慢性肝炎とは 慢性肝炎とは ６ヶ月以上、肝臓に炎症 が持続する病態をいう． 実際には ６ヶ月以上に わたる肝機能検査の異常 除外する病気 脂肪肝，肝硬変， 原発性胆汁性肝硬変， 原発性硬化性胆管炎など 日本には180万か ら２００万人いる。 原因は 慢性肝炎のたどる道 どのような経過をたどるか 慢性肝炎自体で死亡することはない． 高血圧との対比 慢性肝炎は，長い経過で肝硬変へと進行することがある． 肝硬変に進まない例も多い。 肝硬変は，３大死因として， 肝不全，肝臓癌，消化管出血があるが， これらは治療によりコントロールが可能 ウイルス性慢性肝炎でもまれに肝臓癌がでることもある． 慢性肝炎では１年間に0.5％の発症 肝硬変では １年間に6～8％の発症 慢性肝炎と高血圧の対比 慢性肝炎 高血圧 症状 日常生活 ほとんどない．軽い． ほとんどない．軽い． ほとんど支障ない． ほとんど支障ない． 経過 10年単位 10年単位 進展 肝硬変へと進むことがある． 動脈硬化が進むことがある． 終末像 肝癌が発症することがある． 心筋梗塞，脳卒中を起こす ことがある． 感染性 感染する． 感染しない． HBVとHCV • B型肝炎 – 乳幼児期に母親から感染 しキャリアとなる – 20-30代で慢性肝炎として 発症する – 時々肝炎の活動性が上が る（ウイルス量と相関） – 階段状に組織が悪くなる – 肝細胞癌は慢性肝炎でも 起こることがある • C型肝炎 – 昔の輸血や医療行為など により感染 – 徐々に徐々に進行する – 慢性肝炎を経て肝硬変に 至る – 肝細胞癌の起こる確立は 肝硬変になるに従って高く なる – ウイルス量とAST (GOT), ALT (GPT)値が相関しない いずれにせよ慢性肝炎から肝硬変・がんに至らない ようにしたい 肝炎ウイルスの感染予防のために 輸血はしない． 出血時血液付着物の処置は自分でやる． （廃棄，焼却，水洗，消毒） 分泌物（唾液，鼻水）の始末と手洗いの励行 日用品の専用：カミソリ，歯ブラシなど 乳幼児との接触は特に問題ない． （食べ物の口移しはしない） 予防接種（配偶者，子供，高危険の職場） 母子感染 • C型肝炎の10％程度の確立で母子感染が 起こる。 • C型肝炎は母乳栄養で感染する確立はほ とんどない。 • B型肝炎の母子感染は予防できるように なった。 慢性肝炎とその対策 食事 安静と運動 ・バランスの良いものを心掛ける． ・仕事，趣味などを余り犠牲にしない. 程度に安静をとる． ・過激な運動や強いストレスは避ける． ・普通の旅行などは問題ない． ・インターフェロン治療を試みる． 特に若い人，ウイルス量の 定期的な受診 少ない人 ・肝硬変合併症や肝癌の検査と 治療 治療のゴール １．第一目標 ウイルス排除：治癒 ２．第二目標 進行を遅らせる ３．第三目標 肝細胞癌の予防 C型肝炎の治療 日本におけるＣ型慢性肝炎の治療 • 肝庇護療法 – UDCA、SNMC、小柴胡湯 • • • • トランスアミナーゼ値を下げる ＝肝細胞傷害を極力減らす ＝線維化の蓄積を減らす ＝肝硬変への進行を遅らせる • 原因治療・発癌予防 – インターフェロン（リバビリン） ALT正常では線維化の進行は遅い ALT正常 ALT異常 症例数 53 101 線維化ステージ 0.9 1.8 線維化ステージの進行度 0.05 0.13 肝硬変までの期間 60 25 すでに肝硬変に進展した症例 2% 11% Mathurin P et al., Hepatology 1998; 27:868 慢性肝炎と従来のｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ療法 インターフェロン治療は，Ｃ型肝炎を治癒させうる 現時点で唯一の治療法である． ウイルスをなくし，慢性肝炎もよくなる． ウイルスが完全になくならなくても，発癌が抑制 されるとの報告がある． 肝生検を行なう（必須ではない） 治療は，以下の２通りが基本 ２週間の連日筋肉注射 ＋ ６ヶ月間３回／週 または ６～８週間の連日静脈注射 治癒率に大差はない． 筋肉注射 日本のＣ型慢性肝炎治療： 従来のIFN 単独治療スケジュール α型：筋注・皮下注 β型：静注 天然型に比べリコンビナント タイプでは比較的高容量 インターフェロン治療後の肝発癌率 未治療群 無効群 再燃例 ウイルス消失群 インターフェロン治療に成功す れば肝発癌率が低下する Ｃ型慢性肝炎に対する IFN治療のもう一つの利点 昔は蓄積した線維は回復しないと いわれていたが．．． HCVの排除が成功すると 線維化の程度が軽くなることが判明した 従来の治療：自験例（n=583）におけるウイルス量・タイプと治療効果 1b 87.5 non-1b 90 Genotype distribution 自験例 80 31.5 68.5 70 60 Genotype 1b Non-1b (2a/2b) 50 Viral load（自験例） 40 42.9 7.8 57.8 34.4 40 <100 30 100-500 500 Š 12 20 11.1 10 0 <100 non-1b 0 100 Š500 KIU/ml 500 Š 1b 慢性肝炎とｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ療法 副作用 初期 インフルエンザ様症状（発熱，悪寒，頭痛， （１週間以内） 関節痛，筋肉痛，倦怠感） 微熱，易疲労感，消化器症状（食欲不振， 吐き気）皮膚症状，精神症状（自殺企図）, （１～８週間） 胸痛，心筋梗塞，不整脈，月経異常 中期 後期 脱毛(α)，糖尿病， （２ヶ月以降） 免疫異常（自己免疫疾患の悪化）， 甲状腺機能異常，間質性肺炎 その他 出血傾向，脳梗塞，脳出血，眼底出血， LDH高値，白血球・血小板の減少， 蛋白尿（β） IFN リバビリン併用療法 • Genotype Ib かつ高ウイルス量（100kcopies/mL以上) • IFN単独療法無効例 IFN ：イントロンA 6MIU リバビリン ：BW>60Kg 800mg, BW<60 kg 600mg IFN単独6か月治療の成績 1b 87.5 non-1b 90 80 RBV併用治療の効果 （自験例） 70 60 50 40 42.9 40 30 Combi 1b Combi non-1b 12 20 11.1 10 0 <100 0 100 Š500 100 non-1b 500 Š 1b 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 82.4 71.4 50 43.5 8.8 ≤100 100-500 Combi non-1b Combi 1b 500≤ インターフェロンαとリバビリン療 法と脳出血 • リバビリン販売開始後８ヶ月で2万4千人が使用され、4人 の脳出血があり、そのうち3人が死亡（いずれも高血圧と 糖尿病の合併者） – 8千人に１人/６ヶ月 – ２５人/１０万人/年 • 日本全国で約12万人が脳血管疾患により死亡 – – – – – ９５人/１０万人/年 （平均） 年齢別では ６０人（５５-５９歳）、 ９５人（６０-６４歳）、 １５０人（６５-７０歳）、 ２８０人（７０-７４歳） 国民衛生の動向より ＰＥＧ-ＩＦＮとリバビリン併用療法 • 適応 – ＨＣＶタイプ１で高ウイルス（100kcopy/ml以上） • 投与方法 – – – – ＰＥＧ－ＩＦＮ 一回/週投与 リバビリン 経口 一年間継続 通常は開始時に2週間の ＰＥＧ-ＩＦＮとリバビリン併用療法 • 効果 約50％の完全治癒（高ウイルス例で） • 副作用 – 貧血（リバビリンによるもの） – ＰＥＧ－ＩＦＮによりＩＦＮの副作用はやや軽い １ｂ高ウイルス量に対するIFN治療効果の変遷 排除率（％） 60 50 40 30 20 10 0 1992 2002 2003 2004 IFN単独6ヶ月 IFN＋RBV6ヶ月 Pegasys単独1年 ペグイントロン＋RBV1年 ? 年 インターフェロンの長期投与 累積肝細胞癌発生率 A: ６ヶ月間投与例（n=27） 1.0 B: ６ヶ月-2年投与例（n=20） 0.8 C: 2年間以上投与例（n=20） 0.6 0.4 0.2 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 (months) Ｂ型慢性肝炎の治療 • 抗ウイルス療法 – （ワクチン） – 体の免疫力を高め、ウイルスを減らす – ウイルス自体の増殖を止める • 肝庇護療法 – 強力ミノファーゲンＣ – ウルソ – 漢方薬 Ｂ型慢性肝炎の抗ウイルス療法 • 体の免疫力増強 – セロシオン（有機ゲルマニウム製剤） – インターフェロン – その他 • ウイルス自体の増殖を抑制 – インターフェロン – ゼフィックス（ラミブジン） – ヘプセラ（アデフォビア）：ラミブジン耐性株 インターフェロン療法 • 若年のB型慢性肝炎に対する初回治療としては、 インターフェロンを薦める • 肝機能の数値が正常なキャリアの患者さんは治 療対象外 • 6ヶ月の治療がスタンダード • 治療効果は40から50％程度 Ｂ型に対するラミブジン • B型肝炎ウイルスの増殖を 抑制し、 肝機能の正常化 が高率に得られる。 • 線維化の改善？ • 肝細胞の核の中にいるウイ ルスを殺すことはできない • 長期に服用しているうちに 賢いウイルスが変異して耐 性になる （YMDD変異） アデフォビル（ヘプセラ）の効果: 60 50 HBV DNAの陰性化 40 30 E抗原 の陰性化 20 ALTの正常化 10 0 placebo Adefovir 10 mg Adefovir 30 mg (Marcellin P et.al. N Eng J Med 2003 348 808-816) 日本ではラミブジン 耐性ウイルスにだけ 認められている Entecavir（エンテカビル） : 新しい抗ウイルス剤 Mean log10 change in HBV DNA levels by amplicor PCR Ratio of undetectable HBV DNA levels at 22 weeks 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lam 100mg Ent Ent 0.01mg 0. 1mg Amplicor PCR (Lai CL. et.al Gastroenterology 2002 123 1831-1838) Ent 0.5mg bDNA assay
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