordination:
Dr. M. Kung, Dr. S. Störk
Kardiologie, Medizinische Klinik und Poliklinik I & II der
Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8, 97070 Würzburg
Tel.: 0931-201 70880 Fax.: 0931-201 70380
Email: [email protected]
[email protected]
Datenmanagement:
M. Hanke, Kardiologie, Medizinische Klinik und
Poliklinik II der Universität Würzburg, Klinikstrasse 6-8,
97070 Würzburg
Tel.: 0931-201 70880 Fax.: 0931-201 70380
Email: [email protected]
Biometrie:
Dr. G. Gelbrich, Dr. Ch. Prettin
Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig
(KKSL), Prager Str. 34, 04317 Leipzig
Tel.: 0341-97 25-713 / -710 Fax: 0341-97 25 629
E-mail: [email protected]
[email protected]
Förderer:
Bayerisches Hochschul- und Wissenschaftsprogramm
zur Frauenförderung an der Universität Würzburg (Dr.
Margret Kung)
Protokoll-Synopse
Titel der Studie:
Prävalenz und Pathophysiologie kardiovaskulärer Morbidität
bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis –Prospektive Kohortenstudie Rheuma und Herz–
Kurzbezeichnung:
Rheuma-Studie
Indikation:
Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis
Primäres Ziel der Studie:
Charakterisierung der Prävalenz und Ausprägung kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. kardiovaskulärer Morbidität bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
Sekundäre Ziele:
Prüfung möglicher Zusammenhänge zwischen der durch die
Grunderkrankung bedingten inflammatorischen Aktivität und
dem erhöhten kardiovaskulären Risiko in diesem Kollektiv; Lebensqualität; Gesundheitsökonomie.
1-Jahres-Follow-up mit Erfassung kardiovaskulärer Ereignisse
von allen Patienten (n=1000);
1-Jahres-Follow-up mit kardiologischer Basisdiagnostik bei
allen Netzwerkpatienten (n=300);
Studiendesign:
Offene, multizentrische Kohortenstudie innerhalb des RheumaZentrums Würzburg, überregionale Erweiterung möglich
Studienpopulation:
Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
Patientenzahl:
1000
Primärer Endpunkt:
Prävalenz eines erhöhten kardiovaskulären Risikos bzw. Diagnose einer kardiovaskulären Erkrankung
Sekundäre Endpunkte: Querschnittstudie: Assoziation des kardiovaskulären Risikos
und/oder Morbidität mit folgenden Faktoren: Schweregrad der
rheumatischen Erkrankung (klinisch/serologisch), Lebensqualität, Gesundheitsökonomie;
1-Jahres-Follow-up-Studie: a) prädiktiver Wert von klinischen/
serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für
Veränderungen des kardiovaskulären Risikos sowie Veränderungen der in der kardiologischen Basisdiagnostik erhobenen
Befunde; b) prädiktiver Wert des bei Studieneinschluss bestehenden kardiovaskulären Risikos und/oder Morbidität für kardiovaskuläre Ereignisse; c) prädiktiver Wert von klinischen/ serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für kardiovaskuläre Ereignisse
Biometrie:
KKSL
Zeitplan:
Studienbezogen: Beginn 10/2004, 1.Patient: 4/05; Rekrutierungsdauer 12 Monate; Patientenbezogen: Follow-Up nach 12
Monaten mit Erfassung kardiovaskulärer Ereignisse bei allen
Patienten sowie Follow-Up nach 12 Monaten bei Netzwerkpatienten mit kardiologischer Basisuntersuchung
Funding:
Bayerisches Hochschul- und Wissenschaftsprogramm zur
Frauenförderung an der Universität Würzburg (Forschungsstipendium, 24 Monate); Studienlogistik des klinischkardiologischen Forschungszentrums der Med. Kliniken und
Polikliniken I und II; Grundausstattung;
1. RATIONALE UND FRAGESTELLUNG
Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises gehen mit einem deutlich erhöhten Risiko
für das Auftreten von Arteriosklerose einher: Die kardiovaskuläre Ereignisrate liegt rund doppelt so hoch wie in einem vergleichbaren Normalkollektiv.1-11 Die bei Rheuma-Patienten vorhandene chronische Entzündung wird ursächlich für diese Beobachtung verantwortlich gemacht, ohne dass die pathophysiologischen Abläufe genau aufgeklärt sind.12 Durch die verbesserten therapeutischen Möglichkeiten und die hiermit verbundene Steigerung der Lebensqualität und -erwartung, gewinnen chronische, krankheitsassoziierte Erkrankungen wie
die Früharteriosklerose für die Patienten langfristig zunehmend an Bedeutung. Die Prävention und rechtzeitige Therapie derartiger Veränderungen stellt daher eine neue, bislang unterschätzte Herausforderung dar.
Während bis vor wenigen Jahren viele Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen nicht effektiv behandelt werden konnten, gelingt heute in vielen Fällen eine stabile Remission ihrer Erkrankung1-11. Dies wird einerseits durch den Einsatz von Medikamenten, erreicht, die möglicherweise mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind, wie
z.B. COX-2-Inhibitoren.13,14 Andererseits werden antiinflammatorische Therapeutika eingesetzt, die selektiv die Wirkung von Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) blockieren, wie Etanercept, Infliximab, Adalimumab. TNFα gilt derzeit als einer der wichtigsten Entzündungsmediatoren bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises. Gegenwärtig ist noch unklar,
ob durch den Einsatz von TNFα-Inhibitoren die deutlich eingeschränkte Lebenserwartung
von Patienten mit rheumatoider Arthritis verbessert werden kann und ob TNFα-Inhibitoren
das kardiovaskuläre Risikoprofils in diesem Patientenkollektiv modulieren. Ebenso ist bislang
nicht untersucht, ob der antiinflammatorische Effekt von modernen Antirheumatika den Verlauf der Arteriosklerose beeinflusst.
Das vorliegende Projekt zielt darauf ab, die Entwicklung kardiovaskulärer Veränderungen
und des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis-Arthritis unter
Berücksichtigung aktueller bzw. stattgehabter Therapie mit Pharmaka, die das kardiovaskuläre Risikoprofil günstig oder nachteilig beeinflussen können zu charakterisieren. Durch routinemäßig erhobene Befunde (EKG, Labor inkl. CRP, NT-proBNP, Anamnese) werden Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Ereignisse identifiziert. Diese
Patienten erhalten nach einem Stufenschema weitere nicht-invasive kardiologische Untersuchungen.
Zudem wird in einem 1-Jahres-Follow-up das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse erfasst. Es wird evaluiert
a) der prädiktive Wert von klinischen/serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für Veränderungen des kardiovaskulären Risikos (ESC-Score) sowie Veränderungen der in der kardiologischen Basisdiagnostik erhobenen Befunde,
b) der prädiktive Wert des bei Studieneinschluß bestehenden kardiovaskulären Risikos
und/oder Morbidität für kardiovaskuläre Ereignisse sowie
c) der prädiktive Wert von klinischen/serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung für kardiovaskuläre Ereignisse, sowie ggf. die Auswirkungen einer antiinflammatorischen Therapie auf das kardiovaskuläre Risikoprofil.
Aus den oben geschilderten Zusammenhängen wurde folgende Studienhypothesen
abgeleitet:
Neue nicht-invasive Untersuchungsmethoden zur Quantifizierung kardiovaskulärer Morbidität
bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis können
in Zusammenschau mit einer Quantifizierung der Entzündungsaktivität dazu dienen, mögliche kausale Zusammenhänge zwischen der im Rahmen der Grunderkrankung erhöhten inflammatorischen Aktivität und dem erhöhten kardiovaskulären Risiko in diesem Kollektiv herauszuarbeiten. Der Einfluss der antiinflammatorischen antirheumatischen Therapie auf das
kardiovaskuläre Risikoprofil kann evaluiert werden. Anhand der Entzündungskonstellation
und des kardiovaskulären Risikoprofils lässt sich ein Hochrisikokollektiv definieren, das potenziell eine erhöhte kardiovaskulären Ereigniswahrscheinlichkeit aufweist.
2. STUDIENZIELE
Primäres Studienziel
Charakterisierung der Prävalenz und Ausprägung kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. kardiovaskulärer Morbidität bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen unter
Berücksichtigung.der Begleitmedikation und der aktuellen Entzündungskonstellation.
Sekundäres Studienziel
Prüfung möglicher Zusammenhänge zwischen der durch die Grunderkrankung bedingten
inflammatorischen Aktivität und dem erhöhten kardiovaskulären Risiko in diesem Kollektiv
unter besonderer Berücksichtigung der Begleitmedikation; Lebensqualität; Gesundheitsökonomie.
1-Jahres-Follow-up mit Erfassung des kardiovaskulären Risikoprofils und stattgehabter kardiovaskulärer Ereignisse aller Patienten.
1-Jahres-Follow-up mit kardiovaskulärem Risikoprofil, stattgehabten kardiovaskulären Ereignissen und kardiologischer Basisdiagnostik (gemäß Basisdatensatz Kompetenznetz Herzinsuffizienz) bei allen Netzwerkpatienten.
3. STUDIENBESCHREIBUNG
3.1. Studiendesign
Offene, multizentrische Kohortenstudie innerhalb des Rheuma-Zentrums Würzburg, überregionale Erweiterung möglich
3.2. Teilnehmende Zentren und Zahl der Patienten
Herz- und Kreislaufzentrum der Universität Würzburg, Abteilung für Rheumatologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II in Kooperation mit dem Institut für Radiologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik I.
Es werden 1000 Patienten rekrutiert.
3.3. Erwartete Studiendauer
Dauer für den einzelnen Patienten: Nicht-invasive rheumatologische und kardiologische Diagnostik an einem Tag, ggf. weitere Untersuchungen nach Vereinbarung zu einem weiteren
ambulanten Termin.
Dauer der gesamten Studie: Beginn 04/2005; Rekrutierungsdauer 12 Monate; voraussichtlicher Abschluss 04/2006. Verlaufskontrolle kardiologische Basisdiagnostik für alle Netzwerkpatienten nach 1 Jahr. 1-Jahres-Follow-up mit Erfassung kardiovaskulärer Ereignisse für alle
Patienten. Ende der Datenanalyse 04/2007.
3.4. Studienabbruch
Jeder Studienabbruch wird durch das Studienzentrum mit Datum sowie unter Angabe der
Umstände und Gründe dokumentiert.
3.4.1. Abbruch der Studie für einzelne Patienten
3.4.1.1. Abbruch der Studie durch den Patienten
Patienten können jederzeit und ohne Angabe von Gründen ihre Einwilligung zurückziehen
und die Studie abbrechen. Der Patient wird in einem solchen Fall gebeten, den Abbruchgrund zu nennen, wird jedoch darauf hingewiesen, dass er dies nicht tun muss. Es wird dokumentiert, ob der Patient auf der Löschung der von ihm erhobenen Daten in der Studiendo-
kumentation besteht. Die Information, dass und wann der Patient seine Einwilligung zurückgezogen hat, muss in der Dokumentation erhalten bleiben.
3.4.1.2. Abbruch der Studie für einen Patienten
Kontaktverlust kann zum Studienabbruch eines Patienten führen, insbesondere wenn klar ist,
dass keine weiteren Studien-relevanten Informationen und keine Endpunkt-Informationen
mehr erhoben werden können.
Ein Studienabbruch kann aus ärztlicher Entscheidung erfolgen, falls die Fortführung der Studie für den Patienten eine unzumutbare, ethisch nicht rechtfertigbare Belastung bedeuten
würde.
Bei Studienabbruch müssen die Gründe/Umstände und der letzte Status dokumentiert werden. Wenn der Patient seine Studieneinwilligung nicht zurückzieht, soll sein klinischer Verlauf nach Möglichkeit weiter verfolgt werden.
4. STUDIENPOPULATION
4.1. Einschlusskriterien
-
Volljährigkeit
-
Schriftliche Einverständniserklärung
-
Erkrankung aus dem Rheumatischen Formenkreis
4.2. Ausschlusskriterien
- Nicht ausreichende mentale oder sprachliche oder körperliche Fähigkeit
5. INDIVIDUELLER STUDIENABLAUF
5.1. Patientenaufklärung und -einwilligung
Die Patientenaufklärung erfolgt i.d.R. durch den betreuenden Rheumatologen, der auch die
prinzipielle Eignung eines Patienten feststellt. Der Rheumatologe informiert den Patienten
mündlich und schriftlich und holt, wenn von Patientenseite keine Rückfragen mehr bestehen,
das schriftliche Einverständnis sowie den ausgefüllten Screening-Fragebogen des Patienten
ein (Ort, Datum, Unterschrift werden jeweils mit eigener Handschrift eingetragen, s. Anlage
1). Bei pathologischen Befunden, die weitere Untersuchungen nach sich ziehen, wird der
Patient zu einem weiteren Termin telefonisch/schriftlich einbestellt, der auch mit dem nächsten geplanten Termin in der Rheumasprechstunde kombiniert werden kann. Es erfolgt eine
erneute ausführliche Aufklärung sowie Einverständniserklärung (Anlage 2). Lediglich im Falle
pathologischer Untersuchungsbefunde in der kardialen Kernspintomographie würde ein stationärer Aufnahmetermin zur Durchführung einer Herzkatheteruntersuchung vereinbart werden. Das Original der Patienteneinverständniserklärung verbleibt im Prüfzentrum, eine Kopie
verbleibt beim Patienten.
5.2. Aufnahme in die Studie
Wenn der Rheumatologe einen Patienten prinzipiell für die Studienteilnahme geeignet hält
und dieser die Ein- und Ausschlusskriterien zu erfüllen scheint, informiert er den Patienten
über die Studienziele und händigt ihm die Patienteninformation und -einwilligung aus. Nach
Verstreichen einer Bedenkzeit holt der Rheumatologe/Kardiologe das Einverständnis des
Patienten ein (Anlage 1). Falls sich herausstellen sollte, dass der Patient doch nicht geeignet
für die Studie ist, wird dies auf dem gleichen Formular vermerkt.
5.2.1. Studienlogistik nach erfolgtem Einschluss
Im Rahmen des Besuches in der Rheumaambulanz wird eine Blutabnahme, ein EKG sowie
eine eingehende Anamnese mit Erhebung der kardiovaskulären Risikofaktoren und der derzeitigen Begleitmedikation und der früheren antirheumatischen Medikation durchgeführt
(= Screeningdiagnostik). In Abhängigkeit von den Befunden der Screeningdiagnostik wird
entschieden, ob sich der Patient für die zweite Stufe der Diagnostik, sog. kardiologische
Basisdiagnostik, qualifiziert. Die kardiologische Basisdiagnostik wird zu einem vereinbarten Termin in der kardiologischen Ambulanz durch den Studienleiter durchgeführt, nachdem eine erneute Aufklärung erfolgt und Einverständniserklärung (Anlage 2) des Patienten
eingeholt ist. Diese 2. Stufe umfasst Untersuchungen mittels Echokardiographie incl. Gewe-
bedopplermessungen sowie Vasoreaktivität und Pulswellenanalyse. In der 2. Stufe wird der
Patient zum Netzpatienten im Kompetenznetz Herzinsuffizienz, d.h. es wird nochmals eine
Einverständnis für die Studienteilnahme im Kompetenznetz eingeholt und Biomaterial asserviert (Serum, Plasma und Blutzellen und Urin).
Abhängig vom Befund (pathologisch ja/nein) stellt der Studienleiter die Indikation zu weiteren
Untersuchungen mittels kardialer Kernspintomographie (3. Stufe der Diagnostik, sog. erweiterte kardiologische Diagnostik), für die ggf. wiederum eine erneute Aufklärung sowie Einholung des Einverständnisses erfolgt.
Die Indikation zur zusätzlichen invasiven Abklärung mittels Herzkatheter wird ausschließlich
dann gestellt, wenn nach klinischen Kriterien und/oder Ergebnissen der Stufendiagnostik der
dringende Verdacht auf eine signifikante koronare Herzkrankheit besteht bzw. eine signifikante und damit abklärungsbedürftige Einschränkung der globalen linksventrikulären Funktion besteht (s. Studienfluß in 5.2.2.).
5.2.2. Studienfluß
SCREENING
In der Rheumaambulanz
Routinelabor
LQ: SF 36
PHQ, Euroquol
EKG
o.B.
NT-proBNP
<200pg/ml
abnorm
EURO-SCORE
>200pg/ml
BASELINE (Netzwerk-Patient)
> 3%
In der kardiologischen Ambulanz
Vasoreaktivität
Pulswellenanalyse
Echokardiographie
LVPWd + IVS > 26mm
oder EF biplan < 50%
oder dpmax RV/RA >35 mmHg
In der
Medizinischen
Klinik
Herzkatheteruntersuchung
Perfusionsstörung oder
late enhancement
Biomaterial für Biobank Berlin + Urin
LQ:
KCCQ
Reg. Wandbewegungsstörungen
Im Institut für Röntgendiagnostik
Magnetresonanztomographie
6. BIOMETRISCHE ASPEKTE DER STUDIE
6.1. Endpunkte der Studie
6.1.1. Primärer Endpunkt
Für alle 1000 Patienten wird die Endpunktinformation erhoben. Der primäre Endpunkt ist die
Prävalenz eines erhöhten kardiovaskulären Risikos bzw. die Diagnose einer neuen oder
progredienten kardiovaskulären Erkrankung. Die Endpunktinformation muss entweder aus
Quelldaten aus der Patientenakte ableitbar oder aus einem Arztbrief ersichtlich sein oder ist
verifizierbar nach Rücksprache mit dem betreuenden Arzt. Der primäre Endpunkt wird in Bezug auf mögliche Geschlechtsunterschiede geprüft.
6.1.2. Sekundäre Endpunkte
Sekundäre Endpunkte der Querschnittstudie sind die Assoziation des kardiovaskulären Risikos und/oder Morbidität mit folgenden Faktoren: Schweregrad der rheumatischen Erkrankung (klinisch/serologisch), Lebensqualität, Gesundheitsökonomie; die sekundären Endpunkte werden einzeln in Bezug auf mögliche Geschlechtsunterschiede geprüft.
Sekundäre Endpunkte der 1-Jahres-Follow-up-Studie sind :
a) prädiktiver Wert von klinischen/serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung
für Veränderungen des kardiovaskulären Risikos (Veränderung des Scores) sowie Veränderungen der in der kardiologischen Basisdiagnostik erhobenen Befunde;
b) prädiktiver Wert des bei Studieneinschluss bestehenden kardiovaskulären Risikos
und/oder Morbidität für kardiovaskuläre Ereignisse;
c) prädiktiver Wert von klinischen/ serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung
für kardiovaskuläre Ereignisse; Einfluss einer anti-inflammatorischen Therapie auf Indikatoren der systemischen Entzündung, kardiovaskuläres Risikoprofil und kardiovaskuläre Ereignisse.
Die sekundären Endpunkte werden einzeln in Bezug auf mögliche Geschlechtsunterschiede
geprüft.
6.2. Verfahren zur Datenanalyse
6.2.1. Geplante Analysemethoden
Querschnittanalyse. Die Daten werden beschrieben mit Mittelwert (Standardabweichung)
für parametrische, Median (Interquartilenabstand) für nicht-parametrische Variablen und n
(%) für Häufigkeiten. Vergleiche zwischen Männern und Frauen werden mit t-Test oder
Mann-Whitney U-Test durchgeführt. Korrigierte Vergleiche werden mit AN(C)OVA durchgeführt.
Prognostische Analyse. Univariate Assoziationen zwischen klinischen/serologischen Indikatoren der systemischen Entzündung oder anderen unabhängigen Variablen und Outcome
werden mit Cox-Regressionsmodellen berechnet (HR, 95% CI). Ebenfalls in Cox-Modellen
wird die konsekutive Korrektur für mögliche Confounder und Effektmediatoren untersucht.
6.3. Zwischenauswertungen
Zwischenauswertungen sind nicht vorgesehen.
6.4. Abschätzung der Effektgrößen
Die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises ist ungefähr doppelt so hoch wie in der allgemeinen Normalpopulation. Fallzahlschätzung anhand kardiovaskulärer Ereignisrate im Normalkollektiv.
6.5. Drop-outs
Als minimale Information wird von jedem Studienteilnehmer Überleben oder Tod im Beobachtungszeitraum festgestellt. Drop-outs werden somit nicht erwartet. In wenigen Fällen
könnte ein Follow-up unmöglich sein bei Verlust der Kontaktmöglichkeit (Umzug ins Ausland
u.ä.). Diese Patienten werden als lost-to-follow-up berichtet.
7. ETHISCHE GRUNDLAGEN
Die vorliegende Studie wird unter Berücksichtigung der ICH-GCP-Kriterien durchgeführt. Alle
an der Durchführung der Studie Beteiligten verpflichten sich, die Deklaration von Helsinki15
sowie die einschlägigen ICH-Guidelines, insbesondere16,17 zu beachten.
Das vorliegende Studienprotokoll wird der zuständigen Ethikkommission der Medizinischen
Fakultät der Universität Würzburg mit der Bitte um ein Votum vorgelegt. Die Studie kann erst
nach Erteilung des Votums beginnen. Eine Kopie des Votums der Ethikkommission wird im
Studienzentrum abgelegt.
Bei Protokolländerungen wird die Ethikkommissionen informiert, ggf. ist ein erneutes Votum
einzuholen. Votumspflichtige Änderungen dürfen nicht vor der Entscheidung der Ethikkommission umgesetzt werden.
Votumspflichtig sind Änderungen, die mit einem oder mehreren der folgenden Punkte verbunden sind:

essentielle Änderungen im Studiendesign

Neuabschätzung des Risikos für die teilnehmenden Patienten;

zusätzliche Datenerhebungen oder Auswertungen, die eine Änderung der Patientenaufklärung und/oder -einwilligung erfordern.
8. ORGANISATION
8.1. Dokumentationskonzept
„Source data“ im Sinne der ICH-Richtlinie E6 sind die im jeweiligen Institut gesammelten
patientenbezogenen Daten (Patientenakte), die im Rahmen der durchgeführten Diagnostik
im jeweiligen Institut gesammelten patientenbezogenen Daten.
CRF:

Das CRF wurde vom Biometriezentrum KKSL erstellt und umfasst neben dem Basisdatensatz für das HINET auch die studienspezifischen Items.

CRF werden einzig durch geschultes Personal, welches auch die prospektive Kohortenstudie Herzinsuffizienz betreut hat, ausgefüllt und über Internet-Anbindung in die
im KKSL befindliche Studiendatenbank eingegeben.
8.2. Datenmanagement und Archivierung
Die Daten der Dokumentationsbögen werden über Eingabemasken in der eResearchDatenbank erfasst. Bereits bei der Eingabe werden die Daten hinsichtlich Vollständigkeit und
Korrektheit geprüft und auf Fehlwerte hingewiesen. Die Studiendatenbank wird vor dem Einsatz durch den Datenbankprogrammierer in Zusammenarbeit mit dem verantwortlichen Biometriker und den Dokumentaren auf Fehler überprüft und nach dem Test zum Einsatz freigegeben. Es erfolgt eine tägliche Komplettsicherung aller Daten. Durch den Einsatz eines
hierarchischen auf Rollen basierenden Zugriffskonzeptes ist ein unberechtigter Zugriff auf die
Patientendaten unmöglich. Die Anonymität der Daten im Rahmen von Auswertungen ist sichergestellt. Jede Änderung an den Daten, z.B. aufgrund der Einarbeitung von beantworteten Rückfragen, wird über einen automatischen Audittrail in der Datenbank dokumentiert.
Die Studienunterlagen, insbesondere die CRF, das Studienprotokoll, eventuelle Amendments, das TMF und der Abschlussbericht werden mindestens 15 Jahre lang nach Abschluss der Studie beim Studienleiter aufbewahrt; die Datenbank am KKSL.
8.3. Qualitätssicherung
Es sind u.a. folgende qualitätssichernde Maßnahmen geplant: sorgfältige Beachtung des
Datenschutzes; Durchführung von Informationsveranstaltungen für alle beteiligten Mitarbeiter
innerhalb der Studienzentrums, die die Patienten rekrutieren; regelmäßige Besprechungen
aller beteiligten Mitarbeiter mit den Projektleitern innerhalb des Studienzentrums sowie zwi-
schen den Projektleitern; Prüfungen auf Vollständigkeit, Konsistenz und Plausibilität der dokumentierten Daten während und nach der Dateneingabe: genaues Kennzeichnen aller
nachträglich durchgeführten Korrekturen.
Alle beteiligten Wissenschaftler verfügen über langjährige Erfahrung in der Konzeption klinischer Studien. Details der CRF werden zusammen mit dem ZSSB ausgearbeitet. Die umfassende Kooperation mit dem ZSSB Leipzig (TP2) hinsichtlich der Entwicklung der SOP und
des CRF, der Rekrutierungsüberwachung und des aktiven Datenmanagements sowie der
biostatistischen Auswertung, der Berichterstattung und der Endauswertung und Datenpublikation gewährleistet einen hoch kompetenten Studienablauf.
9. ADMINISTRATIVE REGELUNGEN
9.1. Nachträgliche Protokolländerungen
Eine Protokolländerung darf nur durch den Studienleiter in Absprache mit der Studienkoordination und der Biometrie vorgenommen werden. Die Protokolländerung wird als Amendment bei der Ethikkommission der Universität Würzburg eingereicht.
9.2. Finanzierung und Versicherungen
Eine Patientenversicherung entfällt, da die Untersuchungen nicht-invasive Maßnahmen darstellen.
9.3. Publikationsvereinbarungen
Die Ergebnisse der Studie sollen national und international publiziert werden. Über die Autorenschaft entscheidet die Studienleitung. Dabei soll neben dem konzeptionellen Beitrag auch
die aktive Mitarbeit an der Studie gemessen an der Zahl der rekrutierten Patienten Berücksichtigung finden. Manuskripte dürfen erst eingereicht werden, wenn alle Autoren ihre Zustimmung zum Inhalt des Manuskripts gegeben haben. Der federführende Autor geht von der
Zustimmung der Koautoren aus, wenn er nicht binnen 4 Wochen nach Verschickung des
Manuskriptentwurfs von den Koautoren über Änderungswünsche informiert wird.
10. LITERATURVERZEICHNIS
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