Die GMDS wird 60 Klinische Studienforschung - Ein persönlicher Ausblick – Markus Löffler Köln 28.Oktober 2015 Wie kam ich zur GMDS Ein kurzer Blick zurück Studienzeit Köln 1972 - 1980 Medizin als Substrat Physik als das Paradigma der Naturbeschreibung Aber wie passt das zusammen ? Kölner Erinnerungen Im Keller des LFI 1977 Erich Wichmann: Modelle ! 4 Kölner Erinnerungen Im Keller des LFI-Gebäudes 1977 - 1984 Mein erster Kongressvortrag war auf der GMDS-Tagung 1978 in Köln Chairman: Prof Schneider aus Hannover Thema: Modell der Blutbildung Mit Prof Dr Rudolf Gross 1980 Ein visionärer Kliniker, der die Mathematik liebte Diagnosen sind Modelle ! Gross, Löffler: Prinzipien der Medizin, Springer 1997 Mit Volker Diehl 1984 – 1994 in Köln klinische Studien !!! Biometriker werden GMDS War und ist meine wichtigste Fachgesellschaft • • • • multidisziplinär fächerverbindend unterstützend impulsgebend Sie ist entscheidend für die Positionierung unserer metrischen Fächer in den Medizinischen Fakultäten Entwicklung Leipzig 1992 Ausschreibung und Gutachten * 1993 Ruf - Rundreise zu 9 Fachkollegen * 1994 IMISE gegründet 1999 Koordinierungszentrum für Klinische Studien (BMBF)* 2000 Zentrum für Bioinformatik (DFG) 2006 Jahrestagung der GMDS * 2008 Zentrum für Klinische Studien (BMBF) * 2009 LIFE-Zentrum für Zivilisationserkrankungen * und viele Projekt-Begutachtungen (BMBF, DFG)* Danke an viele GMDS – Kollegen * Herausforderung 1 Unabhängige Studienforschung iit-Studien fördern iit-Studiengruppen stärken Akademische Studiengruppen kommen verbreitet in starke Anhängigkeit von der ausländischen Pharma-Industrie. Sie verlieren an Kraft und Gewicht. Grund 1: Die öffentlichen Fördermittel sind nicht im dem Masse mitgewachsen, wie es nötig wäre. Grund 2: Die Infrastrukturen zur Mitwirkung an Studien mit innovativen Behandlungskonzepten fehlen vielfach (zB omics) Grund 3: In den Kliniken setzt eine Erosion des EBM-Gedankens ein Wir brauchen eine Stärkung der unabhängigen Studienforschung VISEP-Sepsis-Trial Sepsis ist der systemische Zusammenbruch der Mikrozirkulation und Immunbarriere infolge einer Invasion von Mikroorganismen Schwere Sepsis ist mit Multiorganversagen und höher Sterblichkeit assoziiert VISEP-trial: Stablisierung der Mikrozirkulation PI: Prof Konrad Reinhart (Jena) Studiengruppe: SEPNET 12 VISEP-Trial design Ringer´s Laktat Severe Sepsis Septic Shock (in last 24 h) HES (Pentastarch) • Hydroxyethyl starch (HES): Hemohes ® 10%, B. Braun Melsungen, Germany • Ringers` lactate: Sterofundin ® Fa. B. Braun Melsungen, Germany 13 VISEP Trial Interim analysis Survival rate % 100 Ringers´ lactate n=274 75 50 HES n=261 25 p=0.14 0 0 20 40 60 days 80 100 VISEP Trial - Morbidity Ringers´ Laktat n N HES % n N % p Renal replacement (RR) 51 272 18.6 81 261 31.0 0.001 Days with RR 321 3471 9.3 650 3554 18.3 0.001 Acute renal failure 63 272 23.2 91 261 34.9 0.003 Transfusions 189 275 68.7 199 262 76.0 0.07 Bleedings 10 275 3.6 13 262 5.0 0.52 mean Transfusions (no) 6.6 median 7.2 mean % 4.0 8.7 median 9.9 % p 6.0 <0.001 15 VISEP Trial - Subgroup analysis - Survival HES < 22 ml/kg/BW vs > 22 ml/kg/BW - 100 Survival rate % HES ≤ 22 ml/kg BW/day n=162 75 50 DMSC : - Stop trial ! - Stop HES ! 25 HES > 22 ml/kg BW/day * n=99 P < 0.0001 0 0 20 40 60 days * on at least one study day 80 100 Over 2300 citations Findings replicated FDA banned HES in 2014 17 Infrastruktur für klinische Studien ausbauen • Sicherung der Unabhängigkeit von Studiengruppen • Ausbau der Klinischen Studienzentren zu forschungsaktiven Einrichtungen (publikationsorientiert) • Ausbau von methodischer Infrastruktur an den Standorten – Experimentelle Plattformen (- omics) – Medizinische Bioinformatik • Ausbau der Fort- und Weiterbildung in der Universitätsmedizin Klinische Studienforschung ist Forschung ! Klinische Forschung ist das Alleinstellungsmerkmal der Universitätsmedizin und Klinische Studien sind die zentrale Methode MFT-Sicht, DFG-Sicht KKS-Netzwerk: 1998 - 2015 Anzahl Mitglieder: 19 Mitglieder an universitären Standorten sowie das CHIR-Net Anzahl Mitarbeiter: Rund 600 Mitarbeiter Anzahl Fachgruppen: 10 Fachgruppen Prozesse optimieren Innovative Themen aufgreifen 20 © KKSN 2015 – Pharmadialog – Impulsvortrag „Klinische Forschung“ 20 Zentrum für Klinische Studien Leipzig Geschäftsführender Direktor KKS Akademie SMO Studienzentrale für IITStudiengruppen Kursangebote Studienbetreuung in den Kliniken Biometrie Datenbank Datenmanangement Projektmanagement Monitoring/QM Publikation MSCStudiengang Studienassistenz Prüfärzte Prozesskoordination Vertragsmanagement Studienakquise QM Unterstützung durch IMISE: Biometrie, IT-Tools, Systemadministration, Lehre Master of Science Klinische Forschung und Translationale Medizin Biowissenschaften und Medizin Biometrie und Statistik Management, Ökonomie und Recht Molekularbiologie Medizinische Statistik GCP, Ethik und Recht Arzneimitteltherapie Biometrische Modellierung Clinical Trial Conduct Regenerative Medizin Clinical Trial Design Arzneimittelzulassung Translationale Medizin Genetische Epidemiologie Personalmanagement Präklinische Entwickung Funktionelle Genom- Gesundheitsökonomie Entstehung und Therapie von Krankheiten analyse Grundlagen des Management 120 ECTS – berufsbegleitend – 3.Matrikel Klinische Studienforschung ist Forschung Herausforderung 2 Innovative Studien mitgestalten interdisziplinär Präzisionsmedizin Studienbedarf für die Etablierung von Biomarker basierten klinischen Therapieentscheidungen Siehe auch: Leopoldina - Stellungnahme 2014 zur Individualisierten Medizin Melanoma mutational profile (WES) Cell 2015 Kernfrage: Was ist eine Krankheitsentität ? Betroffene Signalwege (und weitgehend unverstandene Kausalität ! ) Was soll man tun ? Wie soll man wählen ? „Actionable targets“ Es ist erforderlich zügig intelligente Studien durchzuführen, um eine („beste“) Therapieentscheidungs-Strategie zu finden Umbrella trial design for many targetable subgroups in one disease Slide 3 Presented By Sumithra Mandrekar at 2015 ASCO Annual Meeting Phase 2 – Selection designs (eg many drugs for one target) Select a promissing experimental therapy from a list of candidates for one phase 3 RCT STOP ExpTh 1 Randomisation 1.Stage ExpTh 2 ExpTh 3 ExpTh 4 ExpTh 5 Meets specified minimum success rate 2.Stage STOP STOP Frühe Endpunkte Meets specified success rate STOP Select best Phase 3 RCT Herausforderung 3 Wir sollten uns um quantitative Modelle zur Integration von Wissen und Daten kümmern und so einen Beitrag zur Planung von Studien leisten Modelle • • • • • Risikomodelle Pathway- Modelle Organfunktionsmodelle Krankheitsmodelle Klinische Entscheidungsmodelle Erfordert den Aufbau von Fachkompetenz zB mit Medizinischer Bioinformatik Herausforderung 4 Verbesserung klinischer Studienforschung durch bessere Datenbereitstellung Lancet series: Avoidable waste in clinical research Editorial: MacLeod et al 2014 Faktoren, die zu vermeidbarer Verschwendung von Ressourcen führen • mehr als 50% aller RCT werden ohne Bezug zu vorhandenen systematischen Reviews geplant ( oft unnötige Studien) • Mehr als 50% aller Studien werden nie vollständig publiziert und mehr als 50% der geplanten Endpunkte werden nie berichtet ( oft unnötige Studien) • die meisten Studien gehen von viel zu optimistischen Effekten aus ( inkonklusive Studien wegen fehlender Power) Konsequenzen 1. Systematische Reviews nutzen 2. Konklusive Studien planen 3. Alle Studienergebnisse berichten 4. Data sharing Data Sharing – erste Schritte zB BMBF-Fördermaßnahme im Rahmen von e:MED „Integrative Datensemantik in der Systemmedizin“ Leipzig Health Atlas (I:DSEM) - Metadaten (zB annotierte Case Report Forms) - Phänotyp-Ontologien - Daten aus klinischen und epidemiologischen Studien - Auswerte-Werkzeuge - Simulationsmodelle bereit stellen Integration von Versorgungsdaten und Forschungsdaten (zb Nationale Initiative Medizinische Informatik) Herausforderung 5 Integration unserer Disziplinen Biometrie Med Informatik Dokumentation Ontologie Klinische Studien Epidemiologie Med Bioinformatik Modellierung Herausforderung 5 Integration der Disziplinen (Ziel) Biometrie Med Informatik Dokumentation Ontologie Klinische Studien Epidemiologie Med Bioinformatik Modellierung Wir können viel mehr bewegen, wenn wir Verbünde miteinander bilden und wir müssen eng mit klinischen Studiengruppen interagieren und uns auf die Medizin einlassen (Wissen & Skills) Integration ist eine zentrale Aufgabe für die GMDS und die Fachinstitute Alles messen, was messbar ist Alles messbar machen, was es noch nicht ist , Galieo Galilei
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