A A--TOP TOP NEWS Vol. 7 Adequate Treatm ment of Osteoporosis A-TOP研究会ニュース Vol.7 No.4 2016年７月 発行人：A-TOP研究会 会長 会 折茂 肇 連絡先：公益財団法人パブ ブリックヘルスリサーチセンター 骨粗鬆症至適療法 法研究支援事業事務局 〒169-0051 東京都新 新宿区西早稲田1-1-7 TEL：03-5287-2638 FAX：03-5287-2634 糖尿病による骨粗鬆症 島根大学医学部内科学講座内科学第一 教授 杉本 利嗣 はじめに 糖尿病と骨密度、骨折リスク 近年、糖尿病（DM） 長期に血糖コントロールが悪いDM患者では では骨脆弱化をきた 骨粗鬆症の合併が多いことは1948年に骨代謝学 すことが注目され、 の草分け的存在であるAlbright先生により指摘 実際コントロール不良 されていました。しかし、その後、2型DM患 な2型DMでは骨密度 者では骨密度は維持されていることが多いなど は維持されているにもかかわらず骨折リスクが のため、注目度は高くありませんでした。しか 高い、すなわち骨質劣化型の続発性骨粗鬆症を し近年、インスリン治療が必須な1型のみなら おこしやすいことはコンセンサスが得られてい ず、DMの95%以上を占め、代表的な生活習慣 ます。そして基礎と臨床の両面から骨脆弱化機 病である2型においても、長管骨、とりわけ大 序、また骨質劣化評価法やその治療についての 腿骨近位部骨折（HF）のリスクが高いことを示 研究が急ピッチで進められています。本稿で す報告が累積しています1）。筆者らの日本人に は、「続発性骨粗鬆症を考える」の第一弾とし おける検討でも、2型DM群はいずれの部位の て、症例（表1）を提示しながら、糖尿病関連骨 骨密度も対照群に比し高値であるが、2型DM 粗鬆症について概説します。 の存在が男女とも既存椎体骨折の危険因子であ ることを示しました。DM 表1 症例の臨床成績 年齢 性別 身長 体重 糖尿病歴 併存症 骨折歴 転倒歴 その他 67歳 女性 151cm（最大155cm） 60kg （最大62kg） 12年 高血圧 無し 1回／過去1年間 飲酒、喫煙無し 両親の大腿骨近位部骨折歴無し 検査項目 BAP オステオカルシン ＴＲＡＣＰ-5ｂ 尿中NTX 空腹時血糖 HbA1c 検査結果 13.8 3.3 347 37.9 171 8.8 0.847g/cm2 YAM 78% Tスコア -1.5 Zスコア 0.5 大腿骨頚部骨密度 0.628 g/cm2 YAM 80% Tスコア -1.5 Zスコア 0.4 橈骨遠位1/3骨密度 0.556 g/cm2 YAM 84% Tスコア -2.1 Zスコア 1.5 腰椎骨密度 コントロール状態を示す 指標であるHbA1cと骨折 リスクの関係は明らかで あり、大規模縦断研究か らはHbA1cが7.5％以上の DM例で骨折リスクが高 いことが報告されていま す。本症例においても骨 基準値 3.8∼22.6 μg/L 2.5∼13.0 ng/mL 120∼420 mU/dL 9.3∼54.3 nmolBCE/mmol・Cr 73∼109 mg/dL 4.9∼6.0 %（NGSP） 1 密度はどの部位でも同年 齢平均値を上回っている にも関わらず、腰痛を伴 わない椎体の形態骨折を 認めました（図1）。 テオカルシンは低値で骨芽細胞の成熟障害を示 図1 脊椎側面X線像 唆する所見でした。 近年、骨構造評価法の進展も目覚ましく、 DMでは皮質骨が細く、多孔性が高まることや 海綿骨微細構造の劣化をきたすことが示されて います。しかし、現在これらの測定は保険診療 外、あるいは測定機器やソフトを必要とするこ と、そして保険収載されている骨代謝マーカー では骨折リスクは正確には評価できず、日常診 療の中での骨質評価は難しいわけです。 日常診療での糖尿病関連骨粗鬆症の管理 DMコントロール状態と骨折リスクには密接 な関連があり、DM自体の治療の重要性は論を まちません。実際、コントロール不良なDM例 の治療前と治療介入1ヶ月後の比較検討では、 成熟骨芽細胞の分化を反映する骨代謝マーカー 糖尿病における骨脆弱性亢進機序とその評価 である血中オステオカルシン値の有意な上昇を 骨質を規定する要因として、構造特性（海綿 認めます。しかし、強力な血糖コントロールの 骨構造、皮質骨形態など）と材質特性［コラー みでは、短期的には骨折リスクの低減効果は ゲンなどの骨基質、石灰化、ダメージ蓄積（微 立証されておらず、薬物治療が必要です。続発 小骨折）］そして骨代謝回転が挙げられます。 性骨粗鬆症の中で管理指針が国内外で公表さ 糖化、酸化ストレスの増大等に起因する終末糖 れているのはステロイド性のみであり、DM例 化産物（AGEs）の骨コラーゲン架橋への蓄積 の管理については原発性骨粗鬆症の薬物治療開 等による材質特性の劣化とともに、細胞生物学 始基準に準じることになります。この基準で 的にもAGEsシグナルの亢進は骨芽細胞分化の は、国際的なメタ解析により確定した骨折リス 抑制、骨芽細胞・骨細胞のアポトーシスを促進 ク因子をもとにWHOから考案された10年間の します。そして代表的AGEであるペントシジ 絶対骨折リスクを評価するツールfracture risk ンが骨質を評価するマーカーとして注目されて assessment tool（FRAX ®）が導入されていま います。また骨形成シグナルであるWnt経路や す。しかし、海外からの大規模縦断検討による 成長ホルモン（GH）-IGF-I経路の抑制、副甲状 と、同じ骨密度値、また同じFRAX値なら実際 腺ホルモン（PTH）低値などに起因する骨形成 の骨折発症率はDM群では非DM群より明らか 低下が骨の脆弱性に一部関わっているものと考 に高値であることが示されており、実際の骨折 えられます。そしてWnt経路を阻害する骨細胞 リスクを過小評価することになります。そこで からの産生因子であるスクレロスチン高値、イ 本例のように罹病期間が長く、HbA1cが7.5% ンスリン様成長因子-I（IGF-I）低値、成熟骨芽 以上やインスリンを必要とする例では骨折既往 細胞の分化を反映する骨代謝マーカーであるオ 歴や身長変化、転倒歴などの聴取、X線検査に ステオカルシン低値も骨折リスク予測の補助マ よる椎体骨折の有無など骨折リスク評価を入念 ーカーになる可能性があります。本例でも骨型 に行い、骨密度が若年成人平均の80%未満から ALP、骨吸収マーカーは基準値内ですが、オス 薬物療法を考慮することが骨粗鬆症の予防と治 2 図2 2型糖尿病の骨折リスクを考慮した薬物治療開始基準試案 することになります。 ビスホスホネート製剤 大腿骨近位部骨折 または椎体骨折 （BPs）の骨密度増加効 脆弱性骨折あり 果はDMの有無にかかわ それ以外の骨折 骨密度がYAM80%の未満 骨密度がYAMの 70%以下または -2.5SD以下 脆弱性骨折なし 大腿骨近位部骨折の家族歴 骨密度がYAMの 70%より大きく 薬 物 治 療 開 始 ® FRAX の10年間の骨折確率 （主要骨折）15%以上* 80%未満 糖尿病の骨折危険性評価** ® YAM : young adult mean FRAX : fracture risk assessment tool *75歳未満で適用 ** 罹病歴が長い、HbA1c 7.5%以上、インスリン治療中の糖尿病では骨折リスクが高いなど 文献2）より引用 らずほぼ同等に認めら れるとの国内外の成績 があります。また骨折 防止効果については、 選択的エストロゲン受 容体モジュレーター （SERM）では椎体、そ してBPsでは椎体、非椎 体で示されています。 治療薬の選択に当たっ ては、骨密度低下型、 骨質劣化型、混合型、 療のガイドライン2015年版で提案されたわけで サルコペニアの有無などを考慮しながら選択し 2） す （図2）。 ます。候補薬剤としては、BPs、SERM、副甲状 通常椎体骨折例の2／3以上は無痛性であり、 腺ホルモン（テリパラチド）、活性型ビタミンD3 X線像を撮らないと診断できず、見逃されま 製剤、そして皮質骨の多孔性の抑制効果が期待 す。椎体骨折を見逃さない方策として、若い頃 されるデノスマブなどが挙げられます。 と現在の身長差が挙げられ、2−3cm以上は椎 体骨折を有している可能性があります。実際、 おわりに 本例においても問診では椎体骨折の既往無しで 骨折を一度起こすと連鎖しやすいこと、また すが、最大身長と現在身長に4cmの差を認め、 ADLが損なわれ、その結果としてDMの病態も X線で椎体骨折有りと診断されました。非椎体 悪化するという悪循環を招くことより、コントロ 骨折の既往歴は問診で聴取可能ですが、椎体骨 ール不良例においては骨粗鬆症治療による骨折 折はそうはいかないわけです。脆弱性骨折の多 予防が特に重要であり、性別を問わず積極的な くは転倒により発症します。糖尿病では視力障 骨折リスク、骨粗鬆症の評価が推奨されます。 害、自律神経障害による平衡感覚の障害、筋力 今後DMに伴う骨質劣化を評価する方策や治療 低下などにより転倒リスクが高いので、過去1 薬に関する研究のさらなる進展が待たれます。 年間の転倒歴の聴取も重要です。また現時点の 糖尿病コントロールはさほど悪くなくても、本 文献 例のように高血圧の併発あるいは腎症の合併が 1） 杉本利嗣 糖尿病の新たな合併症：骨粗鬆症，日本内 科学会雑誌 104：1891-1896,2015 2） 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会: 骨粗 鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版, ライフサイ エンス出版, 2015. あると骨折リスクが高まることにも、注意が必 要です。さらにDM治療薬が骨折リスクに影響 を及ぼす可能性にも配慮する必要があります。 DM関連骨粗鬆症例を対象に骨折をエンドポ イントとした大規模試験は存在しません。そこ で骨粗鬆症の骨折試験のサブ解析結果を参考に 3 A-TOP研究会 前川整形外科医院 院長 前川 和道 この度、JOINT- 05 から参加 サラリーマンです。親子3世代のお付き合いを はじめに 私が、北九州市で最も人口の多い八幡西区 している家族も多く、このような多種多様な患 折尾に当院を開院して早いもので約20年になり 者さんのニーズに応えたく、美容部門も併設し ます。私は、兵庫県姫路市にある世界文化遺産 ております。60歳前後ならシミ、シワの改善、 の姫路城、その城下町で18歳までを過ごしまし 20∼30歳代なら脱毛処理などの審美皮膚科メニ た。ただ、大学入学以来、研修医時代や医局ロ ューを提供、大学のサポート体制にも恵まれ形 ーテートで、少し離れることもありましたが、顧 成外科医療も提供しています。午前中の患者さ みればなんと40年弱を折尾で送っております。 んの多くは骨粗鬆症患者です。現在当院に通院 当地は、全国の鉄道（駅弁）ファンには、由緒 している骨粗鬆症患者は約600名で全患者の約 ある「名物 かしわめし弁当」で有名です。1978 30%を占めます。 年わが国初の産業医養成大学である産業医科大 さて、骨粗鬆症診療ですが、この20年で大き 学から始まり、2001年には北九州市学術研究都 く様変わりしました。作用機序が異なる薬剤、 市が開設され、学園都市として目覚ましい発展 同一薬剤であっても剤型（経口、注射）、投与 を続けています。並行して新興住宅地も次々と 方法（連日、週1回、月1回、6ヶ月1回）が異な 開発され、生徒数1,000名を超える中学校が半 る新しい治療薬が次々と登場しました。私が入 径5km圏内に2校ありました。現在は教育環境 局した頃は活性型VDとカルシトニンしかなか やその水準が注目され、人口が増加しています。 ったので、まさに劇的な変化です。また、同時 我が国は少子高齢化が深刻な問題ですが、当地 にこれらの新薬をEBMに基づき作成された診 では、現在、高度成長期的な町作りの活気や魅 療ガイドライン（GL）上でいかに適切に取り扱 力そして成熟を享受しているように感じます。 い、日常診療に駆使するかを問われる時代にな 当院20年間の歩みと… りました。GL自体の解釈、受け入れ、限界を 真剣に議論するような時代もありました。 現在、2診体制で毎日300∼400例の患者を診 私の骨粗鬆症診療は 察しています。主に午前中は高齢者、午後はス 丁度、私の開業時に出身医局である ポーツ外傷などの学生、あるいは仕事帰りの 産業医科大学整形外科の教授に中村 利孝先生が就任されました。中村先生 のご講演や当時院生だった後輩を介 して大学の骨研究グループの様子や 新しい知見を知り、骨代謝に関する興 味深い点や骨粗鬆症治療の考え方を 学ばせていただきました。数々の勉強 会、講演会などに参加し、学会ではア ナライザーシステムを使った参加者の 診療内容、意見を集計する相互型の 学会プログラムに参加しながら自己研 鑽を積んでいたように思います。 前列左から5番目が筆者 4 開業後は、現実的な毎日の診療に配慮し ながら、私なりに市販後臨床試験をやって います。GLを鵜呑みにするだけではなく独 自に薬剤の使い分け、使用上注意すべきポ イントなどにつき自験例データに基づく知 見を得る必要があるからです。例えば、エ ルデカルシトールなら、腎機能低下例、肝 機能低下例で高Ca血症に注意が必要、デノ スマブでは約250例を対象に有効性や安全 性、コンプライアンスを分析・検討しまし た。イバンドロネート錠ならバイオアベイ 前川整形外科医院 〒807-0871 福岡県北九州市八幡西区浅川学園台3-10-8 TEL 093-693-1112 ラビリティが非常に低いことから1時間の絶食 いるようですが、当院はそのような潮流とは一 がもたらすBMD改善効果を検討する予定です。 線を隔して独自に備わったOLSチームです。み JOINT-05に参加 んな自発的に必要な知識を得たり、経験を積む もう10年以上、A-TOP研究会が医師主導型臨 ために、勉強会を企画したり外部の講習会に参 床研究を実施していることは知っていました。 加しています。将来的には管理栄養士のような 同門の多くの先生が以前からJOINT研究に参 資格で、保険点数がとれるところまで昇格して 加、活躍されていることも知っておりました。 もらいたいものです。 ただ、私はJOIN-05が初めての参加です。開業 ③PTH製剤の薬剤特性は明確に 20年で多くの患者さんを抱えるようになり、周 PTH製剤については、予め悪心、嘔吐、め り（同門）からも参加を強く促され、今年2月か まいが起きる可能性があること説明します。た ら症例登録を始めました。 だ、一過性の症状で翌日には消失することも説 頼もしい当院OLSチーム 明します。安全かつ有効に投与するためには十 ①スクリーニングは 分な水分補給、VDレベル、Ca濃度の確認、注 まず、放射線技師がBMDを測定しある程度 射部位の変更も肝心です。制吐剤の併用もしま ふるい分けをしています。次に担当看護師2名 すが、治験PRT通りの基本（有効性安全性の確 が骨密度の値、椎体骨折数、SQgradeで重症 立以前の使い方）を厳守します。投与後に十分 度、年齢、認知症の有無でさらに候補を絞りま な観察をするために、来院後、まずPTH製剤注 す。次に本研究の重要ポイントである通院の不 射、その後リハビリ、会計待ちで少なくとも1 可、負担薬剤費の違い、注射の好き嫌いなどを 時間は院内で過ごしてもらっています。 私ではなく看護師や医療クラークが説明し、ご 最後に 本人の率直な意向、希望を聞き取ります。やは 私は、以前、PTH製剤投与60∼70例で季節要 り彼らの方が真意を聞き出しやすいようです。 因と副作用の関係を検討しました。その結果、 その後、私もインフォームド・コンセントを取 夏場は特に脱水に注意が必要です。なお、幸い りますが、スクリーニングから研究紹介と参加 当院では薬剤費用のために脱落する被験者はい 打診までをこの4名のOLSチームが主体的に担 らっしゃいませんでしたが、やはり通院や注射 当していることが他施設との最大の違いかも知 嫌いは深刻です。また、実際に参加して気付き れません。 ましたが、各都道府県で異なる保険査定上の制 ②OLSチームの熱意は 約も本研究全国推進の大きな障壁となっている ことと思います。 学会では各施設でOLS体制の導入を提唱して 5 JOINT-05 への参加について JOINT-05参加医師募集中 JOINT-05は、COIを明確とした契約臨床研究となるため、すべての参加施設と公益財団とで、 受委託研究契約を締結します。この契約により、明確なCOI管理が実現され、医師主導臨床研究 として、国内に誇れる研究実施システムを構築して運用します。 JOINT-05では、セキュリティ向上のため、データ収集にEDC（Electronic Data Capture） を導入します。そのため、被験者登録、割付等は、原則Web上で実施しますので、インターネッ ト環境が必要です。Web上での症例登録となる事で、24時間登録が可能となります。 JOINT-04までのJOINT-studyとは、参加施設条件、研究実施システム、協力業者等が異なっ ております。A-TOP研究会のホームページのJOINT-05の内容をよくご確認ください。 JOINT-05に参加するには JONT-04に参加している施設でも改めて、参加申請手続きが必要となります。A-TOP研究会の ホームページの「JOINT-05 参加申請」より、手続きをしてください。Web上の参加申請画面 で、必要事項を記入した後、プリントアウトし、署名（自署）捺印したものを、事務局へ送付し てください。 資料の請求 〒169-0051 東京都新宿区西早稲田1丁目1番7号 公益財団法人パブリックヘルスリサーチセンター 骨粗鬆症至適療法研究支援事業事務局 TEL：03-5287-2638 FAX：03-5287-2634 E-MAIL：[email protected] A-TOP研究会のホームページ（http://www.a-top.jp/） JOINT-05 研究の概要 研 究 課 題 骨折リスクの高い原発性骨粗鬆症患者に対する骨粗鬆症治療薬の骨折抑制効果検証試験 − 週1回テリパラチド製剤とアレンドロネート製剤の群間比較試験 − 研 究 期 間 2014年10月∼2019年6月（57ヶ月） 症例登録期間：2014年10月∼2017年3月（30ヶ月） 、観察期間：120週（約28ヶ月） ｢週１テリパラチド（72週）＋アレンドロネート（48週） 」投与群、 ｢アレンドロネート（120週）｣投与群 0 治 療 群 高骨折リスク 骨粗鬆症 24 48 72 週1回テリパラチド 72週 96 ALN 120 48週 アレンドロネート（ALN） 120週 目標症例数 1,800例／2群（各群900例） 主要評価項目 新規椎体（形態）骨折発生率（72週時点） 新規椎体（形態）骨折発生率および非椎体（臨床）骨折発生率（120週時点） 副次評価項目 非椎体（臨床）骨折発生率（72週時点） 、新規椎体（臨床）骨折発生率、増悪椎体骨折発 生率、骨密度、変化率、QOL（EQ-5D など）変化率、骨構造解析 など 適 格 基 準 臨床研究参加の文書同意が得られ、以下の基準を全て満たす患者を対象とする。 ① 日本骨代謝学会 原発性骨粗鬆症の診断基準（2012年度改訂版）に基づき原発性骨粗 鬆症と診断された患者 ② 同意取得時の年齢が満年齢75歳以上の日本人患者 ③ 閉経後女性 ④ 自立歩行（独歩および一本杖歩行、歩行器歩行）が可能な患者 ⑤ 以下のいずれかを満たす患者 ・骨密度が、YAMの60％未満または−3.3SD未満の患者 ・登録時点で第4胸椎（Th4）∼第4腰椎（L4）に2個以上の椎体骨折を有する患者 ・Grade 3の骨折を有する患者 ・大腿骨近位部骨折の既往を有する患者 2016年度 第18回日本骨粗鬆症学会 A-TOP Annual meeting 開催のお知らせ 本年度も「A-TOP研究会 Annual meeting」を開催します。JOINT研究に関連する最新内容を用意します。 プログラム内容、会場等詳細は追ってご案内いたします。 【開催日時】2016年10月6日（木）15：50∼17：50（予定） 【場 所】仙台勝山館 学会第一会場 〒980-0011 宮城県仙台市青葉区上杉2-1-50 TEL：022-216-5220
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