6. ZUSAMMENFASSUNG Die CCM ist eine seltene hereditäre Muskelerkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang, die durch einen kongenitalen Beginn und eine unspezifische klinische Symptomatik mit im Vordergrund stehenden proximalen Paresen und allenfalls langsamer Progression charakterisiert ist. Die Diagnosestellung erfolgt durch den Nachweis von CC in der Muskelbiopsie In der vorliegenden Arbeit wird der Fall eines Knaben präsentiert, bei dem im Alter von zwei Jahren aufgrund histologischer Befunde die Diagnose einer MM gestellt, nach einer erneuten Muskelbiopsie im dreizehnten Lebensjahr jedoch eine CCM nachgewiesen wurde. Die genetische Grundlage der CCM stellen Mutationen des RyR auf Chromosom 19 dar. Durch RyR-Mutationen kann bisher nur ein Teil aller CCM-Fälle molekulargenetisch charakterisiert werden, andere Mutationen wurden jedoch nicht gefunden. Mutationen des RyR führen über Konformationsänderungen zu einer Erhöhung der zytosolischen Kalzium-Konzentration. Der Muskelfaser stehen neben den PMCA und NCE in der Faserperipherie sowie den über den gesamten Faserquerschnitt verteilten SERCA und Mitochondrien vier Regulatoren zur Verfügung, die auf eine derartige Störung der Kalzium-Homöostase Einfluß nehmen können. Den Mitochondrien kommt dabei insbesondere im Faserzentrum eine wichtige Rolle zu. Mitochondrien können auf eine vermehrte Beanspruchung mit einer kompensatorischen Vermehrung reagieren. In einer frühen Krankheitsphase der CCM kann - wie der vorliegende Fall verdeutlicht - das myohistologische Bild der Erkrankung deshalb formal einer MM entsprechen. Anatomische und physiologische Überlegungen legen den Schluß nahe, daß sich die einen geringeren Mitochondrien-Anteil aufweisenden Typ-II-Muskelfasern mit einer Fasertypen-Konversion zum Typ I eines weiteren Mechanismus bedienen können, auf eine gestörte Kalzium-Homöostase zu reagieren, was die bis hin zur völligen Uniformität reichende Typ-I-Faserprädominanz bei der CCM erklären könnte. 58 Übersteigt das Ausmaß der gestörten Kalzium-Homöostase die regulatorische Potenz von Mitochondrien und SERCA, gehen diese in der Mitte der Muskelfaser zugrunde und es kommt dort nachfolgend zu Veränderungen der Myofibrillenkonformation und zur Ausbildung von zentral gelegenen „cores“. Daraus ergibt sich, daß „cores“ kongenital allenfalls bei den Fällen nachzuweisen sein dürften, bei denen eine besonders pathogene RyR-Mutation bereits perinatal zu entsprechenden strukturellen Muskelfaseranomalien geführt hat. Der vorliegende Fall unterstützt die Hypothese, daß die letztlich namensgebenden und für die Diagnosestellung einer CCM zu fordernden strukturellen Muskelfaserveränderungen erst zu einem späteren Krankheitszeitpunkt bzw. Lebensalter auftreten können und selbst nicht kongenital sein müssen. Die Analyse des vorgestellten Falles zeigt, daß mitochondriale Veränderungen in der Pathogenese der CCM eine wichtige Rolle spielen können. Der präsentierte Fall läßt vermuten, daß sich zumindest hinter einigen im Kindesalter aufgrund der histologischen Befunde gestellten Diagnosen einer MM tatsächlich eine CCM verbergen dürfte und verdeutlicht, daß andererseits der fehlende Nachweis von zentralen „cores“ in einer im frühen Kindesalter entnommenen Muskelbiopsie die Diagnose einer CCM nicht ausschließt. 59