国立大学法人熊本大学 平成２８年７月２６日 報道機関 各位 熊本大学 腸内細菌叢が薬の効果に影響 腸内細菌減少による薬物の代謝・排泄の変化を解明 ～「抗菌薬・抗生物質」は他の薬との併用に要注意～ 【概要】 腸内細菌は人の健康に様々な影響を与えることが明らかになりつつありま す 。今 回 、熊 本 大 学 大 学 院 生 命 科 学 研 究 部 微 生 物 薬 学 分 野 の 大 槻 純 男 教 授 ら の研究グループは、腸内細菌叢（腸内フローラ）の変化による薬の効果への 影響を理解するために、肝臓と腎臓における薬の効果に影響を与えるタンパ ク 質 の 腸 内 細 菌 叢 に よ る 変 化 を 明 ら か に し ま し た 。本 成 果 に よ っ て 、抗 菌 薬・ 抗生物質による腸内細菌叢の変動や腸内細菌叢の個人差が薬の効果や副作用 を減弱・増強する可能性が明らかになり、薬の適切な投与設計につながるこ とが期待されます。 本 研 究 の 成 果 は 、分 子 薬 剤 学 分 野 の 雑 誌「 Molecular Pharmaceutics」に 掲 載 されました。 【研究の背景】 ヒトの腸内に存在する細菌の集まりである腸内細菌叢は、その種類や数が 肥満、自閉症などの様々な生理状態と密接に関わることが明らかになり、注 目されています。生活において腸内細菌叢に著しい影響を及ぼす因子として 抗菌薬・抗生物質の服用が挙げられます。抗菌薬は細菌感染症の治療・予防 に対して使用される薬です。ですが、抗菌薬が効かないウイルス性の急性呼 吸器感染症（いわゆる風邪）に対しても、処方の必要がないにも関わらず、 米 国 お よ び 日 本 に お い て 60％ 以 上 の 患 者 さ ん に 対 し て 抗 菌 薬 が 処 方 さ れ て い るという報告があります。 さらに、治療途中での感染症の併発の予防のため、治療のための薬と抗菌 薬や抗生物質を同時に服用します。つまり、不必要な抗菌薬・抗生物質の投 与によって引き起こされた腸内細菌叢の変化が、同時に服用している治療に 必要な薬の効果を変えてしまう可能性も考えられます（図１）。そこで、腸 内細菌叢の変化が薬の効果に及ぼす影響の全体像を明らかにするため、腸内 細菌叢の総量が低下しているモデルマウスを用いて、様々な薬の効果に大き な影響を及ぼす臓器である肝臓と腎臓のタンパク質の量の変化を、最先端プ ロテオミクス技術（タンパク質の大規模な解析技術）を用いて全て明らかに し、特に薬の代謝および輸送に関わるタンパク質について詳しく解析を行い ました。 図1 腸内細菌叢が薬の効果に与える影響 【研究の内容】 腸内細菌叢の総量が低下しているモデルマウスとして、長期間（出生時か ら ）腸 内 細 菌 を 有 さ な い 無 菌 マ ウ ス と 、抗 菌 薬 を 短 期 間（ 5日 間 ）投 与 し た マ ウスを使用しました。その結果、正常な腸内細菌叢を有するマウスに対し、 こ れ ら 2つ の モ デ ル マ ウ ス の 肝 臓 お よ び 腎 臓 で 量 が 変 動 し て い る 薬 の 代 謝 お よび輸送に関わるタンパク質を、最先端プロテオミクス技術によって明らか にしました。 最 も 顕 著 に 量 が 減 少 し た 薬 物 代 謝（ 薬 の 解 毒 ）酵 素 で あ る cytochrome P450 2b10（ Cyp2b10）は 、そ の 量 が 最 大 96%減 少 し て い る だ け で な く 、肝 臓 に お け る 薬 の 代 謝 能 力 が 最 大 82%低 下 し て い る こ と を 明 ら か に し ま し た 。 同 様 に 薬 物 代 謝 酵 素 で あ る Cyp3a11も 両 方 の モ デ ル マ ウ ス の 肝 臓 で 、そ の 量 が 最 大 88% 減 少 し て い ま し た 。 こ の ２ つ の マ ウ ス の 薬 物 代 謝 酵 素 （ Cyp2b10お よ び Cyp3a11） に 対 応 す る ヒ ト の 薬 物 代 謝 酵 素 （ CYP2B6お よ び CYP3A4） は 、 市 場の半分以上の医薬品の代謝に関わることが報告されています。 さ ら に 、 薬 物 輸 送 体 で あ る breast cancer resistance protein 1（ Bcrp1） は 両 方 の モ デ ル マ ウ ス の 肝 臓 で そ の 量 が 50%以 上 減 少 し て い ま し た 。Bcrp1は 多 く の 種類の抗がん剤を運ぶタンパク質ですが、抗がん剤はその副作用である骨髄 抑制（血液の成分を作り出す骨髄の機能がうまく働かなくなる状態）に伴う 感染症の治療・予防のために、抗菌薬が併用されることがあります。 つまり今回の研究によって、これらのタンパク質で代謝もしくは輸送され る薬は、腸内細菌叢の変動（例えば抗菌薬・抗生物質との併用）によって薬 効 も し く は 副 作 用 の 発 現 が 減 弱・増 強 さ れ る 可 能 性 が 明 ら か と な り ま し た（ 図 ２ ） 。 加 え て 、 Cyp3a11お よ び Bcrp1に 関 し て は 抗 菌 薬 を 短 期 間 投 与 し た マ ウ スにおいても、無菌マウスと同等の量の減少であったため、短期間の腸内細 菌叢の変動であっても薬の効果に影響を与える可能性があります。 本研究の成果は、多くの薬の効果が腸内細菌叢によって影響を受ける可能 性を示しています。今後、ヒトにおいても同様のメカニズムが働いているこ とが確認されれば、腸内細菌叢の変化による薬の副作用の低減や個々の患者 さんに最適な投与設計に貢献できることが期待されます。 図2 化 腸内細菌叢の変化によって薬の解毒・排泄に関わるタンパク質の発現量が変 本研究は、内閣府最先端・次世代研究開発支援プログラム、科学研究費補 助 金 及 び 国 立 研 究 開 発 法 人 日 本 医 療 研 究 開 発 機 構 AMED-CREST「 疾 患 に お け る代謝産物の解析および、代謝制御に基づく革新的医療基盤技術の創出」の 支 援 を 受 け て 行 わ れ ま し た 。本 研 究 成 果 は「 Molecular Pharmaceutics」オ ン ラ イ ン 版 で 平 成 28年 7月 5日 に オ ン ラ イ ン 公 開 さ れ ま し た 。 【論文名】 Effect of intestinal flora on protein expression of drug-metabolizing enzymes and transporters in liver and kidney of germ-free and antibiotics-treated mice. DOI： 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00259 URL： http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.molpharmaceut.6b00259 【著者名・所属】 Takuya Kuno 1,2 , Mio Hirayama-Kurogi 1,3 ,4 , Shingo Ito 1 ,3,4 , and Sumio Ohtsuki 1,3,4 1 Department of Pharmaceutical Microbiology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kumamoto University 2 Department of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Drug Safety Research Center, Tokushima Research Institute, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 3 Department of Pharmaceutical Microbiology, Faculty of Life Sciences, Kumamoto University 4 AMED-CREST, Japan Agency for Medical Research and Development 【掲載雑誌】 Molecular Pharmaceutics 【お問い合わせ先】 熊本大学大学院生命科学研究部 担当：大槻純男 電 話 ： 096-371-4323 e-mail： [email protected]
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