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J u n i 2 0 16
Biomanufacturing
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19.05.2016 13:53:06 Uhr
life science-
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Der Life Science-Geschäftszweig von Merck tritt in den USA und Kanada als MilliporeSigma auf.
Merck, Merck Millipore, MilliporeSigma und das bunte M sind Marken der Merck KGaA und ihrer Tochterunternehmen.
Sigma-Aldrich ist eine Marke der Sigma-Aldrich Co. LLC und ihrer Tochterunternehmen.
Copyright © 2016 Merck KGaA. Alle Rechte vorbehalten.
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18.05.2016 15:56:38 Uhr
Intro Soll ich‘s wirklich machen
oder lass ich‘s lieber sein?
Ob die im eigenen Haus entwickelte Arznei
auch selbst hergestellt wird, muss mit langem
Vorlauf festgelegt werden. Und während die
Hip-Hop-Gruppe Fettes Brot auf die Frage
„Soll ich‘s wirklich machen oder lass ich‘s
lieber sein?“ noch mit entschiedenem „Jein“
antwortete, fehlt Medikamentenentwicklern
diese Option.
Eine aktuelle Studie zeigt: Immer häufiger fällt die Entscheidung gegen eine eigene
Produktion (s. S. 32f). Längst kommen Lohnhersteller nicht mehr nur zum Zuge, um kurze
Produktionslücken abzupuffern, sondern werden als langfristige und strategische Partner in
Entwicklungsprozesse eingebunden.
Und es sind nicht mehr nur die kleinen
Biotech-Firmen, die auf Dienstleister setzen.
So hat der deutsche Branchenprimus Bayer
beispielsweise erst kürzlich eine Produktionsanlage in Kanada an das griechische Unternehmen Famar abgegeben, einen der größten
Lohnhersteller weltweit für niedermolekulare
Wirkstoffe. In Pointe-Claire, Quebec, wurden
vor allem rezeptfreie Salben und Cremes sowie weitere flüssige und feste Darreichungsformen produziert.
Lonza, Merck und Boehringer
investieren in Kapazitätsausbau
Der Schweizer Lohnhersteller Lonza nutzte bei
der Vorlage der jüngsten Quartalsergebnisse
die Gelegenheit, weitere Investitionen in bestehende Produktionsanlagen anzukündigen. „Im
stärksten ersten Quartal der Firmengeschichte,“ hätte die Nachfrage vor allem in der Zellkultur, bei den klinischen Entwicklungsdienstleistungen sowie bei zellbasierten und viralen
Therapien zugelegt. Nun gelte es, die eigenen
Kapazitäten an die steigende Nachfrage anzupassen, teilte Lonza mit. Möglicherweise auch
durch Zukäufe? Den Baselern wird jedenfalls
ernsthaftes Interesse am US-Konkurrenten Catalent Inc. nachgesagt. Mit einer Marktkapitalisierung von 3,7 Mrd. US-Dollar ist Catalent an
der Börse knapp halb so viel wert wie Lonza.
Bislang hätten sich die beiden Unternehmen
nicht auf einen Preis verständigen können und
es gebe keine Gewissheit, dass die Gespräche weitergeführt würden, heißt es in Medienberichten. Käme die Transaktion zustande,
würde Lonza sein Geschäft mit Kunden aus
der Pharma- und Biotech-Branche mehr als
verdoppeln. Nachvollziehbar, warum Analysten
wie Michael Nawrath von der ZKB die Übernahme als „durchaus sinnvoll“ erachten.
Auch andernorts wird kräftig investiert: So hat
die deutsche Merck KGaA die Frage nach eigenen Produktionskapazitäten unlängst zum
wiederholten Male mit Ja beantwortet. Im
französischen Martillac wurde Anfang Mai eine
neue Produktionslinie im 2.000-Liter-Maßstab
in Betrieb genommen. Hersteller des Einwegsystems: Merck, genauer die hauseigene LifeScience-Sparte, die aus der Verschmelzung
von Merck Millipore und Sigma-Aldrich hervorgegangen ist. Die Doppelrolle als Zulieferer
und Produzent könnte auch Kunden von Merck
nützen, betont Udit Batra, der die Life-ScienceSparte von Merck leitet. Könnte der Übergang
in die kommerzielle Fertigung so doch in jedem
Fall effizient gestaltet werden: Entweder in einer
bestehenden Anlage oder einer, bei deren Planung und Bau Merck den Kunden unterstütze.
Bereits Anfang Mai haben die Darmstädter das
nächste Ausbauprojekt angekündigt: Im kalifornischen Carlsbad sollen die bestehenden Kapazitäten für virale und genbasierte Therapien
erweitert werden. Insgesamt 16 modulare Fertigungslinien für virale Therapien, dazu weitere
Reinräume und Lagerflächen sollen auf einer
Fläche von rund 6.000 m2 entstehen.
Mit Doppelrollen kennt man sich auch beim
Pharmakonzern Boehringer Ingelheim aus:
Einerseits Therapieentwickler, andererseits
auch einer der weltgrößten Lohnhersteller von
Biotech-Arzneien. Die Zeichen stehen hier
ebenfalls auf Wachstum. Der Standort WienMeidling wird für mehr als 500 Mio. Euro ausgebaut – die höchste je getätigte Einzelinvestition in der Geschichte des Unternemens. Bis
2021 werden dort eine biopharmazeutische
Produktionsanlage und die dazugehörigen
Betriebsgebäude errichtet. 400 neue Arbeitsplätze entstehen.
Die neue Nummer 1
Dass es noch eine Nummer größer geht, ist
derzeit in Asien zu beobachten. Ursprünglich
baute Samsung Biologics in Songdo, Südkorea, sechs Bioreaktor-Linien zu je 5.000 Litern
auf. Bereits seit einiger Zeit wird an der ersten
Ausbaustufe gearbeitet: Zehn weitere Reaktoren im 15.000-Liter-Maßstab. Ende 2015
kündigte Samsung an, die Kapazität noch
einmal zu verdoppeln. Kostenpunkt: 740 Mio.
US-Dollar. Gehen alle Fermenter wie geplant
bis Ende 2018 in Betrieb, so wäre Songdo
nach derzeitigem Stand mit 360.000 Litern
Fermenterkapazität der größte BiopharmaProduktionsstandort der Welt.
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Itranskript I Nr. 6 I 22. Jahrgang 2016
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19.05.2016 13:34:54 Uhr
Spezial
Biomanufacturing:
Die (R)Evolution im Kleinen
Marktentwicklung Biopharmazeutika werden häufig in immer kleinskaligeren Anlagen
hergestellt. Anbieter müssen sich daran anpassen, um am Markt erfolgreich zu agieren.
nehmen schlimmstenfalls mit einer Produktionsanlage, aber ohne Arznei da.
Vor diesem Hintergrund entscheiden immer
mehr Pharmaunternehmen, dass die (biotechnologische) Herstellung von Arzneimitteln
nicht länger zu den eigenen Kernkompeten-
Expressionssysteme/Wirtszellen für zugelassene Biopharmazeutika
Gruppe
Bakterien
System
E. coli
Hefen
Saccharomyces cerevisiae
Pichia pastoris
3
Insektenzellen
Trichoplusia ni (High Five)
1
Säugerzellen, nicht-human
Spodoptera frugiperda Sf21
Chinese Hamster Ovary (CHO)
3
57
Murine Myleom-/Hybridom-Zellen
17
26
Baby Hamster Kidney (BHK)
3
Madine-Darby canine kidney (MDCK)
2
Hühnerembryo-Kultur
6
Hühnereier (Influenza-Vakzine)
Säugerzellen, human
Anzahl von Biopharmazeutika
75
27
Fibroblasten
4
Embryonale Nierenzellen (HEK)
1
Präputium
4
Autologe Zellen
6
Humane Zellen, Genaktivierung
2
Humane Zellen, EBV-Transformation
1
Ziege, transgen
1
Kaninchen, transgen
1
Quelle: Biopharma: Biopharmaceutical Product in the US and European Markets, 2014
I 32
32-33_tk6_16_spezial_markt_bk.indd 32
zen gehört. Der Trend, Lohnhersteller mit der
Produktion zu beauftragen, ist ungebrochen.
Bei der Herstellung von Arzneien in Säugerzelllinien führt inzwischen nur noch rund ein
Drittel der Unternehmen (35,3%) alle Schritte
selbst durch, hat der Marktforschungsspezialist Bioplan Associates in einer Umfrage
ermittelt. Vor zehn Jahren war es noch eine
deutliche Mehrheit (57,6%).
In der Produktion kommen aktuell vor allem
mikrobielle Systeme oder Säugerzellen tierischen Ursprungs zum Einsatz. Insektenzellen
spielen ebenso wie menschliche Zellen oder
transgene Tiere nur eine untergeordnete Rolle
(siehe Tabelle).
A
M
Rasantes Wachstum,
hoher Investitionsbedarf
Der Markt für die Herstellung von Biopharmazeutika wächst seit Jahren, die durchschnittliche Wachstumsrate liegt bei rund 15%. Für
das Jahr 2015 schätzt Bioplan den Gesamtmarkt auf mehr als 200 Mrd. US-Dollar, davon entfallen allein 130 Mrd. US-Dollar auf
rekombinante Proteine. Ein Ende des Booms
ist den Experten zufolge vorerst nicht abzusehen: Von mehr als 10.000 Wirkstoffkandidaten
in der klinischen Entwicklung seien mehr als
40% biotechnologischen Ursprungs.
Trotz des expansiven Wachstums: Die
biopharmazeutische Herstellung von Arznei-
Abb.: Boehringer
Für Hersteller von Biopharmazeutika ist die
Gemengelage in den vergangenen Jahren
nicht einfacher geworden. An die Bioreaktoren
werden höchste Ansprüche im Hinblick auf
Effizienz und Qualität gestellt. Die Summen,
die für den Neubau einer Anlage investiert
werden müssen, sind erheblich: Kalkulieren
Experten für klassische stahlbasierte Produktionssysteme – je nach konkreter Auslegung
und Größe – zwischen 50 Mio. Euro und 150
Mio. Euro, so sind es selbst für die flexibleren
Einwegsysteme noch immer 20 Mio. Euro bis
40 Mio. Euro. Abgesehen davon, ob kleinen,
spezialisierten Biotech-Firmen diese Summen
überhaupt zur Verfügung stehen: Um die rasche Marktversorgung mit einer Arznei nach
der Zulassung sicherzustellen, müsste eine
entsprechende Investitionsentscheidung mit
großem zeitlichen Vorlauf getroffen werden.
Läuft in der klinischen Entwicklung später
etwas nicht so wie geplant, steht das Unter-
Itranskript I Nr. 6 I 22. Jahrgang 2016
19.05.2016 13:35:29 Uhr
P
P
Spezial
36%
Personalisierte Medizin und kleinskalige Produktion
33%
Prozessentwicklung für Stammzellen
30%
Wissenstransfer
29%
GMP-Compliance
28%
Upstream-Processing
Paradigmenwechsel steht an
22%
Filtration großer Volumen
19%
Kontinuierliche Herstellung
17%
Hochskalierung
14%
Technologietransfer
13%
Downstream-Processing
Quelle: Insight Pharma Reports Biomanufacturing Capacity Strategies: Developing a Flexible, Scalable and Lean Biomanufacturing System
Herausforderungen im Biomanufacturing 2015 bis 2020
mitteln verlangt kontinuierliche Investitionen,
damit Anlagen und Produktionssysteme dem
aktuellen Stand der Technik entsprechen.
Eine Reihe von äußeren Faktoren wirbelt die
Grundfesten der Branche durcheinander. Die
Zahl der Blockbuster-Arzneien geht zurück,
nicht zuletzt durch Patentabläufe. Gleichzeitig erlaubt der wissenschaftliche Fortschritt
Das alles macht deutlich: Vor allem kleinund mittelskalige Systeme dürften in Zukunft
nachgefragt werden. Kaum verwunderlich,
dass zahlreiche Biopharmazie-Hersteller genau hier die größte Herausforderung der kommenden Jahre sehen (siehe Abbildung).
immer höhere Produktionstiter und Zellkonzentrationen – und das bei möglicherweise
potenteren Wirkstoffen oder effizienteren Darreichungsformen. Zugleich sorgt der Trend zur
personalisierten Medizin und therapiebegleitenden Diagnostik dafür, dass die Patientenpopulationen für bestimmte Arzneien immer
kleiner werden.
Eine Antwort bieten offenbar die in den vergangenen Jahren immer populärer gewordenen Einweg-Produktionssysteme. Sie führen
nicht nur zu einer höheren Flexibilität in der
Produktion. Inzwischen gibt es auch erste
Anbieter, die mit robusten containerbasierten Einwegsystemen die Arzneiproduktion in
abgelegeneren Regionen beispielsweise in
Afrika ermöglichen. Auch die kurze Haltbarkeit vieler stammzellbasierter Arzneien, die
derzeit noch in der Entwicklung sind, dürfte
dazu führen, dass die Arzneiproduktion näher
in Richtung Patient verschoben wird. Es ist
ein Paradigmenwechsel in vollem Gange: Die
Zukunft des Biomanufacturing ist nicht der
zentrale Stahl-Großfermenter, sondern die
flexible, sich anpassende, dezentrale Produktion.
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20.05.2016 12:34:30 Uhr
Spezial
Pharmaproduktion:
„E. coli bietet riesige Vorteile“
Interview Thomas Maier, Geschäftsführer der Wacker Biotech GmbH über jüngste
Geschäftserfolge und die Zukunft der mikrobiellen Pharmaproduktion.
|transkript Herr Maier, vor wenigen
Wochen hat Wacker Biotech bekanntgegeben, dass es das Pharmaunternehmen Medac für die Marktversorgung mit
dem Wirkstoff L-Asparaginase beliefern
wird. Wie ordnen Sie diesen Erfolg ein?
|transkript Womit haben Sie damals gepunktet? Erfahrung kann es
da ja noch nicht gewesen sein.
Maier Die besondere Kompetenz, die
Medac in Jena gefunden hat, ist eine
Hochzelldichte-Technologie für E. coli. Deren
Wurzeln gehen zurück auf die akademische
Forschung vor Ort. Es gibt bereits eine Asparaginase auf dem Markt, die mit einem nichtrekombinanten E.-coli-Stamm im Maßstab
von 20.000 Litern hergestellt wird. Dank unserer Hochzelldichte-Technologie reicht nun
eine Anlage im 300-Liter-Maßstab, um die
Marktversorgung sicherzustellen. Das war
und ist unser Ansatzpunkt: Über die technologische Stärke zu einem effizienten Verfahren zu kommen, mit dem ein hochqualitatives Produkt kostengünstig hergestellt wird.
|transkript Was waren die größten
Hürden, die es zu überwinden galt?
Maier Bei den langen Entwicklungszeiten
in der Pharma-Industrie gibt es natürlich in
I 34
34-36_tk6_16_spezial_interview_tg.indd 34
|transkript Bei der Prozessentwicklung
wird häufig auf Simulationen gesetzt. Wo
liegen die Grenzen der Modellierung?
Dr. Thomas Maier ist Geschäftsführer
der Wacker Biotech GmbH. Der promovierte Mikrobiologe stieß ursprünglich
1997 zur Konzernmutter Wacker Chemie
AG und war dort in verschiedenen
Positionen in der Forschung und im
Marketing tätig. Anfang 2005 wurde er
Geschäftsführer von Wacker Biotech und
war in dieser Position für den Aufbau der
Firma verantwortlich, der mit den Akquisitionen des Start-ups Prothera GmbH
in Jena (2005) und der Scil Proteins
Production GmbH in Halle/Saale (2014)
seine bisherigen Höhepunkte erreichte.
jedem Projekt Hoch- und Tiefpunkte. Den
größten Lerneffekt für uns gab es, als es um
die Prozessvalidierung ging. Damit ein Prozess zugelassen wird, muss er robust sein.
Um dies zu erreichen, müssen Sie die kritischen Prozessparameter wirklich verstehen
und wissen, in welchen Grenzen Sie diese
Parameter führen müssen, um am Ende
ein hochwertiges Endprodukt zu erhalten.
|transkript Ausgerechnet in der Validierungsphase mussten Sie den
Prozess noch einmal neu planen.
Maier Richtig. Die Anlage in Jena hätte
in ihrer ursprünglichen Auslegung den
Marktbedarf für Spectrila nicht decken
Maier Simulationen helfen sicherlich,
wenn es darum geht, effiziente Prozesse zu
entwickeln. Wir nutzen diese Verfahren auch.
Aber wenn es um die Zulassung geht, wollen
die Behörden echte Daten sehen, die nicht
nur per Modellierung errechnet, sondern
im tatsächlichen Betrieb ermittelt wurden.
|transkript In Ihrer zweiten Anlage in
Halle/Saale wird das Thrombolytikum
Reteplase für die Marktversorgung hergestellt. Anders als bei Asparaginase haben
Sie dort die Produktion für einen bereits
zugelassenen Wirkstoff übernommen. Wie
unterscheiden sich die Anforderungen an
einen Lohnhersteller in dieser Hinsicht?
Maier Wenn es um die Marktversorgung
geht, stehen vor allem das hohe Qualitätsbzw. GMP-Niveau, die Zuverlässigkeit des
Herstellers und die Konsistenz der Produktqualität im Vordergrund. In der frühen
Arzneientwicklung suchen Kunden hingegen
eher Innovation. Dort geht es darum, mit
neuen Technologien und kreativen Ansätzen einen möglichst guten Prozess zu
entwickeln, um das Produkt kostengünstig herzustellen. Ideal ist natürlich, wenn
man – so wie wir – beides beherrscht.
|transkript In Frankreich hat sich Wacker
kürzlich als innovativer Forschungsdienstleister akkreditieren lassen.
Maier Französische Kunden von Wacker
Biotech können nun Steuervergünstigungen von bis zu 30% auf ihre ausgelagerten
F&E-Aufwendungen geltend machen. Die
Abb.: Wacker Chemie AG
Maier Für uns ist die EU-Zulassung als
Hersteller dieses Wirkstoffs etwas ganz
Besonderes. Asparaginase, der Wirkstoff
von Spectrila, ist das erste Produkt, bei
dem der gesamte Herstellprozess von
der ersten Zelllinie bis zur kommerziellen
Produktion komplett bei Wacker Biotech
entwickelt wurde. Wir haben gezeigt, dass
wir die komplexen Anforderungen an die
Entwicklung und Validierung von mikrobiellen Herstellprozessen beherrschen. Es
gibt in Europa nur eine Handvoll Hersteller,
die das von sich behaupten können. In
diese Top-Liga sind wir nun aufgestiegen.
können. Wir mussten den Prozess daher
ändern. Wie immer, wenn Sie mit lebenden Zellen arbeiten, kann es dabei Effekte
geben, die nicht alle vorherzusehen sind.
Itranskript I Nr. 6 I 22. Jahrgang 2016
18.05.2016 15:57:43 Uhr
Anze
Spezial
Anerkennung als besonders innovatives
Unternehmen gilt zunächst für die kommenden drei Jahre. Auslöser für uns war, dass
ein bestehender Kunde uns gebeten hat,
die Akkreditierung anzustreben, damit er
die Möglichkeit der Steuergutschrift nutzen
kann. Wir sehen die Zertifizierung eher als
Nachweis unserer Innovationsstärke, merken
aber durchaus, dass wir so auch für französische Kunden attraktiver geworden sind.
|transkript Was hat Wacker denn
in den Augen der französischen Behörden Innovatives zu bieten?
Maier Wir haben vor allem mit unserer
Esetec-Sekretionstechnologie und der
Foldtec-Rückfaltungsplattform gepunktet.
Esetec ermöglicht die hocheffiziente extrazelluläre Produktion von Proteinen mittels
E. coli K12. Mit der zweiten Generation
der Sekretionstechnologie sind etwa für
Antikörperfragmente Ausbeuten von mehreren Gramm pro Liter möglich. Bei Foldtec
kommen E. coli-Stämme zum Einsatz, die
für qualitativ hochwertige Einschlusskörper
und höhere Ausbeuten optimiert wurden. Die
Proteinrückfaltung ist ein zentraler Produkti-
onsschritt, wenn es darum geht, bestimmte
Wirkeigenschaften bei Substanzen zu erreichen, die sich schlecht lösen lassen und so
Einschlusskörper innerhalb der Zelle bilden.
|transkript Spricht man mit Marktteilnehmern, so könnte man den Eindruck
bekommen, Säuger- oder menschliche
Zellen seien das Maß der Dinge. Wacker setzt hingegen auf die mikrobielle Fermentation. Wie kommt das?
Maier Wir konzentrieren uns ganz bewusst
auf das mikrobielle Segment und wollen
die spezielle Kompetenz, die wir uns dort
erarbeitet haben, weiter stärken. Bisher sind
überwiegend Antikörper-Arzneien zugelassen. Die Wirkung dieser Immunmoleküle wird
durch die richtigen Glycosylierungsmuster
entscheidend beeinflusst. In der klinischen
Forschung gewinnen inzwischen aber
beispielsweise Antikörperfragmente oder
Fusionsproteine zunehmend an Bedeutung.
Diese neuen Proteinformate sind in Säugerzellen aber häufig nur schwierig herzustellen.
|transkript Für die richtige Glycosylierung sind Säugerzellen unverzichtbar.
Maier Das stimmt. Aber bei einigen Antikörpern ist die Bindung an ein bestimmtes
Target viel wichtiger als eine Stimulation
des Immunsystems. Dafür braucht es keine
Glycosylierung. Und dann bietet E. coli unschlagbare Vorteile: Säugerzellen sind meist
etwa zwei Wochen im Bioreaktor, bevor
man ein Produkt ernten kann. Bakterienzellen wachsen viel schneller, da kann ich häufig schon nach zwei oder drei Tagen ernten.
Auch die Stammentwicklung ist in Bakterienzellen wesentlich schneller. Und das kann
bares Geld sparen: Stellen Sie sich vor, Sie
können eine Blockbuster-Arznei dank der
schnellen Stammentwicklung früher auf
den Markt bringen. Da geht es schnell um
hunderte Millionen Euro zusätzliche Erlöse.
|transkript E. coli war anfangs
das Arbeitstier in der Biopharmazie. Wieso änderte sich das?
Maier E. coli ist in den vergangenen Jahrzehnten etwas aus dem Fokus geraten, weil
es durch die Antikörper den Druck gab, in
Säugerzellen zu produzieren. Daher wurde
vergleichsweise wenig an E. coli geforscht.
Zudem war es – anders als bei Säugerzel-
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Biopharmazeutische Produktion bei Wacker Biotech in Halle/Saale
len – bei E. coli zum Beispiel lange Zeit
unmöglich, Wirkstoffe zu sekretieren.
Das machte dann teure, teils mehrstufige Verfahren zum Zellaufschluss und zur
Aufreinigung notwendig. Das haben wir
mit unserer Esetec-Sekretionstechnologie
geändert. Da haben Sie jetzt alle Vorteile
der Säugerzelle, bekommen die Herstellung aber kostengünstiger und schneller
hin – mit Ausnahme der Glycosylierung natürlich. Wir haben im vergangenen Herbst
einen Lizenzvertrag mit Medimmune zu
unserer Sekretionstechnologie Esetec
2.0 unterschrieben – weniger als ein Jahr
nach Markteinführung. Die Experten der
Biologics-Sparte von AstraZeneca haben
festgestellt, dass Esetec bei der Produktion eines Antikörperfragmentes wesentlich
effizienter ist als die am Markt etablierten Verfahren mit CHO-Säugerzellen.
|transkript Schaut man in den Geschäftsbericht 2015, so fällt auf, dass
der Mutterkonzern Wacker Chemie AG
derzeit vor allem in ein Chemiewerk in
den USA investiert. Ist die Lust auf Biotechnologie schon wieder abgekühlt?
Maier Im Gegenteil. Schauen Sie sich
doch die bisherige Entwicklung von Wacker
Biotech an: Wir haben 2005 das Startup Prothera in Jena erworben und den
Standort seitdem planvoll weiterentwickelt.
Im Jahr 2010 haben wir dort noch einmal
sehr stark investiert, die Anlage vergrößert,
GMP-gerecht umgebaut und ein zusätzliches Laborgebäude errichtet. 2014 folgte
die Übernahme der Scil Proteins Production
GmbH in Halle/Saale, wodurch unsere Kapazitäten für Prozessentwicklung und Produktion verdoppelt wurden. Das ist, denke
ich, ein sehr konzentriertes und mutiges
Vorgehen. Es zeigt, wie sich ein Konzern
wie Wacker – der klassisch eigentlich sehr
stark in der Chemie verwurzelt ist – zielgerichtet in die Biotechnologie vorarbeitet.
|transkript Trotzdem: Allein für den
Aufbau des Polysiliciumwerks in Charleston, Tennessee, wurden 2,5 Mrd. US-Dollar
in die Hand genommen. In die Biotechnologie floss bisher nur ein Bruchteil.
Maier Das ist auch eine Frage der Relationen. Im Bereich Polysilicium ist Wacker
in den vergangenen Jahren sehr erfolgreich
gewesen, hat sich als einer der Weltmarktführer behauptet. Dafür sind natürlich
große Investitionssummen notwendig.
Trotzdem ist regelmäßig in Wacker Biotech
investiert worden. Das ist auch eine Frage
der richtigen Geschwindigkeit: Es nützt
ja nichts, irgendwo eine riesige Anlage zu
errichten, wenn es nicht gleichzeitig die
Kompetenz gibt, diese Anlage auch zu
nutzen. Man kann auch zu schnell investieren und so Geschäfte kaputtmachen.
|transkript Dann sind Sie zufrieden
mit dem Erfolg?
Maier Ja, sehr. Untersuchungen zufolge
liegt die Erfolgsquote für Konzerne, die sich
mit neuen Produkten in neue Geschäftsfelder wagen, nur bei rund 15–20% …
|transkript
Die meisten scheitern also?
Maier Für uns jedenfalls ist der Plan
aufgegangen, sich schrittweise in ein neues
Gebiet vorzuarbeiten. Wir haben jedes Jahr
zweistellige Wachstumsraten. Nach meinen
Recherchen gibt es etwa 20 bis 30 biopharmazeutische Wirkstoffe, die in Deutschland
hergestellt werden. Zwei davon gibt es bei
uns. Das ist doch eine substantiell positive
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Analytik und für Freigabetests spielen Bindungsstudien und zellbasierte Assays eine große Rolle.
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lassen sich in Multiwell-Plattenassays oder
durchflusszytometrisch nachweisen. Für
einige Assays müssen primäre Blutzellen
eingesetzt werden, für andere kommen ausschließlich etablierte Zelllinien zum Einsatz.
Es finden auch zunehmend Reportergen-Assays Anwendung. Zellbasierte Assays sind
naturgemäß aufwendiger in der Durchführung, im Durchsatz limitiert und man ist bei
den Ergebnissen mit höheren Variabilitäten
konfrontiert. Bindungsassays sind hier für
bestimmte Anwendungen eine sinnvolle Alternative, insbesondere in Aufwand, Durchsatz und Robustheit.
Mit einer besonderen Gruppe von Bindungsassays lässt sich die Effektorfunktionalität von Antikörpern überprüfen. Es sind
verschiedene Bindungsstellen am Fc-Teil
von IgG-Antikörpern beschrieben. Diese
binden an entsprechende Fc-Rezeptoren
auf Effektorzellen. Die Bindungsstärke zum
Rezeptor korreliert mit der Effektorfunktion
(Pharmakodynamik) oder aber auch mit der
FcRn-Bindungsstudie mittels Biolayer-Interferometrie für verschiedene BiosimilarKandidaten: Natalizumab (α4-Integrin mAb), Trastuzumab (HER2/neu mAb), Bevacizumab (VEGF mAb) und Infliximab (TNFα mAb)
I 38
38_tk6_16_spezial-probiogen_bk.indd 38
Verweildauer im Blutkreislauf (Pharmakokinetik). Letztere wird beispielsweise durch
die Bindung an den Fc-Rezeptor neonatal
(FcRn) beeinflusst. Die Bestimmung der
Fc-FcRn-Bindung in vitro ist ein etabliertes
Surrogatmodell für den Vergleich von Antikörperkandidaten (siehe Abb.).
Alternativen zum konventionellen
Bindungsassay
Konventionelle Bindungsassays basieren
üblicherweise auf chromogenen, fluoreszenz- oder lumineszenz-basierten ReadoutSystemen. Eine alternative Methode zur
label-freien Quantifi zierung nutzt die optische Vermessung einer Massenabscheidung
durch Ligand-Rezeptor-Bindung an einer
Oberfläche, die Biolayer-Interferometrie (BLI)
(Octet™, Pall). BLI ist ebenso wie das ELISA-Format unter anderem im 96-Well- oder
auch im 348-Well-Format anwendbar und
damit für einen guten Probendurchsatz geeignet. Neben der reinen Konzentrationsbestimmung erlaubt die BLI-Technologie auch
die Aufnahme von Bindungskinetiken, ähnlich der Biacore™-Technologie. Dies erlaubt
eine optische Kontrolle zur Methodenoptimierung. Mit BLI lassen sich außerdem teure, rekombinante Reagenzien sparen.
Als Contract Development and Manufacturing Organisation (CDMO) hat die ProBioGen AG über viele Jahre zahlreiche biopharmazeutische Wirkstoffkandidaten hergestellt
und analytisch begleitet. Das Unternehmen
stellt diese Expertise externen Kunden zur
Verfügung und bietet entsprechende analytische Dienstleistungen an. Diese beinhalten
neben der prozess- und freigabebezogenen
Analytik auch die Entwicklung von neuartigen Aktivitätsassays sowie deren Qualifizierung und Validierung, den Methodentransfer
und die Durchführung von Vergleichbarkeitsanalysen (biosimilarity assessment, comparability exercise).
Abb.: ProBioGen AG
Der Nachweis der biologischen Wirkung in
vitro, die sogenannte Potency, ist ein wichtiger Bestandteil der pharmazeutischen
Freigabetestung. Hier kommen molekulare
Bindungsassays und zellbasierte Assays
zur Anwendung. Für das prozessbegleitende Monitoring müssen diese Assays standardisierbar und robust sowie für einen
entsprechenden Probendurchsatz geeignet
sein. Außerdem sollten diese in geeigneter
Form die gewünschte biologische Wirkung
nachstellen.
Die biologische Aktivität monoklonaler
Antikörper wird durch die Antigen-Bindung
und die mögliche Effektorfunktionalität definiert. Neben Liganden-Bindungsassays
zum Nachweis einer spezifischen zellulären
Bindung oder Neutralisierung kommen zellbasierte Assays zur Anwendung. Therapeutisch gewünschte Effekte wie das Antiköpervermittelte Killing durch NK-Zellen (ADCC),
die Komplementaktivierung (CDC) oder die
Phagozytose durch Makrophagen (ADCP)
Itranskript I Nr. 6 I 22. Jahrgang 2016
18.05.2016 15:58:09 Uhr
Lipidomics Lipidanalysen
werden zum Standard-Tool
CREATING TOMORROW’S SOLUTIONS
THE MICROBIAL
CMO
Abb.: Lipidomics
Lipotype-Labor in Dresden
Die Lipidomik, also die detaillierte Untersuchung von Mengen, Strukturen und Funktionen kompletter Lipidmoleküle in biologischen Systemen, ist ein wichtiger Bestandteil der heutigen Systembiologie.
Untersucht wird sowohl das Zusammenspiel der Lipide untereinander als auch der Lipide mit Proteinen und anderen Stoffwechselprodukten. Moderne Lipidomik liefert eine vollständige, quantitative
Beschreibung der Lipidome bis hin zu den einzelnen Lipidmolekülen.
Die Lipidomik schafft gemeinsam mit der Proteomik und Genomik
die “omics”-Basis für die heutige Systembiologie. Während die globale Analyse von Genen oder Proteinen bereits in vielen Laboren
zum Standardrepertoire der Untersuchungsmethoden gehört, hat der
Aufstieg der Lipidomanalytik erst vor relativ kurzer Zeit begonnen.
Experten erwarten jedoch, dass sich die Lipidomik schon bald als
zentrales Werkzeug in der Zell- und Entwicklungsbiologie, der molekularen Medizin und den Ernährungswissenschaften erweisen wird.
„In der Zukunft sehen wir Shotgun-Lipidomics als Standardanwendung in der Forschung“, betont Kai Simons, Gründer und Geschäftsführer des Dresdner Unternehmens Lipotype GmbH. „Wir wollen die
Lipidomik für jeden Forscher zugänglich machen.“ Dafür setzt das
Unternehmen auf die Software LipotypeZoom. „Die Präsentation von
Daten ist der Schlüssel zum Verstehen von Analyseergebnissen“, so
Simons. Um in den großen Datenmengen, wie sie typischerweise bei
Omics-Experimenten anfallen, die wissenschaftlich interessantesten
Ergebnisse zu identifizieren, ist eine interaktive Software für die Datenanalyse und -visualisierung unabdingbar. LipotypeZoom liefere
zudem publikationsreife Abbildungen und ließe sich ohne großen
Aufwand nutzen.
Oliver Uecke
Lipotype GmbH
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biopharmaceuticals for clinical and market supply?
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Itranskript I Nr. 6 I 22. Jahrgang 2016
39_tk6_16_spezial_lipotype.indd 39
19.05.2016 13:36:51 Uhr
Spezial
Produkte
GATC Biotech Gewissheit in
der Zellkultur
|
ReadyTector® ist die All-in-One-Detektionslösung für Western Blots. ReadyTector enthält alle Bestandteile, die für eine schnelle
Einschritt-Immundetektion nötig sind. Es
wird einfach nur noch der spezifische Primärantikörper hinzugegeben.
All-in-One bedeutet, dass alles in einer
Lösung enthalten ist und auch alles in einem
Arbeitsschritt abläuft. Blockierung sowie Bindung des Primär- und Sekundärantikörpers
erfolgen gleichzeitig. Danach wird nur noch
mit dem speziellen ReadyTector-Waschpuffer
gewaschen.
Die Einschritt-Lösung des ImmunoassayExperten Candor Bioscience ist sowohl für
primäre Kaninchen- als auch für primäre
Maus-Antikörper erhältlich. Beide Varianten
funktionieren mit dem gleichen, einfachen
und schnellen Protokoll.
Die ReadyTector-Kits enthalten die All-inOne-Lösung und den Waschpuffer in den Flaschengrößen von jeweils 40 ml, 120 ml und
500 ml.
Mehr Informationen zu ReadyTector gibt es
unter www.readytector.com
Candor Bioscience GmbH
Simoniusstraße 39
88239 Wangen
Tel.: +49 (0)7522-79 52 70
Fax: +49 (0)7522-79 52 729
[email protected]
www.candor-bioscience.de
Greiner Bio-One Produkte
für die 3D-Zellkultur
|
Greiner Bio-One hat eine Oberfläche entwickelt, die die Anhaftung von Zellen auf der
Oberfläche von Zellkulturgefäßen effektiv unterbindet. Der zellabweisende Effekt der neuen Oberfläche wird durch eine stabile chemische Modifikation der Kunststoffoberfläche
erreicht. Das Greiner Bio-One-Produktportfolio mit zellabweisender Oberfläche umfasst
Multiwell- und Microplatten sowie Schalen
und Zellkulturflaschen in unterschiedlichen
Größen. CELLSTAR ®-Zellkulturgefäße mit
zellabweisender Oberfläche sind frei von
nachweisbaren DNasen, RNasen und humaner DNA. Sie enthalten keine nachweisbaren
Endotoxine oder zytotoxischen Substanzen,
sind steril und vier Jahre lang haltbar.
CELLSTAR Zellkulturgefäße mit zellabweisender Oberfläche sind bestens geeignet für
die Kultivierung von Sphäroiden und Stammzellaggregaten, die Suspensionskultur von
semi-adhärenten und adhärenten Zelllinien
sowie für Gel-basierte 3D-Systeme.
Das Magnetic 3D Cell Culturing lässt sich
ebenfalls ideal mit der neuen Oberfläche
realisieren. Diese Technologie wurde von
Nano3D Bioscience (Houston, Texas) entwickelt und beruht auf der Magnetisierung
von Zellen mit Hilfe von Nanopartikeln, die
sich an die Zellmembran anlagern. Durch
den kurzzeitigen Einsatz von Magneten wird
die Ausbildung von dreidimensionalen Sphäroiden oder Ringstrukturen initiiert. Die entsprechenden Kits sind bei Greiner Bio-One
erhältlich.
Greiner Bio-One GmbH
Maybachstr. 2
72636 Frickenhausen
Tel.: +49 (0)7022-948-0
[email protected]
www.gbo.com/bioscience
I 40
40_tk6_16_spezial_pi_bk.indd 40
Mycoplasmacheck ist ein PCR-basierter Service, der alle im Europäischen Arzneibuch
Kapitel 2.6.7 geführten Mykoplasmenarten
erkennt. Die Nachweisgrenze liegt bei 10 Kopien im Zellüberstand.
Die Vorteile der Zellkultur-Testung bei GATC
Biotech:
– Einfacher und kostengünstiger Service für
die Qualitätssicherung durch einen unabhängigen Dienstleister
– Logistische Lösung für den Probentransport mit Ergebnissen innerhalb von 48
Stunden
– Alle Ergebnisse können selektiv in einem
Report online für Aufsichtsbehörden zusammengefasst werden
Mycoplasmacheck soll dabei einen neuen
Standard in der Zellkulturüberwachung etablieren und helfen, zuverlässige und reproduzierbare Ergebnisse und Produkte zu generieren. Ein kostenfreier Test kann angefordert
werden.
GATC Biotech AG
Tel.: +49 (0)7531-81 60 68
Fax: +49 (0)7531-81 60 81
[email protected]
www.gatc-biotech.com
Abb.: Candor Biosciecne (rechts), Greiner BIo-One (Mitte), GATC Biotech (links)
Candor Bioscience Candors
Komplettlösung für Western
Blots
|
Beim Umgang mit Zell- und Viruskulturen ist
eine regelmäßige Kontrolle auf Kontaminationen mit Mykoplasmen unerlässlich. Im Rahmen der Überwachung von gentechnischen
Arbeiten und Anlagen gemäß Gentechnikrecht
ist unter anderem zu prüfen, ob Zellkulturen,
mit denen gentechnisch gearbeitet wird, Organismen höherer Risikogruppen enthalten
und abgeben können. Eine Kontamination
mit Mykoplasmen verändert außerdem verschiedene Parameter von Zellkulturen, was
zu unzuverlässigen experimentellen Ergebnissen und potentiell unsicheren biologischen
Produkten führt.
Itranskript I Nr. 6 I 22. Jahrgang 2016
18.05.2016 15:58:53 Uhr
Advertorial
Forschung für die Zukunft
Das forschende BioPharma-Unternehmen AbbVie entwickelt innovative Therapien für
einige der schwersten Erkrankungen der Welt. Bis 2020 rechnet das Unternehmen
mit bis zu 20 neuen Zulassungen für seine Arzneien.
Der Fokus von AbbVie liegt auf der Entwicklung von Medikamenten mit hoher klinischer
Wirksamkeit und messbarem Nutzen für Patienten, insbesondere in Bereichen mit hohem
medizinischen Bedarf wie Hepatitis C, Neurologie, Immunologie und Onkologie.
Hightech-Standort Ludwigshafen
Abb.: Frederic Cirou/Corbis
In Deutschland arbeiten rund 2.600 Mitarbeiter jeden Tag daran, einen echten Unterschied im Leben von Menschen zu machen:
durch innovative Spezialmedikamente, zielgerichtete Forschung und wegweisende Initiativen zur Verbesserung der Gesundheitsversorgung. AbbVie ist hierzulande mit
Standorten in Wiesbaden und Ludwighafen
sowie einem Hauptstadtbüro in Berlin vertreten. Deutschland ist für das Unternehmen
von zentraler Bedeutung: Hier werden neue
Wirkstoffe erforscht und Arzneimittel entwickelt, viele Aspekte klinischer Studien koor-
diniert und Medikamente für den Weltmarkt
produziert.
Gemessen an seiner Bruttowertschöpfung
hat AbbVie Deutschland eine Forschungsintensität von 80 Prozent, das ist das Vierfache des
Branchendurchschnitts. Ludwigshafen ist der
zweitgrößte Forschungs- und Entwicklungsstandort innerhalb des AbbVie-Netzwerks:
Rund 1.000 Forscher unterstützen von Ludwigshafen aus circa 80 Prozent der gesamten
AbbVie-Pipeline in allen Entwicklungsphasen.
Der Hightech-Standort ist globales Kompetenzzentrum für die Erforschung von Erkrankungen
des zentralen Nervensystems, mit Schwerpunkt
auf neuen Therapien gegen neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer oder Multiple Sklerose. Hier werden sowohl chemischsynthetische Substanzen als auch komplexe
biologische Wirkstoffe wie Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate entwickelt – für alle Phasen der klinischen Entwicklung sowie zur
Marktzulassung. Dies beinhaltet die Formulierungsentwicklung, Prozessentwicklung und die
Rund 1.000 Forscher arbeiten bei AbbVie in Ludwigshafen an innovativen Therapien.
Itranskript I Nr. 6 I 22. Jahrgang 2016
41_tk6_16_spezial_advert_abbvie_bk.indd 41
analytische Charakterisierung. Auch die GMPHerstellung und Konfektionierung von klinischen Prüfpräparaten sowie deren Lagerung
und weltweiter Versand an Prüfzentren erfolgt
in Ludwigshafen. Der integrierte Standort verfügt dabei über die einzige Pilotanlage zur Herstellung parenteraler Prüfmedikationen innerhalb der AbbVie-Welt. Zudem ist Ludwigshafen
ein bedeutender Produktionsstandort, an dem
jährlich rund 30 Millionen Packungen für mehr
als 60 Länder hergestellt werden.
Innovationen für Patienten
Die Verfahren zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern gehören zu den wichtigsten medizinischen Innovationen des 21.
Jahrhunderts. An ihrer Entwicklung waren
AbbVie-Forscher maßgeblich beteiligt. Insgesamt 30 Prozent der derzeitigen Pipeline
des Unternehmens sind Biologika. Diese Forschungsarbeit wird durch die Zusammenarbeit mit Partnern aus der Industrie, von
Universitäten und anderen Forschungseinrichtungen ergänzt. „Noch vor 20 Jahren
bedeutete die Diagnose für Patienten mit
rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn oder
Psoriasis häufig ein baldiges Ende ihrer Berufstätigkeit, einen drastischen Verlust an
Lebensqualität und sozialen Rückzug“, betont Prof. Dr. med. Bianca Wittig, Medical Director Region Nord bei AbbVie. „Mit der Entwicklung von monoklonalen Antikörpern sind
wir bei AbbVie angetreten, eine zielgerichtete hochwirksame Therapie für Patienten zu
entwickeln, für die es keine Behandlungsoptionen gab. Dies ist uns gelungen.“ Mit Investitionen in Spitzentechnologien arbeitet das
Unternehmen daran, die Therapie mit monoklonalen Antikörpern weiter zu verbessern
und die Entwicklung im Bereich von innovativen Biologika-Therapien auch in Zukunft
maßgeblich mitzugestalten.
41 I
18.05.2016 15:59:03 Uhr
Spezial
Pichia pastoris – flexibel,
vielfältig und produktiv
Proteinproduktion Die Proteinexpression in der Hefe Pichia pastoris vereint Vorteile der
Standardexpressionssysteme E. coli und der tierischen Zellsysteme.
von Dr. Thomas Purkarthofer, VTU Technology GmbH, Raaba-Grambach, Österreich
Der Markt für Biopharmazeutika generiert
globale Umsätze in der Größenordnung von
200 Mrd. Euro pro Jahr und wächst mit einer jährlichen Rate von rund 15% stärker als
die anderen Bereiche der Pharmaindustrie.
Um mit diesem Tempo Schritt halten zu können, müssen operative und technologische
Hürden in der Bioproduktion überwunden
werden. Lange Prozesszeiten, geringe Ausbeuten, aufwendige Aufarbeitungs- und Reinigungsprozesse, teure Rohmaterialien sowie
Reproduzierbarkeit im industriellen Maßstab
sind nur einige der Herausforderungen, die es
zu bewältigen gilt, um als Wirkstoffhersteller
wettbewerbsfähig zu bleiben.
Pichia vereint Vorteile von mikro
biellen und SäugerZellsystemen
VTU Technology versucht mit der unternehmenseigenen Pichia pastoris-Proteinproduktionsplattform dem steigenden Kosten- und
Zeitdruck durch Flexibilisierung, Diversität
und Produktivität entgegenzuwirken. Die Hefe
Pichia pastoris gehört mittlerweile zu den eta-
blierten Wirtsorganismen für die rekombinante
Proteinproduktion mit zwei FDA-Zulassungen,
mehreren Zulassungen durch internationale
Behörden und zahlreichen Produkten in der
klinischen Pipeline. Pichia pastoris vereint
Vorteile der Standardexpressionssysteme E.
coli und der tierischen Zellsysteme. Verhältnismäßig kurze Kultivierungszeiten in kostengünstigen, einfachen Medien sowie die
Fähigkeit, post-translationale Modifikationen
auszuführen, die Zielproteine aktiv in den
Kulturüberstand zu sekretieren und die damit
verbundene hohe Reinheit der Rohprodukte
ermöglichen eine kostengünstige Produktion
komplexer Proteine. Die VTU-Pichia-pastorisProteinproduktionstechnologie zeichnet sich
durch ihre Breite und Vielfalt aus. Proprietäre Promotorbibliotheken auf Basis des sehr
starken und einfach regulierbaren Promotors
AOX1, hauseigene Plattformstämme mit unterschiedlichem genetischen Hintergrund,
verschiedene Signalsequenzen und exklusive Helferproteine gewährleisten genetische
Diversität und damit eine auf das Zielprotein
abgestimmte und optimierte Proteinproduk-
tion. Bedingt durch kurze Prozesszeiten und
typische Produktkonzentrationen von 10 bis
20 g/l werden bei VTU Pichia-Prozesse für
unterschiedliche Proteinklassen mit hohen
Raum-Zeit-Ausbeuten entwickelt. Neue Maßstäbe wurden gesetzt – erst kürzlich wurde
ein Prozess mit einer Produktausbeute von
35 g/l im Kulturüberstand etabliert.
Ein bahnbrechender Entwicklungsschritt
in der großtechnischen Proteinproduktion
mit Pichia pastoris wurde durch die Etablierung der methanol-freien AOX1-Promotoren
erreicht. War Methanol bisher obligat, können nun Pichia-Prozesse auch in Standardproduktionsanlagen nur mit Glucose oder
Glycerin als einziger Kohlenstoffquelle ausgeführt werden. Neben geringeren Anforderungen an die Ausstattung der Produktionsanlagen hinsichtlich Sicherheit, zeichnen
sich methanol-freie Pichia-Prozesse durch
eine ökonomische Prozessführung aus.
Reduzierte metabolische Sauerstoffverbrauchsraten resultieren in einer geringeren
Wärmeentwicklung und damit einhergehend
reduziertem Energiebedarf zur Kühlung des
Bioreaktors. Zusätzlich gewährleisten optimierte Fermentations- und Feedstrategien
eine signifikante Verkürzung der Prozesszeit
und damit verbunden eine deutliche Erhöhung der Raum-Zeit-Ausbeute.
Im Labor von VTU Technology
I 42
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Wenn das Glykosylierungsmuster für eine
biologische Aktivität eines Glykoproteins
maßgebend ist, muss es mit tierischen Zellsystemen produziert werden. Durch die Kombination der VTU-Pichia-Technologieplattform
mit Pichia Glycoswitch ® können nun auch
gezielt Glykoproteine mit Man5- oder anderen human-ähnlichen Glykoformen mit hoher
Homogenität und mit hohen Ausbeuten hergestellt werden.
Abb.: VTU
PichiaProzesse sind auch
für Glykoproteine geeignet
Itranskript I Nr. 6 I 22. Jahrgang 2016
19.05.2016 13:39:09 Uhr
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