別紙様式（Ⅱ） 商品名：ナチュラルケア 粉末スティック＜ヒハツ＞ 安全性評価シート 食経験の評価 ①喫食実績 喫食実績の有無： ☐あり ☑なし による食経 （「あり」の場合に実績に基づく安全性の評価を記載） 験の評価 ※☐評価が十分→⑧へ、☐喫食実績なし又は評価が不十分→②へ 既存情報を ②２次情報 用いた評価 公的機関のデータ ベースの情報 （なしの場合） 民間や研究者等が調 査・作成したデータ ベースの情報 ☐あり ☑なし ☐あり ☑なし ※「なし」の場合→③へ （データベースに情報が「あり」の場合：食経験に関する安 全性の評価の詳細を記載すること） ※☐評価が十分→⑧へ、☐評価が不十分→③へ （データベース名） 1. ③１次情報 １次情報の有無： ☐あり ☑なし ※「なし」の場合→④へ （１次情報が「あり」の場合：食経験に関する安全性の評価 の詳細を記載すること） ※☐評価が十分→⑧へ、☐評価が不十分→④へ 1/7 別紙様式（Ⅱ） （参考文献一覧） （その他） 安全性試験に関する評価 既 存 情 報 に ④２次情報 よる安全性 試験の評価 公的機関のデータベース ☐あり の情報 ☑なし （なしの場合） 民間や研究者等が調査・作 ☐あり ☑なし 成したデータベースの情 ※「なし」の場合→⑤へ 報 （データベースに情報が「あり」の場合：安全性に関する評価 の詳細を記載すること） ※☐評価が十分→⑧へ、☐評価が不十分→⑤へ （データベース名） ⑤１次情報 １次情報の有無： （各項目は 「あり」の場 （調査時期） 合に詳細を記 載） （検索条件） ☐あり ☑なし ※「なし」の場合→⑥へ （検索した件数） （最終的に評価に用いた件数と除外理由） （安全性の評価） ※☐評価が十分→⑧へ、☐評価が不十分→⑥へ 2/7 別紙様式（Ⅱ） （参考文献一覧） 1. （その他） 安 全 性 試 験 ⑥in vitro 試 本品で使用する原材料はヒハツ抽出物であり、こ の 実 施 に よ 験 及 び in れに含まれる機能性関与成分はヒハツ由来ピペリン る評価 vivo 試験 である。以下、原材料であるヒハツ抽出物を用いて 安全性試験を実施し、ヒハツ由来ピペリンの安全性 ※安全性が評 を評価した。 価された場合 →⑧へ 1.細菌を用いる復帰突然変異試験 1) ネズミチフス菌株 TA100、TA1535、TA98 及び TA1537 並びに大腸菌株 WP2uvrA の 5 菌株を用いる復帰突然 変異試験を、S9 mix 非存在下及び存在下でプレイン キュベーション法により実施した。ヒハツ由来ピペ リンとして 120.5、241.8、482.9、965.8、1932 及び 3863 ng/プレートの用量で試験を実施した結果、S9 mix の有無にかかわらず、いずれの試験菌株において も生育阻害は認められず、復帰変異コロニー数は陰 性（溶媒）対照値の 2 倍未満であった。また、S9 mix の有無にかかわらず、プレート上に沈殿は認められ なかった。当該試験の陰性（溶媒）対照値及び陽性 対照値は、試験施設の適正範囲内であった。また、 陽性対照物質により誘発された復帰変異コロニー数 は、S9 mix 非存在下及び存在下のいずれの試験菌株 においても陰性（溶媒）対照値の 2 倍を超えて増加 し、明らかな陽性結果を示した。 以上の結果から、ヒハツ由来ピペリンを含むヒハ ツ抽出物は本試験条件下において陰性であり、ヒハ ツ由来ピペリンは変異原性を有さないと考えられ た。 2.ラットにおける 90 日間反復経口投与毒性試験及び 14 日間回復性試験 2) 3/7 別紙様式（Ⅱ） ヒハツ由来ピペリンを含むヒハツ抽出物を雌雄の SD 系ラットに、ヒハツ由来ピペリンとして 154.5、 772.6 及び 3863 μg/kg の投与量で 90 日間反復経口 投与し、その毒性について検討した。1 群の使用匹数 は雌雄各 6 匹とし、対照群及び 3863 μg/kg 群の動 物については雌雄各 4 匹を追加し、投与期間終了後 に 14 日間の回復期間を設け回復性について検討し た。投与容量は 20 mL/kg とし、対照群の動物には 0.5 w/v％メチルセルロース溶液を同容量投与した。検査 項目として、一般状態観察、体重、摂餌量及び飲水 量測定、眼科的検査、尿検査、血液学的検査、血液 生化学的検査、剖検、器官重量測定、病理組織学的 検査並びにトキシコキネティクス（TK）測定を実施 した。その結果、死亡の発生はなく、各種検査にお いて毒性変化は認められなかった。TK 測定（測定対 象：ヒハツ由来ピペリン）では、投与期間を通じて 最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度時間曲線下面 積（AUC0-24h）は投与量の増加に伴い雌雄ともに上昇 し、曝露量に明らかな雌雄差は認められなかった。 また、雌雄ともに反復投与による曝露量の上昇が認 められた。 以上の結果から、本試験条件下におけるヒハツ由 来ピペリンの無毒性量（NOAEL）は、雌雄とも 3863 μ g/kg と推定された。 従って、ヒト 1 日摂取量（ヒハツ由来ピペリン 90 μg、体重 60kg 換算）に対して約 2575 倍の安全域が 確保されていることから、ヒハツ由来ピペリンの安 全性に問題はないと考えられた。 (報告資料一覧) 1．社内資料 最終報告書（試験番号：B140107） 2．社内資料 最終報告書（試験番号：P140090） ⑦臨床試験 本品の安全性を評価した。 1.ヒト過剰摂取試験 1) ヒハツ由来ピペリン含有粉末緑茶（本品）の 1 日 摂取目安量の過剰摂取時（3 倍量）における安全性を 4/7 別紙様式（Ⅱ） 検討することを目的として、正常血圧者、正常高値 血圧者及びⅠ度高血圧者のうち、医師の管理下での 治療が必須ではないと考えられる被験者（計 30 例、 22∼63 歳）を対象に、1 袋中にヒハツ由来ピペリン 90μg を含有した粉末緑茶（本品）を 1 日 1 回 3 袋、 4 週間摂取させた（摂取期間：2014 年 11 月∼2014 年 12 月、試験デザイン：非盲検、非対照）。なお、 本品の過剰摂取時の安全性を検討することが可能な 例数として目標症例数は 30 例とした。安全性評価項 目は、血圧、副作用、有害事象、臨床検査、体重及 び脈拍数とし、各測定（評価）時期は下記の通りと した。 ・血圧、体重及び脈拍数：スクリーニング時、摂取 開始時、1 週後、2 週後、4 週後及び 6 週後（後観察終了 後） ・臨床検査：スクリーニング時、摂取開始時、4 週後 及び 6 週後（後観察終了後） ・副作用、有害事象：本品摂取以降の試験期間中 その結果、安全性解析対象者 30 例において、臨床 上問題となる検査値等の変動は認められず、本品と 因果関係が否定できない有害事象（副作用）の発現 は認められなかった。 以上より、本品を 4 週間過剰摂取した場合におい て、安全性に問題はないと考えられた。 2.ヒト長期摂取試験2) 本品の長期摂取時における血圧降下作用及び安全 性を検証することを目的として、正常高値血圧者及 びⅠ度高血圧者のうち、医師の管理下での治療が必 須ではないと考えられる被験者（計120例、26∼64歳） を対象に、本品あるいはプラセボ（ヒハツ由来ピペ リンを含まない粉末緑茶）を1日1回1袋、12週間摂取 させる二重盲検比較試験を実施した（摂取期間：2014 年9月∼2014年12月、試験デザイン：無作為化、二重 盲検、プラセボ対照、並行群間比較）。なお、先に実 施した用量設定試験の結果を基に、必要な被験者数 5/7 別紙様式（Ⅱ） の設計を行い、目標症例数は各群60例、計120例とし た。安全性評価項目は、副作用、有害事象、臨床検 査、体重及び脈拍数とし、各測定（評価）時期は下 記の通りとした。 ・体重、脈拍数：スクリーニング時、摂取開始時、1 週後、2週後、4週後、6週後、8週後、 10週後、12週後及び16週後（後観察 終了後） ・臨床検査：スクリーニング時、摂取開始時、4週後、 8週後、12週後及び16週後（後観察終了 後） ・副作用、有害事象：本品摂取以降の試験期間中 その結果、安全性解析対象者のうち、本品を摂取 した 60 例において、臨床上問題となる検査値等の変 動は認められず、本品と因果関係が否定できない有 害事象（副作用）の発現は認められなかった。 以上より、本品を12週間長期摂取した場合におい て、安全性に問題はないと考えられた。 (参考文献一覧) 1．小池田 崇史ほか，ヒハツ抽出物含有粉末緑茶の 過剰摂取時の安全性の検討，薬理と治療, 2015;43(8):1141-1148 2．小池田 崇史ほか，無作為化二重盲検比較法によ るヒハツ抽出物含有粉末緑茶の正常高値血圧者な らびにⅠ度高血圧者に対する長期摂取時の血圧降 下 作用および安全性の検証試験，薬理と治療 , 2015;43(8):1127-1139 （安全性試験を実施した場合、当該試験の報告資料を添付すること。ただし、文献と して公表されている場合には参考文献名を記載すれば、添付する必要はない。） 6/7 別紙様式（Ⅱ） 機能性関与成分の相互作用に関する評価 ⑧ 医 薬 品 と （参考にしたデータベース名又は出典） の 相 互 作 用 1. ナチュラルメディシン・データベース −健康食品・サプリメン ト[成分]のすべて−，第一版 に関する評 2. 国立健康・栄養研究所「健康食品」の安全性・有効性情報 価 相互作用の有無： □あり ☑なし （「あり」の場合：機能性表示食品を販売することの適切性を詳細に記載すること） ⑨ 機 能 性 関 （参考にしたデータベース名又は出典） 与 成 分 同 士 1. の相互作用 （複数の機能 相互作用の有無： □あり 性関与成分に （「あり」の場合：機能性表示食品を販売することの適切性を詳細に記載すること） ついて機能性 を表示する食 品のみ記載） 7/7 □なし 別紙様式（Ⅲ）-１ 商品名：ナチュラルケア 粉末スティック＜ヒハツ＞ 製造及び品質の管理に関する情報 （サプリメント形状の加工食品、その他加工食品） 製造者氏名又は製造所 株式会社ＡＦＣ−ＨＤア 名 ムスライフサイエンス 本社工場 （１）製造者氏名、製造所所在地等 製造所所在地 静岡県静岡市駿河区豊田 情報 ３丁目６番３６号 届出者か否か 製造所固有記号で表示 される場合はその記号 ☐届出者 ☑届出者以外 ＡＬ （２）製造施設・従業員の衛生管理等の体制（以下の項目をチェック又は記載。重複可） ☑国内ＧＭＰ ☐米国ＧＭＰ （☐認証を受けている） ① GMP、HACCP、ISO 22000、FSSC 22000 ☐総合衛生管理製造過程 種類 ☐都道府県等 HACCP に基づき、届出食品が製造されてい ☐ISO 22000 るか。 ☑はい ☐いいえ ☐FSSC 22000 承認書等発行者 公益財団法人日本健康・栄 養食品協会 承認書等番号 １１１−Ｂ−０４ ☐ＧＭＰ ② 国外で製造される場合において、当該外国内で販売する食品 ☐ＨＡＣＣＰ に対し、GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け 国名又は地域名 ている場合であって、届出食品も当該基準により製造されて いるか。 ☐はい ☐いいえ ③ ☐ ①及び②以外の場合 製造施設・従業員の衛生管理等の体 制について具体的に右欄に記載す る。 ☐ ①又は②に該当し、さらに特に 記載したい事がある場合 右欄に記載する。 1/2 別紙様式（Ⅲ）-１ （３）規格外の製品の流通を防止す 以下のいずれかにチェック るための体制等 ☑（２）①の認証等に従い実施している。 ☐（２）②の基準に従い実施している。 ☐それ以外（取組状況について下記に記載する。 ） （４）その他特記すべき事項 2/2 別紙様式（Ⅲ）-１ 商品名：ナチュラルケア 粉末スティック＜ヒハツ＞ 製造及び品質の管理に関する情報 （サプリメント形状の加工食品、その他加工食品） 製造者氏名又は製造所 株式会社ＡＦＣ−ＨＤア 名 ムスライフサイエンス 国吉田工場 （１）製造者氏名、製造所所在地等 製造所所在地 静岡県静岡市駿河区国吉 情報 田２丁目６番７号 届出者か否か 製造所固有記号で表示 される場合はその記号 ☐届出者 ☑届出者以外 ＴＨ （２）製造施設・従業員の衛生管理等の体制（以下の項目をチェック又は記載。重複可） ☑国内ＧＭＰ ☐米国ＧＭＰ （☐認証を受けている） ① GMP、HACCP、ISO 22000、FSSC 22000 ☐総合衛生管理製造過程 種類 ☐都道府県等 HACCP に基づき、届出食品が製造されてい ☐ISO 22000 るか。 ☑はい ☐いいえ ☐FSSC 22000 承認書等発行者 公益財団法人日本健康・栄 養食品協会 承認書等番号 ２０２−Ｂ−０２ ☐ＧＭＰ ② 国外で製造される場合において、当該外国内で販売する食品 ☐ＨＡＣＣＰ に対し、GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け 国名又は地域名 ている場合であって、届出食品も当該基準により製造されて いるか。 ☐はい ☐いいえ ③ ☐ ①及び②以外の場合 製造施設・従業員の衛生管理等の体 制について具体的に右欄に記載す る。 ☐ ①又は②に該当し、さらに特に 記載したい事がある場合 右欄に記載する。 1/2 別紙様式（Ⅲ）-１ （３）規格外の製品の流通を防止す 以下のいずれかにチェック るための体制等 ☑（２）①の認証等に従い実施している。 ☐（２）②の基準に従い実施している。 ☐それ以外（取組状況について下記に記載する。 ） （４）その他特記すべき事項 2/2 別紙様式（Ⅲ）-３ 商品名：ナチュラルケア 粉末スティック＜ヒハツ＞ 原材料及び分析に関する情報 第１ 生産・製造及び品質管理の体制 （１）機能性関与成分を含 ヒハツ抽出物（デキストリン、ヒハツエキス） む原材料名（届出食品が生 鮮食品の場合は除く） 第２ 食品の分析 試験機関の名称 一般財団法人日本食品分析セン ター ☑登録試験機関又は登録検査機関 ☐農業試験場等（生鮮食品に限る） 試験機関の種類 ☐その他の第三者機関 ☐届出者又は利害関係者 （２）機能性関与成分の定 ☐標準作業手順書 量試験 分析方法を示す資料 ☑操作手順、測定条件等できる限 り試験方法について具体的に記載 した資料 届出者又は利害関係者で − 分析を実施する場合、そ の合理的理由 試験機関の名称 − ☐登録試験機関又は登録検査機関 ☐農業試験場等（生鮮食品に限る） 試験機関の種類 ☐その他の第三者機関 （３）安全性を担保する必 ☐届出者又は利害関係者 要がある成分の定量試験 ☐標準作業手順書 ☐あり （成分名： ） 分析方法を示す資料 ☑なし ☐操作手順、測定条件等できる限 り試験方法について具体的に記載 した資料 届出者又は利害関係者で 分析を実施する場合、そ の合理的理由 機能性関与成分 （４）届出後における分析 の実施に関する資料（機能 性関与成分及び安全性を 分析方法、代替指標の場 合はその成分名を併記 試験機関の名称（あらかじめ規定 されている場合のみ）及び分析機 関の種類 担保する必要がある成分） 液体クロマトグラフィー 株式会社佐藤園食薬研究所（利害 （ヒハツ由来ピペリン） 関係者） 1/2 別紙様式（Ⅲ）-３ 安全性を担保する必要がある成分 試験機関の名称（あらかじめ規定 分析方法、代替指標の場 されている場合のみ）及び分析機 合はその成分名を併記 関の種類 確 認 す る 項 目 試験機関の名 （基原等）及び 確認の頻度 称及び種類 試験方法 （５）届出後における分析 原料の基原 株式会社佐藤 原料受け入れ の実施に関する資料（原料 （原料規格書と 園食薬研究所 ロット毎 の基原の確認方法及び製 原料試験成績書 (利害関係者） 品の崩壊性試験等を実施 の確認） する必要がある場合、その その他 方法及び頻度） ☑あり ☐なし 機能性関与成分を含む原材料である「ヒハツ抽出物（デ キストリン、ヒハツエキス）」の基原については、原料メー カーにてロット毎に、加工前の原料を目視（色、形状） （６）その他特記すべき事 にてヒハツ（果穂）であることを確認している。また、 項 加工後の原料について、性状確認（色、形状、におい、 味）および液体クロマトグラフィーによる機能性関与成 分の分析を行い、ヒハツ由来ピペリンに該当するピーク の保持時間による定性評価を行っている。 注）機能性関与成分が複数ある等、本様式に記載しきれない場合は、適宜記入欄を追加し、 必要な事項を記載すること。 2/2
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