DISS. ETH NO. 23311 REVISITING TRÖGER’S BASE: FUNCTIONALIZATION AND APPLICATION A thesis submitted to attain the degree of DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH (Dr. sc. ETH Zurich) presented by RAUL PEREIRA Master of Science in Chemistry, Universität Zürich born on 01.01.1986 citizen of India accepted on the recommendation of Prof. Dr. Antonio Togni, examiner Prof. Dr. Jeffrey Bode, co-‐examiner Dr. Ján Cvengroš, co-‐examiner 2016 ! Abstract!! This!thesis!is!focussed!on!exploring!the!Tröger’s!base!(TB)!as!a!scaffold!for!the!synthesis!of! phosphane! based! ligands,! and! an! electrophilic! fluorinating! reagent.! In! addition,! efforts! towards!the!amineOalpha!functionalisation!have!yielded!a!route!for!the!oxygenation!as!well! as!nitrogenation!of!TB!analogues.!! ! Exploring! the! Tröger’s! base! (TB)! as! a! scaffold,! a! library! of! C2Osymmetric! phosphane! ligands! for!SuzukiOMiyaura!and!BuchwaldOHartwig!cross!coupling!reactions!have!been!designed!and! synthesised!via!a!concise!twoOstep!protocol!(Chapter!2).!Studies!showed!that!the!position!of! the!phosphorus!moiety!played!a!pivotal!role!in!catalysis.! ! R P R N R P N R N R P R P R R N 205 202 R = Ph, o-tol, Cy, tBu R = Ph, Cy, tBu ! ! Looking!at!ways!to!functionalise!Tröger’s!base!and!the!ethyleneObridged!analogues,!we!have! discovered! a! method! to! oxidatively! functionalise! not! only! the! Tröger’s! base! but! aslo! the! ethyleneObridged! Tröger’s! base! (ETB)! utilizing! a! combination! of! NObromosuccinmide! (NBS)! and!palladium(II)!acetate.!! ! NBS (2 equiv) Pd(OAc) 2 (20 mol%) KOAc (2 equiv) N OAc OAc N N + N CH 3CN (c = 0.1 M) 50 °C, 18 h N N AcO 307a 308a 309a ! ! Furthermore,!we!have!successfully!extended!a!protocol,!utilizing!potassium!permanganate,! to!oxidise!the!benzylic!carbons!of!ETB!(Chapter!3).! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ix! ! ! ! N N O N O O O NBS (2 equiv) KOAc (2 equiv) Pd(OAc) 2 (20 mol%) N N N N CH 3CN, 50 °C, 18 h 301a 303a 304a KMnO 4 (9 equiv) BnEt 3NCl (9 equiv) CH2Cl2 (c = 0.1M) 50° C, 18 h N N O O 313a ! ! Utilising! the! nitrogen! atoms! of! ETB! we! have! successfully! synthesised! an! electrophilic! fluorinating! reagent,! which! shows! a! remarkably! up! field! 19F! NMR! resonance! [(δ)! at! +103! ppm]!for!the!N–F!group!(Chapter!4).!! N N F 403 2TfO ! This!reagent!proved!itself!to!be!a!potent!electrophilic!fluorinating!reagent,!and!experimental! data! suggest! that! it! is! stronger! than! Selectfluor.! To! help! characterize! the! N–F! bond! in! particular,!we!performed!1D! 19F!NMR!and!2D! 19FO15N!heteronuclear!correlation!experiments! with! 403$ and! for! completeness! with! other! N–F! reagents.! We! also! measured! 1JFN! couplings! constants!to!further!characterise!the!N–F!bond.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! x! ! Zusammenfassung! ! In!dieser!Arbeit!wird!die!Erforschung!von!Phosphanliganden!basierend!auf!der!Struktur!der! Trögerschen! Base! (TB)! und! die! Anwendung! eines! fluorierten! Derivats! als! elektrophiles! Fluorierungsreagenz! beschrieben.! Zudem! wurde! mittels! alphaOFunktionalisierung! von! Aminen!ein!Protokoll!für!die!Synthese!von!neuen!oxygenierten!oder!aminierten!TB!Analoga! entwickelt.! ! Eine! Reihe! von! C2Osymmetrischen! Phosphanliganden! für! SuzukiOMiyaura! und! BuchwaldO Hartwig! Kreuzkupplungsreaktionen! basierend! auf! dem! TB! Gerüst! konnte! mittels! eines! kurzen,!zweistufigen!Protokolls!erstellt!werden!(Kapitel!2).!Diese!Kreuzkupplungsreaktionen! zeigten,!dass!die!Position!der!Phosphangruppe!am!aromatischen!Ring!der!Trögerschen!Base! eine!wichtige!Rolle!in!der!Katalyse!spielt.! ! R P R N R P N R N R P R P R R N 205 202 R = Ph, o-tol, Cy, tBu ! R = Ph, Cy, tBu ! Eine! neue! Methode! für! die! Funktionalisierung! der! Trögerschen! Base! (TB)! und! ihres! ethylenverbrückten! Analogs! (ETB)! wurde! entwickelt.! Eine! Kombination! aus! NO Bromosuccinimid! (NBS)! und! Palladium(II)Oacetat! ermöglicht! die! oxidative! MonoO! und! Difunktionalisierung!in!der!alphaOPosition!der!Stickstoffatome!(Kapitel!3).! ! NBS (2 equiv) Pd(OAc) 2 (20 mol%) KOAc (2 equiv) N OAc OAc N N + N CH 3CN (c = 0.1 M) 50 °C, 18 h N 307a 308a ! ! ! ! ! ! ! N AcO xi! 309a ! ! Ferner! konnte! die! Methode! zur! selektiven! Oxidation! der! benzylischen! Positionen! in! TB! mittels! Kaliumpermanganat! auf! das! ethylenverbrückte! Analog! ETB! übertragen! werden! (Kapitel!3).! O N N O O NBS (2 equiv) KOAc (2 equiv) Pd(OAc) 2 (20 mol%) N N O N N N CH 3CN, 50 °C, 18 h 301a 304a 303a KMnO 4 (9 equiv) BnEt 3NCl (9 equiv) CH2Cl2 (c = 0.1M) 50° C, 18 h N N O O 313a ! Unter! Einbezug! der! Stickstoffatome! in! ETB! wurde! erfolgreich! ein! elektrophiles! Fluorierungsreagenz! hergestellt,! welches! eine! aussergewöhnlich! hohe! 19 F! NMR! Resonanzfrequenz!für!die!N–F!Gruppe!aufweist!(δ!=!+103!ppm,!Kapitel!4).! N N F 2TfO 403 ! Dieses! Reagenz! erwies! sich! als! überaus! starkes! elektrophiles! Fluorierungsmittel! und! Vergleichsexperimente! deuten! darauf! hin,! dass! es! ein! stärkeres! Fluorierungsmittel! als! das! gängige! Selectfluor! ist.! Die! N–F! Bindung! in! 403! und! anderen! (bekannten)! N–F! Reagenzien! wurde! mittels! 19 F! Korrelationsexperimenten! NMR! Spektroskopie! beschrieben.! Zudem! und! heteronuklearen! wurden! die! 19 jeweiligen! F–15N! 1 JN,F! Kopplungskonstanten!ermittelt,!mit!welchen!die!N–F!Bindungen!in!diesen!Fluorierungsmittel! weiter!charakterisiert!werden!konnten.! ! ! ! ! ! ! ! ! xii!
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