„… und jetzt nur noch dividieren!?“ Schritt 3: Anwendung von Extrapolationsfaktoren Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund In drei Schritten zum DNEL Schritt 1: Auswahl des Startpunktes Startpunkt Schritt 2: Anpassung des Startpunktes korrigierter Startpunkt Schritt 3: Anwendung von Extrapolationsfaktoren DNEL Arbeitnehmer 1 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Datenlücken überbrücken … Zeit Interspezies Datenqualität DNEL (Arbeitnehmer) korrigierter Startpunkt Intraspezies Dosis-Wirkungs-Beziehung 2 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund … mit Standardfaktoren (ECHA-Leitlinie R.8) 3 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Der richtige Begriff … Extrapolationsfaktoren (physiologisch/empirisch begründet) • • • • 4 Interspezies Intraspezies Zeit Dosis-WirkungsBeziehung (LOAEL/NAEL) Sicherheitsfaktoren (Berücksichtigung qualitativer Aspekte) • Datenqualität • Dosis-WirkungsBeziehung (Steilheit, Schweregrad) Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Interspeziesextrapolation … adressiert Unterschiede in Toxikokinetik und Toxikodynamik Toxikokinetische Phase Toxikodynamische Phase … beschreibt den Zusammenhang … beschreibt die Intensität der zwischen externer Dosis und Wirkung am Zielorgan infolge der Dosis am Zielorgan Dosis am Zielorgan Standardfaktor für ! Allometrische Skalierung weitere Unterschiede systemisch: speziesspezifisch 5 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund systemisch: 2,5 lokal: 1 oder 2,5 Interspeziesextrapolation - Allometrische Skalierung Speziesspezifische Faktoren (ECHA-Leitlinie R.8) 6 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Exkurs: Allometrische Skalierung über Grundumsatz I Chemikalie ? GDRatte 𝐺𝐺𝐺𝐺𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀 𝐺𝐺𝐺𝐺𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇 Mensch KG = 70 kg Ratte KG = 0,25 kg 𝐺𝐺𝐺𝐺𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀 𝐺𝐺𝐺𝐺𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅𝑅 =( =( 𝐾𝐾𝐾𝐾𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀𝑀 0,75 ) 𝐾𝐾𝐾𝐾𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇𝑇 70 0,75 ) = 68,5 0,25 Dosis am Zielorgan = Dosis am Zielorgan ? GDMensch= GDRatte x 68,5 Wirkung = Wirkung GU: Grundumsatz; KG: Körpergewicht; GD: Gesamtdosis 7 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Exkurs: Allometrische Skalierung über Grundumsatz II Ratte KG = 0,25 kg Gesamtdosis: 1 mg Dosis: Wirkschwelle = 1 mg / 0,25 kg Ratte = 4 mg/kg KG/Tag Skalierung nach Grundumsatz x 68,5 Mensch KG = 70 kg Gesamtdosis: 68,5 mg Dosis: Wirkschwelle = 68,5 mg / 70 kg Mensch ≈ 1 mg/kg KG/Tag Standardfaktor Allometrie Ratte/Mensch: 4 KG: Körpergewicht 8 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Interspeziesextrapolation - Allometrische Skalierung Chemikalienkonzentration [mg/m3 Luft] Dosis = Luftkonzentration x AV Bei gleicher Luftkonzentration werden bei Ratte und Mensch gleiche Wirkungen erwartet. Ratte Mensch AV = 0,8 l/min/kg AV = 0,2 l/min/kg Faktor 4 kein Faktor für Allometrische Skalierung anzuwenden AV: Atemminutenvolumen 9 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Interspeziesextrapolation - Allometrische Skalierung … über Grundumsatz nicht anzuwenden ! 1. … in Fällen ohne Pfad-zu-Pfad-Extrapolation bei Konzentrationsangaben (mg/m 3 in Luft, ppm im Futter, mg/l im Trinkwasser) 2. … bei lokalen Effekten 10 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Intraspeziesextrapolation … adressiert Unterschiede in der Bevölkerung durch z.B. Alter, Gesundheitszustand 11 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Zeitextrapolation … adressiert Unterschiede in der Expositionsdauer Empirische Verteilung für das Dosis-Verhältnis subakut /chronisch für verschiedene Stoffe: 25% 50% 75% 95% :~ 3 :~ 4 :~ 7 : ~12 Standardfaktor (subakut 12 chronisch): 6 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Exkurs: Anpassung der Expositionsdauer 13 Arbeitnehmer (Standard) Tierexperiment DNEL-Ableitung 8 Std/Tag z.B. 6 Std/Tag Schritt 2: Anpassung Expositionsbedingungen 5 Tage/Woche z.B. 7 Tage/Woche Schritt 2: Anpassung Expositionsbedingungen chronisch z.B. subchronisch Schritt 3: Zeitextrapolation Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Dosis-Wirkungs-Beziehung a) LOAEL/NAEL-Extrapolation … Extrapolation auf eine Dosis ohne schädliche Wirkung Wirkung Toxischer Bereich Standardfaktor: 3 LOAEL NOAEL Dosis NAEL b) Sicherheitsfaktor bei • einer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve • schwerwiegenden Effekten 14 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund DNEL-Berechnung Allgemeine Formel zur DNEL-Berechnung: 𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘 𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷 = 𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺 𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘𝑘 𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆𝑆 𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷𝐷 = 𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹 𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼 𝑥𝑥 𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹 𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼𝐼 𝑥𝑥 𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹𝐹 𝑍𝑍𝑍𝑍𝑍𝑍𝑍𝑍 … 15 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Ein Beispiel … Ratte Extrapolation oral, Interspezies subchronisch, (Allometrie) systemischer Effekt Interspezies (weitere Unterschiede) Arbeitnehmer dermal, Langzeitbelastung, systemisch Intraspezies Zeit Dosis-Wirkung NOAEL(korr.): 100 mg/kg KG/Tag 16 Gesamtfaktor: Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund DNEL?: Geht es auch anders? Für die gleiche Substanz wurden nach oraler Verabreichung einer Dosis von 100 µg/kg KG/Tag die Blutspiegel, bestimmt als AUC, ermittelt: AUC [nmol x h x 1/L] Mensch 4 Ratte 2 Welche Auswirkung hat diese Erkenntnis auf die Anwendung der Extrapolationsfaktoren? AUC: area under the curve 17 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Geht es auch anders? Ratte Extrapolation oral, Interspezies subchronisch, (Allometrie) systemischer Effekt Interspezies (weitere Unterschiede) Arbeitnehmer dermal, Langzeitbelastung, systemisch Intraspezies Zeit Dosis-Wirkung NOAEL(korr.): 100 mg/kg KG/Tag 18 Gesamtfaktor: Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund DNEL?: Unsere Erfahrung … Fehler bei der DNEL-Ableitung: • falscher Faktor für Allometrische Skalierung (!speziesabhängig) • falsche Anwendung des Faktors für Allometrische Skalierung • fehlender Faktor 2,5 für Interspeziesextrapolation • Intraspeziesfaktor von 3 für den Arbeitnehmer ECHA akzeptiert nicht eine DNEL-Ableitung unter Verwendung der Standardfaktoren nach ECETOC TR No. 110 19 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Take-Home-Message 1. … nicht einfach dividieren, sondern immer den eigenen Sachverstand einbringen! 2. Beim Fehlen substanzspezifischer Daten werden Standardfaktoren verwendet. 3. Die Wahl der Extrapolationsfaktoren ist immer zu begründen. 20 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 21 Dana Nitzsche – Extrapolationsfaktoren – 05.05.2015 Dortmund
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