Kapitel 5

Polycyclische Ringsysteme
Relativ große Herausforderung
• Ringsystem
• Seitenketten
• Stereozentren im Ring (ergeben sich oft von selbst im Zuge der Synthese)
• Ziel: Zahl der Ringe zu verringern (Suche nach strategischen Bindungen)
Strategie 1: Schnitt im Maximum Bridging Ring (MBR)
• Ring der den höchsten Grad an Verbrückung aufweist
• Secondary ring: envelope of two annulated or bridged rings
• SSR (Ringgröße < 8)
3
SSR = synthetically significant ring
includes primary rings and secondary
rings (ring size < 8)
man beachte subtile Unterschiede:
Ring A, Atom 2 ist ein
Brückenkopfatom, allerdings ist Ring A
über dieses Atom nicht mit einem
anderen Ring verbrückt
A 2 B
C
4
1
1
A, B, C = primary rings
SSR: A, B, C, D, E
#
D
*
#
#
E
#
SSR
#
SSR
*
#
B is bridged at these atoms
(*,#) with another ring (MBR)
Polycyclische Ringsysteme
Zerlegungen
• Bindungen im MBR zu einem Brückenkopf sind automatisch e-Bindungen (exendo)
am besten alle funktionellen Gruppen
erstmals unberücksichtigt lassen
sehr gut
okay, erfordert aber
Stereokontrolle
Suche nach MBR = man sucht quasi
die Atome, die zu mehr als einem Ring
gehören
selbst ein Bicyclus
Corey, E. J. et al.: General Methods of Synthetic Analysis. Strategic Bond Disconnections for Bridged
Polycyclic Structures. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6116-6124.
1
Strategie 2: Methode des gemeinsamen Atoms
Schnitt einer Bindung zwischen zwei gemeinsamen Atomen (gehören gemeinsam zu 2 Ringen)
• sollte zu einer Vereinfachung führen
• selbstverständlich sind auch Bicyclisierungsreaktionen (Diels-Alder etc.) in Betracht zu ziehen
Bsp. 1
#
#
7-Ring, weniger
geschickt
# = gemeinsame Atome
Bsp. 2
Methode des gemeinsamen Atoms
Longifolen-Problem
• Sesquiterpen, 15 C-Atome
• Als Syntheseziel strategisch durchaus interessant, ansonsten eher nutzlos
#
Longifolen
#
# #
5_4 (MBR)
Ringgröße Zahl der Brückenköpfe
zu anderen Ringen
simple Faustregel:
Bindungen zu
Brückenkopfatomen schneiden
guter Schnitt:
6/7 Ringe anelliert
Lit.: Ho, T. L.; Yeh, W. L.; Yule, J.; Liu, H. J.: Diels-Alder approach to (±)-longifolene: a formal
synthesis. Can. J. Chem. 1992, 70, 1375-1384 und zit. Arbeiten
2
Umlagerungen
Nutzung von 1,2-Verschiebungen
• Oft sinnvoll bei der Synthese von Polycyclen (Umwandlung eines Ringsystems in ein anderes)
• Triebkraft: Ringspannung, stabile Carbokationen
• Hinweise: Quartäres oder tertiäres Zentrum neben einer C=C oder C=O Doppelbindung
Bsp.:
Polycyclische Heterocyclen
Bsp.: FR901483
• tricyclisches Alkaloid
• Immunsuppressiv
• Lit.: Fukuyama, T. et al.: Stereocontrolled Total Synthesis of Potent Immunosuppressant FR901483.
Org. Lett. 2004, 6, 2729-2731.
• bei N-Heterocylen oft: Mannich-artige-Reaktionen als Schlüsselschritt (Iminium-Ionen als Elektrophile)
Bsp.:
Ar
MeHN
N
N
N
OP(O)(OH)2
3
FR901483
Synthese
• Nitromethan + Acrylat
O
MeO2C
O
CO2Me
1. CSA, MeOH
2. NaH, Allylbromid
Dieckmann
NH
NH
O
O
O
N
CHO
O
O
N
CHO
id. mit:
3. CSA, H2O
4. O3
CSA, Benzol
N
OH
Zielmolekül
(IM Aldol)
O
O
Platensimycin
Polycyclisches Antibiotikum
• aus Streptomyces platensis
• Blockiert Fettsäurebiosynthese (Claisen-Kondensation) bei Bakterien
• Polycyclus mit Aminobenzoesäure in der Seitenkette
• Pentacyclisches Kerngerüst mit einer Etherbrücke
OH
O
HO2C
O
N
OH
Platensimycin (1)
H
O
O
O
O
HO2C
O
R
HO2C
O
O
Platensimycin core (2)
4
Platensimycin - Retrosynthese
Etherbrücke ist leicht zu bilden
• Betrachtung des carbocyclischen Ringsystems
• Strategie: Schnitte (e-Bindungen) zu Brückenkopfatomen
a)
id. mit
b)
id. mit
(Nicolaou Schnitt)
c)
H
id. mit
H
Platensimycin – Retrosynthese 2
Edukte
• Spiro-Systeme (a, b)
• Dekalin-Derivate (c, d)
• [3.2.1]-Bicyclen (e, f)
d)
H
id. mit
e)
id. mit
Filippini, M.-H.; Rodriguez, J.:
Synthesis of Functionalized
Bicyclo[3.2.1]octanes and Their
Multiple Uses in Organic
Chemistry. Chem. Rev. 1999, 99,
27-76.
f)
id. mit
H
5
Platensimycin – Synthese
Bisherige Synthesen
• aus Spiro-Systemen (Nicolaou)
• aus Dekalin-Derivaten (Snider)
O
O
[CpRu(MeCN)3]PF6
O
SmI2, HFIP
3 steps
O
TBSO
TBSO
3
O
O
O
2. KN(SiMe3)2
I
O
6
5
1. KN(SiMe3)2
MeI
TFA
OH
H
4
3 steps
2
O
7
8
Nicolaou, K. C.; Li, A.; Edmonds, D. J.: Total Synthesis of Platensimycin. Angew. Chem. 2006, 118, 72447248; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7086-7090.
Platencin
Polycyclisches Antibiotikum verwandt mit Platensimycin
• ebenfalls aus Streptomyces platensis
• Blockiert Fettsäurebiosynthese (Claisen-Kondensation) bei Bakterien
• Polycyclus mit Aminobenzoesäure in der Seitenkette
• Tricyclisches Kerngerüst {Bicyclo[2.2.2]octan-System}
Review: Palanichamy, K.; Kaliappan, K. P.: Discovery and Syntheses of "Superbug Challengers"Platensimycin and Platencin. Chem. Asian J. 2010, 5, 668-703.
6
Platencin-Rawal-Strategie
Decalin als Zwischenproduct
• Etablierung des Tricyclus relativ spät in der Sequenz
• Diels-Alder-Reaktion zum Decalin-System
Review: Palanichamy, K.; Kaliappan, K. P.: Discovery and Syntheses of "Superbug Challengers"Platensimycin and Platencin. Chem. Asian J. 2010, 5, 668-703.
Verwandte Verbindung: Crotogoudin
atisan-Diterpen
• Cyclohexane anelliert an Bicyclo[2.2.2]octan-Einheit
• cytotoxisch (Enon als Michael-Akzeptor)
• Frage: Lassen sich Platencin-Strategien adaptieren?
Rakotonandrasana, O. L.; Raharinjato, F. H.; Rajaonarivelo, M.; Dumontet, V.; Martin, M.-T.; Bignon, J.;
Rasoanaivo, P.: Cytotoxic 3,4-seco-Atisane Diterpenoids from Croton barorum and Croton goudotii. J. Nat.
Prod. 2010, 73, 1730-1733.
7
Crotogoudin-Synthese
Strategie
• ungewöhnlicher Schnitt (nicht zum Brückenkopf)
• Bicyclus durch intramolekulare Aldol-Addition
Breitler, S.; Carreira, E. M.: Total Synthesis of (+)-Crotogoudin. Angew. Chem. 2013, 125, 11375-11379;
Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11168-11171 (http://dx.doi.org/10.1002/anie.201305822).
Crotogoudin-Synthese
Schlüsselreaktionen-1
• Intramolekulare Aldolkondensation zum Cyclohexenon
• Intramolekulare Aldoladdition zum Bicyclus, dann Oxidat. zum Diketon und Reduktion mit Bäckerhefe
8
Crotogoudin-Synthese
Schlüsselreaktionen-2
• Cyclopropanierung (Vorstufe zum Radikal in g-Position zum Ester)
• allylische Oxidation mit Selendioxid
Crotogoudin-Synthese
Schlüsselreaktionen-3
• Mannich-Reaktion und Hofmann-Eliminierung zum Enon
9
Vinigrol
Tricyclisches Diterpen
• platelet aggreation-inhibition (= Thrombozytenaggregationshemmer)
• Zur Behandlung von Entzündungen, HIV
• cis-fused [4.4.0]system, bridged by a 4-carbon chain
OH HO
H
H
Me
Me
HO
OH
neglecting the stereochemistry
H
OH
H
Me
HO
vinigrol (1)
Grisé, C. M.; Tessier, G.; Barriault, L.: Synthesis of the Tricyclic Core of Vinigrol via an Intramolecular DielsAlder Reaction. Org. Lett. 2007, 9, 1545-1548.
Totalsynthese: Maimone, T. J.; Shi, J.; Ashida, S.; Baran, P. S.: Total Synthesis of Vinigrol. J. Am. Chem. Soc.
2009, 131, 17066-17067.
Vinigrol - Retro
8-Ring als MBR (maximum bridging ring)
• Es reicht dann e-Bindungen im MBR zu schneiden
retrosynthetic analyis:
#
6_2
#
#
#
#
#
6_2
#
#
#
#
8_4 (MBR)
10_2
#
#
#
#
10_2
10_2
10-Ringe sind nach der Regel eigentlich zu groß
10
Vinigrol – Possible Precursors
Anellierte Vorläufer sind möglich
• Problem: am Dekalin läßt sich die 4-er Brücke schlecht schließen (Paquette, JOC 2005, 70, 514)
[5.3.1]-System
(4 und 5 sind identisch, das
Gerüst 2 weist eine C2-Achse auf)
Barriault approach (in einem der 6-Ringe eine DB einbringen):
O
O
[4 + 2]
BF3·Et2O, CH2Cl2
–78 °C (99%)
Vinigrol – Baran-Synthese
Kombination IMDA / Grob Fragmentierung
• Komplexität wird kurzfristig sogar erhöht
• ansonsten: Schnitt wie bei Barriault!
Synthese: Maimone, T. J.; Shi, J.; Ashida, S.; Baran, P. S.: Total Synthesis of Vinigrol. J. Am. Chem. Soc.
2009, 131, 17066-17067 (23 Stufen, 3% Gesamtausbeute).
Review: Prantz, K.; Mulzer, J.: Synthetic Applications of the Carbonyl Generating Grob Fragmentation. Chem.
Rev. 2010, 110, 3741-3766.
11
Vinigrol – Baran-Synthese
Synthese des Bicyclus durch Diels-Alder-Reaktion
• Bildung eines Tetracyclus durch proximity-induced IMDA
Maimone, T. J.; Voica, A.-F.; Baran, P. S.: A concise approach to vinigrol. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
3054-3056.
Vinigrol – Baran-Synthese
Grob-Fragmentierung als Schlüsselschritt
• Rest: FGI, Redox-Reaktionen etc.
• interessant: RCH2NHC(=O)H  RCH2N=C:  RCH3
Maimone, T. J.; Shi, J.; Ashida, S.; Baran, P. S.: Total Synthesis of Vinigrol. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131,
17066-17067.
12
Vinigrol – Barriault-Synthese
Claisen-Umlagerung und IMDA als Schlüsselschritte
• Rest: FGI, Redox-Reaktionen etc.
• geht auch ohne die Grob-Fragmentierung
Experimente: Hydroxylierung der DB
klappt nicht (3  2)
Poulin, J.; Grisé-Bard, C. M.; Barriault, L.: A Formal Synthesis of Vinigrol. Angew. Chem. 2012, 124, 21532156; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2111-2114 (http://dx.doi.org/10.1002/anie.201108779).
Vinigrol – Barriault-Synthese
Claisen-Umlagerung und IMDA als Schlüsselschritte
• Rest: FGI, Redox-Reaktionen etc.
• Dien aus Triflat via Kumada-Negishi-Kreuzkupplung (RZnBr)
13
Vinigrol – Barriault-Synthese
Nach der IMDA:
• Umwandlung Keton zur Methylgruppe (Wittig, Hydrierung)
• Rest ähnlich wie bei der Baran-Synthese
Synthese von (+)-Ingenol
Antikrebs-Medikament Ingenol Mebutat (Handelsname: Picato)
• Behandlung von Aktinischer Keratose (rötliche, fest haftende Schuppen auf der Haut, durch UV)
• kann in Hautkrebs übergehen
• Leo Pharma Inc. (Ballerup, Dänemark)
• Diterpen aus dem Saft der Pflanze Euphorbia peplus
• stört die Plasmamembran, Membranpotential in den Mitochondrien bricht zusammen  Nekrose
Jørgensen, L.; McKerrall, S. J.; Kuttruff, C. A.; Ungeheuer, F.; Felding, J.; Baran, P. S.: 14-Step Synthesis of
(+)-Ingenol from (+)-3-Carene. Science 2013, 341, 878-882 (http://dx.doi.org/10.1126/science.1241606).
14
Synthese von (+)-Ingenol
Retrosynthese
• 1,2-Verschiebung zum Aufbau des quartären Zentrums  Monoterpen als Edukt
• Intramolekulare Pauson-Khand-Reaktion  Cyclopentenon + Siebenring in einem Schritt
Synthese von (+)-Ingenol
Synthese
• gerade mal 14 Stufen
• am Anfang nicht sehr effizient
15
Synthese von (+)-Ingenol
Oxidationsphase
• beinhaltet 1,2-Verschiebung
Synthese von (+)-Ingenol
Oxidationsphase, Fortsetzung
• nach der Umlagerung: allylische Oxidation, Dehydratisierung und allylische Oxidation
• Oxidationsphase: 7 Stufen, 4 C-O-Bindungen, 4 Stereozentren
• Problem: relativ lineare Synthese, aber bislang die beste
16
Zusammenfassung / Lernziele
• Generelle Strategien
• Ringschluss
• Cycloadditionen
• aus anderen Ringen
• Maximum-Bridging-Ring (MBR)
• Ring, mit dem höchsten Grad an Verbrückung
• Ziel: anellierte Bicyclen oder Monocyclen
• Umlagerungen
• 1,2-shift (falls quartäre Zentren neben einem sp2-Atom vorhanden sind)
• Ebenfalls gut: IM Cope-, Claisen-Umlagerungen
• FR901483
• Platensimycin
• Platencin
• Crotogoudin
• Vinigrol
• Ingenol
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