全ゲノムシークエンス技術の登場で
増大するゲノム多様性情報と
形質多様性のつながりを見つけるために
統計関連学会連合大会
統計科学，バイオインフォマティクス，システム生物学の
統融合的発展
2009/09/8
同志社大学 京田辺キャンパス
京都大学大学院附属ゲノム医学センター
統計遺伝学分野
山田 亮
瓜二つ
瓜の蔓に茄子はならぬ
鳶が鷹を生む
カエルの子はカエル
データは一直線と単純
離散的
４カテゴリ：Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ
長さ 30億塩基対
単一遺伝子病原因遺伝子の同定
Disease mutation and
mal-functional molecule
ＤＮＡ
ｍＲＮＡ１
Ｐｅｐｔｉｄｅ１
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ１
Disease
phenotype
Bijection (One-to-one) between
DNA/mRNA/Protein variation and
phenotype variation
Non-disease
phenotype
1929
Risk Management
• Mutations
– Advantage and Disadvantage
• Meet environmental variations
– Distribute mutations throughout
the genome by recombinations so
that,
High Risk High Return
↓
Low Risk Low Return
Gold
複合遺伝性疾患と閾値モデル
遺伝因子 ６割
環境因子 ４割
遺伝因子の1%を１遺伝子
が説明する
non-risk homozygoutes
heterozygoutes
上位１％が発病する
RR(homo1vs homo2) =1.71
RR(hetero vs homo2) = 1.29
homozygoutes
ゲノムワイド関連解析
50万～１００万マーカー ｘ 数千～万人
ボンフェロニ多重検定閾値
ネイチャージェネティクス 40、575〜583（2008）
まずまずの成果
• マーカーはそれなりにばらついて存在してい
る
• 多少の不均一性はあるも、均一と言えそうな
集団もある
• たくさんのサンプルが集まって、実験もその
数をこなせる
『まずまず』の幻想
• マーカー
– 物理的な結びつき
• 染色体上で近いマーカー同士は相互依存
– 連鎖不平衡
『まずまず』の幻想
• マーカー
– 染色体を越えた、相互依存
• 地域・民族によるマーカー・アレル分布の不均等
～０％
Seminars in Immunology
Volume 18, Issue 4, August 2006, Pages 214-223
マーカー間の相互依存は
強い相互依存と
緩い相互依存との共存
『まずまず』の幻想
• サンプリング集団
構造化集団
均一集団
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0
スタディ規模の大規模化によって、集団構造化の
影響は避けられなくなっている
民族差
集団の遺伝的不均一性収
サンプルの不均一性
– 集団構造化
M Jakobsson* et.al.(2008) Genotype, haplotype and copy-number
variation in worldwide human populations. Nature 451: 998-1003.
ヨーロッパ
アフリカ
日本
アジア
The American Journal of Human Genetics
83(4) pp. 445 - 456
『まずまず』の幻想
• さらに集団内のメイティング関係の不均一
• ランダムにメイティングしていれば、その分はいろいろ
考えずに確率的に考えればよい
• 比較的濃い血縁関係とそうでもないものとが、混在
個人間の相互依存は
集団内の血縁関係の濃さと
近接地域関係と
大域的関係等の共存
世界に一つだけの花
ここまでは
• 単一形質
• 単純マーカーSNPの話し
• ・・・でもそうじゃなかった
多型（遺伝子配列の違い）の何を
どう説明変数に設定するのがよい
のか
• 多型はいろいろ
• 相互に近い多型達は、一塊となって機能を持
つ
• 遠位同士の多型も、機能上の関連で組み合
わせ
ヒトゲノムサイズ
多型のいろいろ
1
10
102
103
104
105
106
107
108
109
Sub-microscopic variants
Microscopic variants
Structural variants
SNP
♂♀
置換型多型
挿入欠失型
リピート型
CNV(コピーナンバー多型)
向きの多型(逆位)
位置の多型(転座)
1010
多型の多層構造
• 大きい多型は小さい多型を内包して多型が
多層構造を作る
– 多型（DNA塩基配列の多様性を用いるもの）にど
のようなラベルを貼るのがよいか
– ラベルを貼る以外の方法がよいか
組み合わせ効果
cis, trans
• 近位のそれらは、一塊で機能性を発揮
– 同一DNA分子上に並んでいる複数の多型の複
合効果
• Cis-効果
• 遠位のそれらも、機能上の関連で組み合わ
せ
– 異なるDNA分子上の多型も機能発揮メカニズム
によっては、複合効果
• Trans-効果
いったいいくつの形質が気になる
のか？
• 個々の疾患内にいろいろなサブタイプ・インデックス
があり、それぞれが非独立で、しかも多層・包含関
係がある
• 複数疾患を対象にしたバイオバンク型プロジェクト
– ひとつのサンプルセットを使って、いくつも（たくさんの）疾
患を解析する
– 疾患同士にも遠近関係・相互依存関係がある
• 複数のバイオバンク型プロジェクト
• それらを統合的にすると・・・
– ヒト６５億人を対象にして、知りたい疾患の数は・・・
世界に一つだけの花
次世代シークエンサー
• ディプロタイプからハプロタイプへ
– cisとtrans
– バリアントの組み合わせ
• 「バリアント」の構造化
• 形質の組み合わせ、高次構造・メタ構造に加
えて、多型の高次構造・メタ構造
– ad hoc なラベル付けから脱却するには・・・
形質とジェノタイプは結びつくと思
っていたが
• 実は、形質は、個人に
• 個人は染色体のペアに
• 遺伝子型は染色体の型
• 次世代シークエンサーにより、染色体単位で
の情報収集・・・
• 形質と遺伝子多型の間に、介在関係が発生
Genotype(diplotype)
Phenotype
Individual
Chromosome
Allele(haplotype)
or
Inheritance mode
c1-1
population
S1
D1
c1-2
G1
c2-1
P1
S2
D2
c2-2
G2
c3-1
S3
P2
S4
G3
c3-2
c4-1
A1
R2
c4-2
Shuffle here!
S5
c5-1
A2
c5-2
アレルについて
テスト
R1
優性遺伝形式に
ついてテスト
２ｘ３分割表につ
いてテスト
劣性遺伝形式に
ついてテスト
介在関係と言えば・・・
• トランスクリプトーム・オーム・オーム
Central Dogma & DNA Variations
Variations
ＤＮＡ
Variations
Transcription initiation point
Transcription
Transcription termination point
Variations
Splicing and mRNA maturation
Variations
mRNA
Translation initiation point
Translation
Codon triplets
Variations
Translation termination point
Peptide
Post-translational peptide
modifications
Molecules
ＤＮＡ
ｍＲＮＡ２
ｍＲＮＡ１
Ｐｅｐｔｉｄｅ３
Ｐｅｐｔｉｄｅ１
Ｐｅｐｔｉｄｅ２
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ３
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ１
Phenotype1
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ４
Ｍｏｌｅｃｕｌｅ２
Phenotype2
Phenotype3
Phenotype4
Association study with DNA-markers
Susceptible
DNA-mRNA-Protein relation is not straight, but
comparison between DNA variations and
phenotype variations bypassing mRNA/proteins
simplifies the analysis structure.
Non-susceptible
DNA塩基配列
バリアント
DNA配列
エピゲノム修飾
?
次世代
eQTL
シークエンス
ネットワーク
?
?
?
(転写物・翻訳物)
?
GWAS
?
E1
D1aD1D1b
E2
E3
D2b
D2a D2 D2c
E4
D3
疾患に共通
する因子
E5
D4
D5
疾患とその
亜分類
コメント・質問等、歓迎します
京都大学大学院医学研究科附属ゲノム医学センター
統計遺伝学分野
http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/wiki_tokyo/index.php/
[email protected]

DNA - 京都大学

M16A2 のロウワーレシーバーの変化と分類

種内 個体多様性