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Diabetes, 63, 3915-3925, November, 2014
Dicarbonyl Stress in the Absence of Hyperglycemia Increases
Endothelial Inflammation and Atherogenesis Similar to That
2015/04/20
Observed in Diabetes
M1 瀧井靖歩
Chris Tikellis, Raelene J. Pickering, Despina Tsorotes, Oliver Huet, Mark E. Cooper, Kaein Jandeleit-Dahm, and Merlin C. Thomas
高血糖を伴わないジカルボニルストレスは糖尿病で観察されるものと同様の内皮の
炎症とアテローム形成を増加させる
【背景と目的】
糖尿病合併症の一つにアテローム性動脈硬化症があり、心筋梗塞や狭心症の原因になっている。アテローム性
動脈硬化症の原因として多数の因子が考えられるが、その一つにジカルボニルストレスが挙げられ、糖尿病合併
症患者の血漿中でジカルボニルが増加していることが示されている。
これまでに筆者らは、糖尿病/ApoE KOマウスにおいてジカルボニルを減少させることによりアテローム性動脈硬
化症が改善することを示した。また、糖尿病性腎症においてはジカルボニルストレスがRAGE依存的経路と非依存
的経路を介して病気の進行に関わっていることを示した。
そこで筆者らは、ジカルボニルストレスがアテローム性動脈硬化症の主要な原因であることを確かめるため、低グ
ルコースで培養した動脈内皮細胞や非糖尿病マウスを用いて、ジカルボニルストレスがアテローム性動脈硬化症
の進行に与える影響を評価した。また、アテローム性動脈硬化症においても、ジカルボニルストレスがRAGE依存
的／非依存的経路を介して関わっているかについても評価した。
Fig.1 The induction of
adhesion
molecules
and
chemokines
in
aortic
endothelial
cells
from
C57BL/6 (A) and RAGE KO
mice (B) following exposure
to dicarbonyl stressors, high
glucose, and the glyoxalase
inhibitor, BBGC. *P < 0.05
vs. control; #P < 0.05 vs.
hyperglycemia; $P < 0.05 vs.
BBGC.
alagebrium :
ジカルボニルの
スカベンジャー
BBGC :
Glyoxalase インヒビター
MnTBAP :
Superoxide Dismutase様
抗酸化物質
ジカルボニルストレスは、 RAGE依存的経路と非依存的経路の両方を介して、接着関連遺
伝子発現を増加させた。
MG含有水での飼育、腹腔内BBGC投与によって、血漿中のMG濃度が上昇した。
Fig.2 The induction of endothelial activation following exposure to dicarbonyl stressors, high glucose, and/or the
glyoxalase inhibitor, BBGC, as denoted by increased adhesion of labeled leucocytes to an endothelial monolayer
from C57BL/6 mice (A) and RAGE KO mice (B). Ala, alagebrium. *P < 0.05 vs. control; #P < 0.05 vs.
hyperglycemia.
ジカルボニルストレスは、 RAGE依存的経路と非依存的経路の両方を介して、単球と血管内皮細胞の接
着を促進した。
Fig.3 The gene expression of
adhesion molecules ICAM-1,
VCAM, and tetherin (A) and
macrophage markers (Mac-1
and Mac-2) and the chemokine
MCP-1 (B) in the aortic arch in
apoE KO mice and RAGE/apoE
double KO mice with and
without 6 weeks of diabetes or
exposure to MG, as assessed by
real-time RT-PCR. Panels C and
D show the circulating
concentrations of ICAM and
MCP-1 protein, respectively, in
the same models. *P < 0.05 vs.
control; #P < 0.05 vs.
hyperglycemia.
ジカルボニルストレスは、RAGE依存的経路と非依存的経路の両方を介して、接着分子の発現を促進した。
Fig.4 The induction of endothelial activation following exposure to dicarbonyl stressors, diabetes, MG, or the
glyoxalase inhibitor, BBGC, as denoted by increased adhesion of labeled leukocytes to the aortic wall during dynamic
flow conditions. TNF-α is presented as a positive control. TNF-α, tumor necrosis factor-α.
ジカルボニルストレスによって、血管内皮細胞と白血球の接着が増加した。
Fig.5 Plaque accumulation in the aortic arch (A), as assessed percentage area staining positive for Sudan IV (B) in
apoE KO mice and RAGE/apoE double KO mice with and without 6 weeks of diabetes or exposure to MG or BBGC.
*P < 0.05 vs. control, #P < 0.05 vs. RAGE apoE double KO mice.
ジカルボニルストレスは、RAGE依存的経路と非依存的経路の両方を介して、動脈における
プラーク形成を促進した。
【まとめ】
RAGE依存的経路
アテローム性
動脈硬化症
ジカルボニルストレス
RAGE非依存的経路
酸化ストレス？

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