Fit für die Kapselherstellung nach neuer DAC/NRF-Methode Ingrid Tieke | Caesar & Loretz GmbH 22. Juni 2016 Gliederung 1. Problematik der bisherigen Methoden 2. Massenbasiertes Verfahren als neues Konzept: • Vorstellung • Vorteile • Voraussetzungen • Schüttdichte • Unterstützung • Vorgehensweise • Grenzen? 3. Praktische Durchführung der neuen Methode Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Bisherige Herstellungstechniken Nach Messzylindermethoden A und B, DAC Anlage G • Größe des Messzylinders max. das 2,5fache des Ansatzvolumens (Kalibriervolumens) • Graduierung in 0,5 ml Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Methode A • Hoher Wirkstoffanteil (ca. 75% des Gesamtfüllvolumens) • Faustregel: Wirkstoffmenge pro Kapsel > 100 mg • Wird in einer Reibschale mit Fließregulierungsmittel (Aerosil 200) verrieben • In den Messzylinder gefüllt und bis zum Kalibriervolumen mit Füllstoff aufgefüllt • Ausgefüllt, nochmals verrieben und zu Kapseln abgefüllt Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Methode B • Bei niedrigem Wirkstoffanteil • Faustregel: Wirkstoffmenge pro Kapsel < 100 mg • Wirkstoff wird zusammen mit einem Teil des Füllmittels in den Messzylinder gegeben • Das Pulver wird in einer Reibschale verrieben • In den Messzylinder gefüllt und bis zum Kalibriervolumen mit Füllmittel aufgefüllt • Ausgefüllt, nochmals verrieben und zu Kapseln abgefüllt Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Ergänzungsmethode • Verreibung Wirkstoff mit Füllmittel bis geschätzt ca. 80% des Gesamtfüllvolumens • Kapselunterteile damit befüllen und mit Füllmittel ergänzen • Entleerung der Kapselunterteile • Nochmals verreiben und Kapseln erneut füllen Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Kritische Parameter • Individuelle Variablen in dem Arbeitsverhalten: o Häufigkeit, Dauer und Intensität der Verreibe-, Misch- und Umfüllvorgänge o Beim Überführen von Wirkstoff in Herstellungsgefäß, von Herstellungsgefäß auf das Kapselbrett o Schütteln und Klopfen beim Einfüllen in den Messzylinder o Ungleichmäßiges Aufstampfen des Kapselbrettes Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Kritische Parameter • Haftung des Pulvers an den Arbeitsgeräten • Massenverluste durch häufiges Umschütten der Pulvermischung (u.a. Messzylinder) • Unterschiedliche Korngröße von Wirkstoff und Hilfsstoff (selektive Wirkstoffverluste und schlechte Mischgüte) • Nicht standardisierte Wirkstoffzerkleinerung (schwankende Wirkstoffverluste) • Schwer einzuhaltende Schüttdichte von ca. 0,5 g/ml (0,475 bis 0,525 g/ml) beim Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel nach DAC/NRF Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Herstellung eines homogenen Pulvers • Wirkstoffe/Hilfsstoffe pulverisieren und ggf. sieben (Sieb 180) • Verreiben von Wirkstoffen und Hilfsstoffen in einem ausreichend großen Mörser: Füllung nur bis 5 oder 10 % (!) • Kräftig reiben und oft abschaben • Schüttdichte beim Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel nach DAC/NRF vorgeschrieben im Bereich von 0,475 bis 0,525 g/ml Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Merke • In einer Reibschale (Durchmesser 12,5 cm) mit einem Nennvolumen von 400 ml sind nur ca. 15 g herstellbar • Mit üblich erhältlichem Mannitol braucht es eine aufwändige Teilchenzerkleinerung durch weiteres Verreiben und Vermahlen, bis die geforderte Schüttdichte von 0,5 g/ml nach wiederholter Inprozessprüfung (ähnlich der neuen DAC-Probe 21) vorliegt Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Schüttdichte bestimmen (präzisiert durch neue DAC-Probe 21) • Messzylinder (25 ml / Teilung 0,5 ml) tarieren • Mit etwa 10 g Pulver erschütterungsfrei befüllen • Volumen ablesen • Außen anhaftendes Pulver mit Pinsel oder Tuch entfernen • Masse Pulver bestimmen (ggf. Massedifferenz bestimmen) • Rechnung: Masse (g) = Schüttdichte (g/ml) Volumen (ml) Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Problematik der bisherigen Methoden Festgestellte Mängel • Wirkstoffmindergehalt pro Kapsel bei niedrigen Wirkstoffdosen: (oft deutlich weniger als 90 % des Wirkstoffes bzw. zu hoher Akzeptanzwert AV (§6 ApBetrO bzw. §8 Abs. 1 AMG) • Ungleichmäßige Befüllung: Kapseln entsprachen nicht der Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse • Unzureichende Wirkstoffverteilung (Mischungsgüte): Kapseln entsprachen nicht der Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehaltes bzw. Gehalt korreliert nicht mit der Masse Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Massenbasiertes Verfahren als neues Konzept • für niedrig dosierte Kapseln • (und für standardisierte hoch dosierte Kapseln) Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Vorstellung Was ist die neue Kapselfüllmethode? • Befüllung der Kapseln durch Bestimmung der Masse • Separate Vorbereitung von Wirkstoff und Füllmittel • Separate Wägung von Wirkstoff und Füllmittel • Mischen von Wirkstoff und Füllmittel in einer glatten Schale (Fantaschale) • Masse Füllmittel + Masse Wirkstoff = Gesamtpulvermasse • Gesamtpulvermasse abhängig von der Kapselgröße, dem Füllmitteltyp und der Anzahl der Kapseln Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Vorstellung Kapselgrößen nach DAC, Anlage G Tatsächliche Volumina können nach Charge und Hersteller etwas vom Nennvolumen abweichen. Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Vorteile Vorteile der neuen Kapselfüllmethode • Geringe Massenverluste: o Befüllen und Entleeren des Kalibrierzylinders entfällt o Kein nennenswerter Pulverrückstand in der glatten Schale o Lässt sich einfacher und gründlicher entleeren als Reibschale • Deshalb auch sehr gut geeignet für die Kapselherstellung im Niedrigdosisbereich (Pädiatrie) Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Vorteile • Wenige individuelle Variablen in den Arbeitsgewohnheiten: standardisiertes Verfahren • Deshalb: gute Voraussetzung für definierte selektive Wirkstoffzuschläge (Produktionszuschläge) • Verfahren ist so robust, dass kleine Abweichungen in der Schüttdichte und im tatsächlichen Kapselvolumen ausgeglichen werden • Masse des Kapselinhaltes ist (Kapselgröße und Füllmittel fest) nicht von Art und Menge des Wirkstoffes abhängig und in allen Apotheken gleich • Gut geeignet für Defekturansätze: Aus einem Ansatz kann je nach Kapselanzahl mehrmals eine definierte Masse abgeteilt und abgefüllt werden Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Voraussetzungen Voraussetzungen für die massenbasierte Methode • Füllmittel konstanter Schüttdichte von 0,55 g/ml (Nominalwert) mit Toleranz zwischen 0,525 und 0,575 g/ml. > NEU! • Dem standardisierten Füllmittel werden für alle Kapselgrößen einheitliche Nominalwerte für die Masse des Kapselinhaltes zugeordnet. > NEU! • Wirkstoffdosis (ggf. mit Produktionszuschlag) wird vom Nominalwert für die Masse abgezogen, der Rest ist Füllmittel • Füllmittel muss bezüglich der Schüttdichte den überwiegenden Einfluss auf das Gesamtpulver haben: Maximales Mischungsverhältnis muss rezepturspezifisch noch geprüft werden! Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Voraussetzungen • Möglichst mikrofeine Wirkstoffe verwenden, anderenfalls Wirkstoffe vor der Einwaage fein vermahlen • Mit steigender Dosis des Wirkstoffes hat dieser auch mehr Einfluss auf die Schüttdichte • Bei hohen Wirkstoffdosen und stark abweichender Schüttdichte, muss der Nominalwert der Masse des Kapselinhaltes angepasst werden: o Reduktion bei mikrofeinen Wirkstoffen mit niedriger Schüttdichte, o Erhöhung bei spezifisch schweren Wirkstoffen mit hoher Schüttdichte • Grenzwerte für die Notwendigkeit für diese Anpassung und Höhe der Anpassung müssen noch ermittelt und tabelliert werden Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Schüttdichte Bedeutung der Schüttdichte von 0,55 g/ml • Bei der vereinbarten Schüttdichte (ca. 0,55 g/ml) handelt es sich um einen Kompromiss. • Höhere Schüttdichte bedeutet mehr Füllmittel in der Kapsel: o Kann zu unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen führen in der Pädiatrie • Niedrige Schüttdichte o bedeutet, das Volumen nimmt zu o bedeutet mehr Kraft- und Zeitaufwand bei der Verreibung, wenn der geeignete Füllstoff-Typ nicht vorgefertigt zur Verfügung steht o verschlechtert das Fließverhalten Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Schüttdichte • Angestrebt wird deshalb eine relativ niedrige Schüttdichte bei gleichzeitig noch ausreichend guten Fließeigenschaften • Nur wenn die Schüttdichte in einem festgelegten Toleranzbereich liegt, kann eine konstante Gesamtpulvermasse pro Kapsel vorgegeben werden o Zu hohe Dichte könnte zur Unterfüllung einzelner Kapseln führen! o Zu niedrige Dichte könnte zu so viel Pulverüberstand führen, dass dieser auch nicht mehr mit starker mechanischer Verdichtung in den Kapselhüllen verteilt werden kann! Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Schüttdichte Erste Empfehlung zur Gesamtpulvermasse (Nominalwert) ist erarbeitet: Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel NRF S.38. DAC/NRF 2016/1 Schüttdichte: 0,55 g/ml Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Unterstützung Caelo unterstützt Sie! • • • Arbeit sparen Zeit sparen Ab August gibt es im Caelo Sortiment: Mannitol 35 Ph. Eur. geeignet für die neue Kapselherstellung nach DAC/NRF • Inklusive Angabe der Schüttdichte nach DAC Probe 21 als Beleg für die Eignung als Füllstoff-Basis zum Mannitol-SiliciumdioxidFüllmittel (NRF S.38.) Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Vorgehensweise Vorgehensweise der neuen Kapselherstellung Bei bekannter Gesamtpulvermasse pro Kapsel (für Niedrigdosierung: Nominalwert ) • Masse für vorbereiteten Wirkstoff errechnen (5 bzw. 10 % Produktionszuschlag für den Wirkstoff sind neben dem Einwaagekorrekturfaktor praktisch immer plausibel) • Masse Füllmittel errechnen • Getrennt auf Wägeschälchen wiegen Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Vorgehensweise • Wirkstoff mit wenig Füllmittel nach Sandwichtechnik in glatter Schale einbetten und mischen (abschaben) • Ggf. mit einem weiteren Zwischenschritt aufstocken (immer nur mischen und abschaben) • Auf Kapselbrett spargelartig (auf den Stegen) aufbringen und mit Kartenblatt locker plan befüllen (leichter Pulverüberstand soll verbleiben: Inprozesskontrolle!) Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Vorgehensweise • Überschüssiges Pulver gleichmäßig verstreichen und Kapselbrett leicht erschüttern, bis alle Kapseln plan befüllt sind und kein Pulverrückstand mehr übrig ist. • Empfehlung für die Inprozessprüfungen an den fertigen Kapseln: Masseneinheitlichkeit und Massenverlust • Vorgegebene Masse für Kapselhüllen Größe 1: 0,265 g pro Kapsel Größe 0: 0,350 g pro Kapsel Praktische Durchführung! Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept - Vorgehensweise Vorgehensweise der neuen Kapselherstellung Bei unbekannter Gesamtpulvermasse pro Kapsel • Eigene Validierung nötig: • Aus definierter Masse Füllmittel so lange in die Kapseln füllen, bis die Kapselhüllen plan befüllt sind • Differenzwägung des übrigen Pulvers • Kapselbrett leicht erschüttern und Kapseln wieder plan befüllen • Differenzwägung des übrigen Pulvers Praktische Durchführung! Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Neues Konzept – Grenzen? Unklarheiten bei der neuen Kapselherstellung Mögliche Fälle für eigene Validierung oder Alternativen • Kleine Kapselhüllen wegen schlechten Fließverhaltens schlecht geeignet: größere Kapseln herstellen oder auf geeignetes Füllmittel wechseln • Herstellung aus zerstoßenen Fertigarzneimittel-Tabletten: Validierung oder Volumenkalibrierung • Hohe Wirkstoffdosis: ggf. Anpassung des Nominalwertes oder Volumenkalibrierung • Wirkstoff flüssig, halbfest, hygroskopisch, sprühgetrocknet etc.: individuelle Lösung suchen Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Prüfung auf Gleichförmigkeit Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse (Ph.Eur. 2.9.5) Auszug aus Tabelle 2.9.5-1 Arzneiform Kapseln, nicht überzogene Granulate und Pulver (in Einzeldosen Behältnissen) Durchschnittsmasse (mg) weniger als 300 mg 300 mg und mehr Abweichung von der Durchschnittsmasse (%) 10 % 7,5 % Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Prüfung auf Gleichförmigkeit • Mindestens 1/5 der Gesamtzahl an Kapseln müssen geprüft werden • Bei höchstens 10 % der zu prüfenden Einheiten darf die Einzelmasse um einen höheren Prozentsatz als in Tabelle 2.9.5-1 angegeben von der Durchschnittsmasse abweichen, jedoch darf bei keiner Einheit die Masse um mehr als das Doppelte dieses Prozentsatzes abweichen. Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Prüfung auf Gleichförmigkeit Beispiel Herstellung 100 Kapseln < 300 mg/Kapsel • nach dem Zufallsprinzip werden 20 Kapseln einzeln gewogen Kapsel–Nr. Gewicht (g) 1 0,2604 2 0,2629 3 0,2651 4 0,2549 5 0,2621 6 0,2649 7 0,2592 • Kapsel–Nr. Gewicht (g) 8 0,2495 9 0,2437 10 0,2616 11 0,2616 12 0,2551 13 0,2645 14 0,2718 Kapsel–Nr. Gewicht (g) 15 0,2621 16 0,2709 17 0,2497 18 0,2689 19 0,2605 20 0,2641 und deren Durchschnittsmasse berechnet. Gesamtmasse der 20 Kapseln = 5,2135g = 0,2607g Anzahl der Kapseln 20 Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Prüfung auf Gleichförmigkeit Bestimmung der Kapsel mit der größten Abweichung nach oben: 0,2718 g 0,2607 g 0,2718g = = 100% x% X = 4,26% Bestimmung der Kapsel mit der größten Abweichung nach unten: 0,2437g 0,2607 g 0,2437 g = = 100% x% X = 6,52% Prüfung bestanden? Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Prüfung auf Gleichförmigkeit • Kein Kapselinhalt weicht um mehr als 10% vom Durchschnittswert ab! • Damit entsprechen die Kapseln den Anforderungen auf Prüfung der Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen nach Ph.Eur. 2.9.5 Prüfung bestanden Fit für die Kapselherstellung | Ingrid Tieke Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Ingrid Tieke Caesar & Loretz GmbH Tel.: 0151 1259 1128 Mail: [email protected]
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