Aus der Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie
der Universität zu Lübeck
Direktor: Prof. Dr. med. H.-H. Sievers
Untersuchungen zur Koronarperfusion bei
kathetergestützter Valve-in-Valve-Implantation
innerhalb unterschiedlicher chirurgischer Bioprothesen
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
-Aus der Sektion Medizin-
vorgelegt von
Sina Stock
aus Kassel
Lübeck
2015
1. Berichterstatter:
Priv.-Doz. Dr. med. Thorsten Hanke
2. Berichterstatter:
Priv.-Doz. Dr. med. Hauke Paarmann
Tag der mündlichen Prüfung:
15.10.2015
Zum Druck genehmigt. Lübeck, den
15.10.2015
Promotionskommission der Sektion Medizin
Meinem Großvater Heinrich Stock in ehrendem Gedanken
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung............................................................................................................ 1
1.1 Allgemeine Vorbemerkungen ........................................................................ 1
1.2 Anatomie der Aortenwurzel und –klappe ...................................................... 3
1.3 Pathophysiologie von Aortenklappenvitien ................................................... 5
1.3.1 Aortenklappenregurgitation .................................................................... 6
1.3.2 Aortenklappenstenose............................................................................ 7
1.4 Operative Therapie von Aortenklappenvitien ................................................ 9
1.4.1 Aortenklappenrekonstruktion .................................................................. 9
1.4.2 Mechanischer Aortenklappenersatz ....................................................... 9
1.4.3 Biologischer Aortenklappenersatz ........................................................ 10
1.5 Therapie von Aortenklappenvitien mittels TAVI .......................................... 12
1.6 Zielsetzung und Aufgabenstellung .............................................................. 14
2. Material und Methoden ..................................................................................... 16
2.1 Verwendete Klappenarten .......................................................................... 16
2.1.1 Edwards Perimount Magna Ease ...................................................... 16
2.1.2 St. Jude Medical Trifecta ................................................................... 16
2.1.3 Edwards Sapien XT .......................................................................... 17
2.2 Aortenwurzelmodelle .................................................................................. 19
2.3 Versuchsaufbau .......................................................................................... 20
2.3.1 Kreislaufsimulator ................................................................................. 20
2.3.2 Messtechnik ......................................................................................... 24
2.4 Auswertung ................................................................................................. 24
2.5 Versuchsdurchführung ................................................................................ 27
2.6 Statistik ....................................................................................................... 29
3. Ergebnisse ....................................................................................................... 30
3.1 Diastolischer Koronarfluss .......................................................................... 30
3.1.1 Linkskoronarer diastolischer Fluss ....................................................... 30
3.1.2 Rechtskoronarer diastolischer Fluss .................................................... 32
3.2 Geometrische Klappenöffnungsfläche ........................................................ 34
3.2.1 Native Klappen ..................................................................................... 34
3.2.2 Verkalkte Klappen ................................................................................ 35
3.3 Transvalvuläre Druckgradienten ................................................................. 36
3.3.1 Native Klappen ..................................................................................... 36
3.3.2 Verkalkte Klappen ................................................................................ 37
4. Diskussion ........................................................................................................ 40
4.1 Diskussion des Parameters Koronarfluss ................................................... 40
4.2 Diskussion des Parameters Hämodynamik ................................................ 43
4.2.1 Geometrische Klappenöffnungsfläche.................................................. 43
4.2.2 Transvalvuläre Druckgradienten .......................................................... 44
4.3 Limitationen ................................................................................................ 45
5. Zusammenfassung ........................................................................................... 46
6. Literaturverzeichnis .......................................................................................... 47
7. Anhang ............................................................................................................. 53
7.1 Abbildungsverzeichnis ................................................................................ 53
7.2 Tabellenverzeichnis .................................................................................... 55
8. Messdaten ........................................................................................................ 56
9. Danksagungen ................................................................................................. 63
10. Lebenslauf ...................................................................................................... 64
Einleitung
1. Einleitung
1.1 Allgemeine Vorbemerkungen
Im Jahr 2012 wurden in Deutschland insgesamt 28 521 isolierte Operationen an
Herzklappen durchgeführt, die somit nach isolierten Bypass-Operationen die
zweithäufigste herzchirurgische Intervention darstellen. Mit einer Fallzahl von 20
422 bilden Eingriffe an der Aortenklappe mit Abstand den Großteil der Herzklappenoperationen.
Die Inzidenz chirurgisch therapiebedürftiger Aortenklappenvitien ist vor allem auf
Grund einer immer älter werdenden Bevölkerung steigend. Dieser demographische Wandel spiegelt sich beim Alter von herzchirurgischen Patienten wieder, die
bereits zu 53,7% älter als 70 Jahre und zu 13,8% älter als 80 Jahre sind (23).
Ein typisches Krankheitsbild dieser älteren Patienten stellt die Aortenklappenstenose dar, die durch eine Kalzifizierung der Klappentaschen und des Klappenrings
hervorgerufen wird und im Rahmen einer allgemeinen Arteriosklerose auftritt. Von
der Aortenklappenstenose unterscheidet man die Aortenklappenregurgitation,
welche zum Beispiel durch prolabierende Klappensegel oder eine Dilatation der
Aortenwurzel hervorgerufen wird. Beiden Vitien gemeinsam ist eine Druck- beziehungsweise Volumenbelastung des linken Ventrikels. In der Folge kommt es zu
einer pathologischen Hypertrophie beziehungsweise Dilatation desselben, welche
unbehandelt zur Herzinsuffizienz führen können und somit einer – meist chirurgischen – Intervention bedürfen (34).
In den letzten Jahren hat auf Grund des oben genannten demographischen Wandels und der damit einhergehenden häufigeren Multimorbidität herzchirurgischer
Patienten ein neues Verfahren, die Transcatheter Aortic Valve Implantation, kurz
TAVI genannt, zunehmend an Bedeutung gewonnen. Bei diesem Verfahren wird
die neue Herzklappe mit Hilfe eines Kathetersystems über die Femoralarterie oder
die Herzspitze eingebracht. Es ist somit weniger invasiv als eine konventionelle
Herzoperation. Waren 2006 lediglich 0,67% aller isolierten Aortenklappeneingriffe
TAVI-Prozeduren, so stieg deren Anteil bis 2012 auf 35,5% stetig an (23).
-1-
Einleitung
Abb. 1: Graphische Darstellung verschiedener Verfahren bei isolierten Aortenklappeneingriffen von 2006 bis 2012
Eine weitere Entwicklung aus dem Gebiet der TAVI-Prozeduren ist das „Valve-inValve (ViV)“-Verfahren, welches seit 2007 eine Therapiemöglichkeit bei degenerativen Veränderungen an biologischen Aortenklappenprothesen darstellt (51). Als
Alternative zur erneuten offen-chirurgischen Therapie besteht bei diesem Behandlungskonzept die Möglichkeit einer kathetergeführten Klappenimplantation innerhalb der zuvor implantierten chirurgischen Aortenklappenbioprothese. Neben ersten, durchaus zufriedenstellenden Ergebnissen des ViV-Verfahrens traten jedoch
auch Komplikationen auf, wie beispielsweise eine Verlegung der Koronarostien.
Diese Komplikation wurde bisher vor allem bei chirurgischen Bioprothesen mit innen liegendem Stentgerüst beobachtet (26). Diese tragen, im Unterschied zu Aortenklappenbioprothesen mit außen liegendem Stentgerüst und innen liegenden
Klappensegeln, das Segelmaterial an der Außenseite des Stents. Es wurde anhand von Fallbeispielen vermutet, dass ein Zusammenhang zwischen oben beschriebener Komplikation und der Geometrie der primär implantierten Bioprothese
besteht (26; 27; 52).
-2-
Einleitung
1.2 Anatomie der Aortenwurzel und –klappe
Als Aortenwurzel wird der herznahe Teil der Aorta bezeichnet, der an den linksventrikulären Ausflusstrakt grenzt. Sie besteht aus dem Anulus als proximale Begrenzung, der Aortenklappe, den Sinus aortae mit den Koronarostien und der
sinutubulären Junktion als distale Begrenzung (Abb. 2).
Abb. 2: Sagittalschnitt einer Aortenwurzel (oben), zur besseren Sicht auf die Taschenklappen aufgeklappt (unten) (49)
In Bezug auf den Anulus unterscheidet man den anatomischen Anulus fibrosus
vom chirurgischen Anulus. Erstgenannter dient der Anheftung der Aortenklappentaschen an der Aortenwand und besteht aus fibrösem Gewebe. Der Verlauf folgt
dem der Aortenklappe und wird auf Grund dessen häufig als „kronenförmig“ beschrieben (41). Als chirurgischen Anulus hingegen bezeichnet man den zirkulären
Bereich am tiefsten Punkt der Aortenklappe (Abb. 3). Da dieser keine anatomische
sondern eine gedachte Begrenzung ist, besteht er aus inhomogenem Gewebe: Es
finden sich sowohl muskuläre (Myokard des linken Ventrikels) als auch fibröse
Anteile (linkes und rechtes Trigonum, membranöses Septum, vorderes Mitralklappensegel) (6; 53).
-3-
Einleitung
Abb. 3: Anatomische Strukturen des ventrikulo-aortalen Übergangs (34)
Die Aortenklappe (Valva aortae) zählt wie die Pulmonalklappe zu den Taschenklappen und fungiert als Ventil zwischen linkem Ventrikel und Aorta. Während der
Systole ist die Aortenklappe geöffnet, während der Diastole geschlossen. Somit
wird während der Diastole ein Rückstrom des Blutes in den linken Ventrikel verhindert. Gebildet wird die Aortenklappe durch den oben beschriebenen Anulus
fibrosus sowie die drei an ihm befestigten halbmondförmigen Taschen: Valvula
semilunaris dextra, sinistra und posterior. Diese bestehen aus dünnem Bindegewebe mit Endokardüberzug (42). Die Berührungspunkte der einzelnen Taschen,
welche jeweils die höchsten Punkte des Anulus fibrosus markieren, werden als
Kommissuren bezeichnet. Bei circa 1-2% der Bevölkerung findet sich hier eine
anatomische Varianz, die bikuspide Aortenklappe. Statt der drei Taschen sind lediglich zwei vorhanden. Funktionsstörungen der Klappe sowie Aortendilatationen
werden bei dieser Anatomie häufiger und in früheren Lebensjahren beobachtet als
bei trikuspiden Aortenklappen (28).
Der Bereich zwischen Anulus fibrosus und Oberrand der Klappensegel wird durch
die Sinus aortae, auch Sinus von Valsalva genannt, gebildet. Diese sind Ausbuchtungen der Aortenwand zwischen jeweils zwei Kommissuren. Hier unterscheidet
man einen rechtskoronaren und einen linkskoronaren Sinus, die jeweils den Abgang der rechten beziehungsweise linken Koronararterie enthalten, von einem
-4-
Einleitung
akoronaren Sinus. In Bezug auf die Lage der Koronarostien sind vielfältige anatomische Varianten bekannt, die bei operativen Eingriffen in dieser Region berücksichtigt werden müssen.
Als sinutubuläre Junktion wird eine kreisrunde Linie bezeichnet, die sich am Oberrand der Kommissuren befindet und die distale Begrenzung der Aortenwurzel darstellt (Abb. 4).
Abb. 4: Dreidimensionale Darstellung der Aortenwurzel (43)
1.3 Pathophysiologie von Aortenklappenvitien
Generell unterscheidet man bei der Ätiologie von Aortenklappenvitien zwischen
einer primären und einer sekundären Genese (12). Als primäre Erkrankungen
werden kongenitale Malformationen (zum Beispiel die bikuspide Aortenklappe),
inflammatorische Erkrankungen (zum Beispiel Lupus erythematodes aus dem
rheumatischen Formenkreis), degenerative Veränderungen wie Klappensklerose
und kalzifizierende Stenose, bakterielle Endokarditis, Traumata und Tumoren be-
-5-
Einleitung
zeichnet. Zu den sekundären Ursachen zählen die aortoanuläre Ektasie, das Aortenaneurysma und die Aortendissektion.
In der Folge kann es zu einer Aortenklappenregurgitation oder -stenose sowie zu
einer Kombination beider Vitien kommen.
1.3.1 Aortenklappenregurgitation
Bei diesem Klappenvitium entsteht während der Diastole ein unphysiologischer
Rückstrom des Blutes in den linken Ventrikel. Als Folge tritt eine erhöhte Volumenund Druckbelastung desselben mit anschließender exzentrischer Myokardhypertrophie auf, die unbehandelt zu einer Herzinsuffizienz führt.
Die Regurgitation kann entweder durch Funktionsstörungen der Aortenklappentaschen selbst (zum Beispiel durch Perforationen oder Vegetationen bei Endokarditis) oder durch Änderungen der Aortenwurzelgeometrie im Sinne einer Dilatation
bedingt sein. Letztgenannte ist mit 46% die häufigste Ursache der Aortenklappenregurgitation (11), an zweiter Stelle steht die kongenitale Anomalie der Bikuspidalität.
Klinisch lässt sich die Aortenklappenregurgitation wie folgt klassifizieren:
Typ I
normale Segelbewegung
[anuläre Dilatation, Segelperforation, Vegetation]
Typ II
Segelprolaps (exzessive Segelbewegung)
[Segelruptur, Distension, Kommissurenablösung]
Typ III
IIIa
restriktive Segelbewegung
restriktive Segelöffnung und -schluss
[Segelverdickung, Kommissurenfusion, Kalzifikation]
IIIb
alleiniger restriktiver Segelschluss
[sinutubuläre Dilatation]
Tab. 1: Einteilung der Aortenklappenregurgitation (12)
-6-
Einleitung
Abb. 5: Graphische Darstellung der Einteilung der Aortenklappenregurgitation nach Carpentier (12)
1.3.2 Aortenklappenstenose
Die Aortenklappenstenose ist durch eine Verringerung der Klappenöffnungsfläche
und eine Erhöhung des transvalvulären Druckgradienten gekennzeichnet. Die
Nachlast des linken Ventrikels wird hierdurch erhöht und es entsteht eine verstärkte Druckbelastung desselben. Um trotz dessen ein ausreichendes Herzminutenvolumen aufrechterhalten zu können, kommt es zu einer konzentrischen Hypertrophie des linken Ventrikels. Durch diesen Umbauprozess ist die systolische Herzfunktion bei vielen Patienten bis in fortgeschrittene Stadien der Erkrankung noch
gut erhalten, die diastolische Funktion ist jedoch auf Grund der erhöhten Wanddicke oftmals erheblich eingeschränkt (39). Unbehandelt führt die Aortenklappenstenose ebenso wie die Aortenklappenregurgitation zu einer Herzinsuffizienz.
Die degenerative kalzifizierende Aortenklappenstenose ist mit einem Anteil von
2-9% bei über 65-jährigen das häufigste Klappenvitium der Industrieländer (24).
Hier resultieren Plaquebildungen und Lipid- und Kalziumablagerungen in den Aortenklappentaschen sowie dem umliegenden Gewebe in einer Verdickung der Aortenklappentaschen, die dadurch in ihrer Beweglichkeit eingeschränkt werden
(Abb. 6).
-7-
Einleitung
Abb. 6: Aufsicht auf eine funktionsfähige Aortenklappe (links) und eine verkalkte Aortenklappe mit verringerter Öffnungsfläche (rechts)
An zweiter Stelle der Ursachen einer Aortenklappenstenose steht die kongenitale
Anomalie der bikuspiden Aortenklappe. Im Vergleich zur trikuspiden Aortenklappe
findet sich hier ein verändertes Flussprofil des Blutes durch die Klappe, was im
Vergleich zu einer höheren Belastung und früheren Degeneration des Gewebes
führt (48).
Abb. 7: Aufsicht auf eine verkalkte bikuspide Aortenklappe in situ (links) und ein exzidiertes Präparat (rechts)
Goldstandard für die Bestimmung des Schweregrades einer Aortenklappenstenose ist die Doppler-Echokardiographie. Hier lassen sich das Ausmaß der Kalzifizierung, die linksventrikuläre Funktion und Wanddicke, die Klappenöffnungsfläche
(KÖF) und der transvalvuläre Druckgradient (ΔP) bestimmen (48).
-8-
Einleitung
Eine Einteilung der Aortenklappenstenose lässt sich wie folgt vornehmen:
Mittlerer Gradient (mmHg)
KÖF (cm²)
a
leichtgradig
mittelgradig
hochgradig
< 20b (< 30a)
20-40b (30-50a)
> 40b (> 50a)
> 1,5
1,0-1,5
< 1,0
b
ESC Guidelines, AHA/ACC Guidelines
Tab. 2: Echokardiographische Klassifizierung der Aortenklappenstenose mittels mittlerem
transvalvulärem Druckgradienten und Aortenklappenöffnungsfläche (9)
1.4 Operative Therapie von Aortenklappenvitien
Prinzipiell unterscheidet man zwei unterschiedliche Arten der chirurgischen Therapie eines Aortenklappenvitiums: zum Einen die Rekonstruktion und zum Anderen den Klappenersatz. 2012 fanden in Deutschland 11 906 isolierte chirurgische
Aortenklappeneingriffe statt, bei denen in 85,1% der Fälle biologische Klappenprothesen eingesetzt wurden. Der Anteil mechanischer Klappenprothesen ist mit
13,9% deutlich geringer. Eine Rekonstruktion der Klappe war lediglich bei 1% der
Patienten möglich (23).
1.4.1 Aortenklappenrekonstruktion
Im Gegensatz zur Mitralklappe ist bei der Aortenklappe eine Rekonstruktion nur in
den seltensten Fällen möglich, nämlich dann, wenn einer Regurgitation keine primäre Erkrankung der Aortenklappentaschen zu Grunde liegt.
1.4.2 Mechanischer Aortenklappenersatz
Mechanische Aortenklappenprothesen bestehen aus pyrolytischem Kunststoff.
Dieses anorganische Material ist in seiner Haltbarkeit praktisch unbegrenzt und
bietet für die Patienten den Vorteil, dass eine Re-Operation auf Grund einer fehlerhaften Klappenfunktion sehr selten ist. Gerade junge Patienten profitieren daher
von dieser Therapie. Der große Unterschied im Vergleich zum biologischen Klappenersatz besteht in der lebenslang notwendigen Antikoagulation, da das Material
mechanischer Klappenprothesen eine hohe Thrombogenität aufweist. Thromboembolische Ereignisse sind jedoch trotz Antikoagulation mit einer Inzidenz von 2%
-9-
Einleitung
pro Patient pro Jahr zu beobachten. Des Weiteren besteht durch die Gerinnungshemmung eine erhöhte Blutungsgefahr in etwa derselben Größenordnung (5; 25).
Daher entscheiden sich oftmals auch junge Patienten trotz der unbeschränkten
Haltbarkeit gegen eine mechanische Klappenprothese und nehmen eine mögliche
Re-Operation nach biologischem Klappenersatz bewusst in Kauf.
Auf Grund der Materialeigenschaften mechanischer Klappenprothesen ist eine
ViV-Implantation in diesen Prothesentyp bisher nicht möglich.
1.4.3 Biologischer Aortenklappenersatz
Bei den biologischen Klappenprothesen unterscheidet man zwischen xenogenen
und allogenen Prothesen. Die allogenen Klappenprothesen sind sogenannte Homografts, Spenderklappen von Verstorbenen. Diese finden heutzutage hauptsächlich Einsatz bei der Therapie einer Endokarditis in Aortenklappenposition oder als
Ersatz der Pulmonalklappe im Zuge der Ross-Operation. Zu den xenogenen Klappenprothesen zählen komplette Klappen von Tieren sowie Klappen, deren Segel
aus Perikard von Tieren gefertigt wurden. Man unterscheidet prinzipiell zwei Arten:
die Stentless-Prothesen, bei denen es sich um komplette Aortenwurzeln von Tieren handelt, und die gestenteten Klappenprothesen, bei denen das Segelmaterial
auf einen Kunststoff- oder Metallring aufgenäht wird. Die gestenteten Bioprothesen bilden den größten Anteil der verwendeten Klappenprothesen und sind auf
Grund der festen Struktur des Stentgerüsts besonders geeignet für eine ViVImplantation.
Generell unterscheidet man bei den heute verwendeten gestenteten Aortenklappenprothesen zwei unterschiedliche Geometrien. Biologische Klappenprothesen
mit außen liegendem Stentgerüst tragen das Segelmaterial an der Innenseite
(„Perikard-innen-Stentklappen“). Ein Beispiel hierfür ist das Modell Perimount
Magna Ease (Edwards Lifesciences LLC, Irvine, USA). Bei Aortenklappenprothesen mit innen liegendem Stentgerüst ist das Segelmaterial an der Außenseite angebracht („Perikard-außen-Stentklappen“). Ein Vertreter dieses Klappentyps ist
das Modell Trifecta™ (St. Jude Medcial Inc., St. Paul, USA).
-10-
Einleitung
Abb. 8: Oben Fotographie der Edwards Perimount Magna Ease (links) und der St. Jude
Medical Trifecta (rechts). Unten schematische Darstellung der Klappentypen: A: Befestigung des Perikards (rot) an der Innenseite des Stents; B: Befestigung des Perikards an
der Außenseite des Stents
Bei biologischen Aortenklappenprothesen entfällt die Notwendigkeit einer lebenslangen Antikoagulationstherapie, ihre Haltbarkeit ist jedoch durch immunologische
und mechanische Beanspruchungen begrenzt (30). Beeinflussende Faktoren dieser Beanspruchungen sind zum Einen der Implantationsort (Aorten- oder Pulmonalisposition) und zum Anderen das Alter des Patienten. Aktuellen Studien zufolge
wurde bei den gestenteten Klappenprothesen bei Patienten unter 40 Jahren nach
10 Jahren eine Degenerationsrate von 40% festgestellt, bei 60-70-jährigen von
15% und bei über 70-jährigen von unter 10%. Als mögliche Ursache kommt die
verminderte körperliche Leistung älterer Patienten und die damit verbundene geringere hämodynamische Belastung der Klappenprothese in Betracht (16; 35; 45).
Durch den demographischen Wandel und das durchschnittlich zunehmende Lebensalter ergibt sich ein wachsendes Patientenkollektiv, bei dem die implantierten
-11-
Einleitung
biologischen Klappenprothesen auf Grund degenerativer Veränderungen wieder
ersetzt werden müssen. Diese Patienten besitzen oft schon zum Zeitpunkt der
Erstimplantation ein hohes Lebensalter und bedürfen in einigen Fällen wegen einer Klappenprothesendegeneration einer Re-Intervention. Gleichzeitig ist zu erwarten, dass diese alten Patienten ein hohes Maß an Begleiterkrankungen aufweisen, sodass eine erneute offen-chirurgische Therapie mit einem hohen Operationsrisiko verbunden ist (32; 33). Bei diesen Hochrisiko-Patienten überwiegt das
Risiko der Re-Operation deren Nutzen. Als Alternative für diese Patienten existiert
seit 2007 das kathetergeführte ViV-Verfahren (s. 1.5).
1.5 Therapie von Aortenklappenvitien mittels TAVI
Man unterscheidet prinzipiell zwei verschiedene Verfahrensweisen der TAVIProzeduren: zum Einen den retrograden Zugang über die Femoralarterie und zum
Anderen den anterograden Zugang über die Herzspitze (transapikal). Diesen wählt
man beispielsweise bei ausgeprägten arteriosklerotischen Veränderungen der Beckengefäße (zum Beispiel beim Lériche-Syndrom) oder der Aorta. Im Gegensatz
zum chirurgischen Aortenklappenersatz wird die erkrankte Klappe nicht entfernt,
sondern die Transkatheterklappe innerhalb der ursprünglichen Klappe platziert
(22). Ein Vertreter der Transkatheterklappen ist beispielsweise die Sapien XTBioprothese (Edwards Lifesciences LLC, Irvine, USA). Die verwendeten Klappentypen zählen allesamt zu den biologischen Klappenprothesen.
Die Geschichte der kathetergestützten Implantation biologischer Aortenklappenprothesen ist noch relativ jung. Die erste erfolgreiche TAVI wurde 2002 bei einem
57-jährigen Mann mit hochgradiger Aortenklappenstenose durchgeführt und beschrieben (15). Dieser Patient galt auf Grund schwerer Komorbiditäten sowie hämodynamischer Instabilität als inoperabel und so entschied man sich nach erfolgreichen in vitro- und Tierversuchen zu diesem „last resort“-Eingriff. Die Prozedur
verlief erfolgreich und der klinische Zustand des Patienten besserte sich zunächst,
allerdings verstarb der Patient 17 Wochen nach dem Eingriff an einem septischen
Schock.
In Deutschland werden seit 2006 das TAVI zur Primärintervention an der Aortenklappe eingesetzt und ist inzwischen bei multimorbiden Patienten mit hohem Risi-12-
Einleitung
koprofil ein mögliches interventionelles Verfahren zur Therapie kalzifizierter Aortenklappenvitien. Als Alternative zur konventionellen chirurgischen Therapie hat
dieses minimal-invasive Verfahren in den letzten Jahren stetig an Bedeutung gewonnen (Abb. 1). Den Erfolg dieser Technik verdeutlichen die steigenden Zahlen:
Waren es 2006 noch 78 Patienten, die eine Transkatheterklappe erhielten, so waren es 2012 bereits 6 479 Patienten (23). Im Jahr 2013 wurden erstmals mehr
Transkatheterklappen als chirurgische Klappenprothesen implantiert.
Im Zuge dieser Entwicklung entstand auch das „Valve-in-Valve“-Verfahren als Behandlungsoption für diejenigen Patienten, die auf Grund ihres Alters und vorliegender schwerer Begleiterkrankungen für eine Re-Operation nicht geeignet erscheinen (21). Die erste erfolgreiche Prozedur dieser Art wurde 2007 beschrieben
(51). Die Transkatheterklappe wird hierbei innerhalb der degenerierten chirurgischen Bioprothese platziert.
Neben zahlreichen positiven Aspekten der kathetergestützten ViV-Implantation
wurde allerdings auch von Komplikationen berichtet. Bezüglich der 30-TagesMortalität und des Schlaganfallrisikos zeigte sich kein signifikanter Unterschied
zwischen einer normalen TAVI und einer ViV-Implantation, wohingegen hohe
trans-valvuläre Druckgradienten, eine fehlerhafte Positionierung der Transkatheterklappe und Obstruktionen der Koronarostien häufiger beziehungsweise
schwerwiegender auftraten (46). Bei letztgenannter Komplikation scheint neben
anatomischen Aspekten, wie dem Abstand der Koronarostien zum Anulus oder
der Größe der Sinus, auch die Geometrie der primär implantierten chirurgischen
Bioprothese von Bedeutung zu sein. Gurvitch et al. publizierten zwei Fallberichte,
die diese Vermutung möglich erscheinen lassen. Bei zwei Patienten wurde das
ViV-Verfahren durchgeführt, nachdem deren chirurgische Bioprothesen hochgradige Stenosierungen aufwiesen. In beiden Fällen handelte es sich um Prothesen
des Typs Mitroflow® (Sorin Group Inc, Vancouver, Canada), die das Segelmaterial
vergleichbar mit der Trifecta™-Aortenklappenprothese an der Außenseite des
Stentgerüsts trägt und, wie für diese Klappenarten typisch, supraanulär implantiert
wird. Es resultierte ein sehr geringer Abstand der Klappensegel zu den Koronarostien, in einem Fall reichten die Segel der Mitroflow®-Bioprothese sogar bis über
die sinutubuläre Junktion hinaus. Nach ViV-Implantation wurden die Segel der Mitroflow®-Bioprothese soweit nach außen gedrückt, dass das linke Koronarostium
-13-
Einleitung
und in einem Fall zusätzlich das rechte Koronarostium vollständig verlegt wurden.
Beide Patienten überlebten diese Komplikation nicht (26).
1.6 Zielsetzung und Aufgabenstellung
Die koronare Obstruktion nach ViV-Implantation ist mit einer Inzidenz von 3,5%
eine seltene, aber lebensbedrohliche Komplikation mit hoher periprozeduraler
Mortalität (18). Als anatomische Risikofaktoren gelten vor allem niedrig liegende
Koronarostien (<12mm) und enge Aortensinus (Durchmesser <30mm). In 98% der
Fälle war eine Dislokation des ursprünglichen Klappengewebes für die Flussminderung in den Koronararterien verantwortlich (36), sodass es notwendig erscheint,
die primär implantierten chirurgischen Klappenprothesen näher zu untersuchen.
Basierend auf aktuellen Fallberichten liegt die Vermutung nahe, dass biologische
Klappenprothesen mit der Geometrie der „Perikard-außen-Stentklappen“ (Sorin
Mitroflow und St. Jude Medical Trifecta) eine Obstruktion der Koronarostien
hervorrufen könnten (26). Die Segel sind bei diesen Klappen außen am Stent befestigt und stehen höher als die Segel der „Perikard-innen-Stentklappen“ (zum
Beispiel Edwards Perimount Magna Ease).
Da bei degenerativen Veränderungen die Segel verdicken, können diese schließlich im Zuge einer „Valve-in-Valve“-Prozedur, bei der die Transkatheterklappe innerhalb der verkalkten Bioprothese aufgedehnt wird, möglicherweise über den
ursprünglichen Durchmesser der Bioprothese hinaus nach außen gedrückt werden. Dies verkleinert den Raum zwischen Koronarostien und Klappensegeln eventuell so stark, dass die nativen Koronarostien verlegt werden und somit der Koronarfluss vermindert wird. Da normalerweise bei jeder Klappenimplantation zum
Erreichen eines geringen Strömungswiderstandes versucht wird, eine Prothese
mit möglichst großem Durchmesser zu implantieren, bleibt zwischen der Prothese
und der Aortenwand generell wenig Platz. Des Weiteren werden chirurgische
Klappenprothesen häufig supraanulär implantiert, um größere Durchmesser und
Öffnungsflächen zu erreichen (17). Diese Implantationstechnik kann oben beschriebene Problematik zusätzlich verstärken. Insbesondere die TrifectaBioprothese ist primär als eine solche supraanuläre Klappe ausgelegt. Auf Grund
dessen besteht die Wahrscheinlichkeit, dass nach ViV-Implantation in eine
-14-
Einleitung
Trifecta-Bioprothese bei niedriger Lage der Koronarostien und kleinen Aortensinus ebensolche Obstruktionen auftreten können.
Ziel dieser Arbeit ist es, spezifische Unterschiede des Koronarflusses sowie der
Hämodynamik bei Bioprothesen unterschiedlicher Geometrien nach Implantation
einer Transkatheterklappe im ViV-Verfahren zu untersuchen. Mögliche Koronarobstruktionen sollen aufgezeigt und gegebenenfalls Strategien zur präinterventionellen Planung entwickelt werden.
-15-
Material und Methoden
2. Material und Methoden
2.1 Verwendete Klappenarten
2.1.1 Edwards Perimount Magna Ease
Diese biologische Aortenklappenprothese besitzt die Geometrie einer „Perikardinnen-Stentklappe“. Die Klappensegel bestehen aus bovinem Perikard und sind an
der Innenseite des Stentgerüsts aus Kobaltchrom befestigt (2). An der Unterseite
befindet sich ein textiler Nahtring, der die Befestigung der Klappe in der Aortenwurzel ermöglicht. Die Edwards Perimount Magna Ease-Bioprothese ist für eine
supraanuläre Implantation ausgelegt.
Für die im Folgenden beschriebenen Versuche wurden insgesamt fünf Klappen
der Größe 25 verwendet. Nach Abschluss der ersten Versuchsreihe wurde eine
Verkalkung der Klappen mittels Biokleber simuliert (7).
Abb. 9: Edwards Perimount Magna Ease, links nativ (2) und rechts mittels
Biokleber verändert
2.1.2 St. Jude Medical Trifecta
Die
Trifecta-Bioprothese
besitzt
die
Geometrie
der
„Perikard-außen-
Stentklappen“. Bei diesem Klappentyp bestehen die Segel aus bovinem Perikard
und sind an der Außenseite des Stentgerüsts aus Titan befestigt, um eine große
Klappenöffnungsfläche erzielen zu können (4). Die Trifecta-Bioprothese ist für
eine supraanuläre Implantation ausgelegt.
-16-
Material und Methoden
Für den experimentellen Teil dieser Arbeit standen insgesamt fünf Klappen der
Größe 25 zur Verfügung. Nach Abschluss der ersten Versuchsreihe wurde eine
Verkalkung der Klappen mittels Biokleber simuliert (7).
Abb. 10: St. Jude Medical Trifecta, nativ (links) (4) und mittels Biokleber verändert
(rechts)
2.1.3 Edwards Sapien XT
Die Edwards Sapien XT ist eine Transkatheterklappe, die mittels Ballon expandiert wird. Das Segelgewebe aus bovinem Perikard ist an der Innenseite des Kobaltchrom-Stents befestigt (3).
Insgesamt wurden zwei Transkatheterklappen der Größe 23 verwendet, da diese
bei einer ViV-Implantation in chirurgische Bioprothesen der Größe 25, deren Innendurchmesser jeweils mit 22mm gemessen wurden, eine optimale Hämodynamik mit minimalen transvalvulären Druckgradienten aufweisen (20; 52).
Abb. 11: Edwards Sapien XT (3)
-17-
Material und Methoden
2.1.3.1 Implantationstechnik der Edwards Sapien XT
Für die Implantation der Edwards Sapien XT innerhalb der chirurgischen Bioprothesen wurde der Ascendra Ballonkatheter (Modell 9100BAVC) verwendet. Ein
Zusammenfalten der Transkatheterklappe erfolgte mit Hilfe der Crimp-Vorrichtung
(Modell 9350CR).
Abb. 12: ViV-Implantation der Sapien XT™ in eine Trifecta™ (oben) und in eine Perimount Magna Ease (unten). Bei korrekter Implantation befindet sich der Unterrand der
Transkatheterklappe etwas unterhalb des Nahtringes der chirurgischen Bioprothese (Pfeile)
-18-
Material und Methoden
2.2 Aortenwurzelmodelle
Grundlage für das Design der Aortenwurzelmodelle bildeten Untersuchungen von
Ribeiro et al. Hier zeigte sich bei 86% der Patienten mit einer Obstruktion der Koronarostien nach TAVI ein Abstand von Ostium zu Klappenring von unter 12mm.
Im Mittel betrug der Abstand 10,6mm. Des Weiteren zeigte sich ein mittlerer
Durchmesser der Sinus von Valsalva von 28,1mm (36; 52). Es wurden daher insgesamt drei unterschiedliche Modelle angefertigt, die sich jeweils in der Höhe der
Koronarostien (8mm, 10mm und 12mm) unterschieden. Als Arbeitsmaterial dienten drei Aortenprothesen mit Sinusgewebe (26mm Durchmesser), an welche jeweils zwei Dacronprothesen (8mm Durchmesser) als Koronararterien in entsprechender Höhe anastomosiert wurden. Eine zirkuläre Verstärkung der Aortenprothesen durch jeweils einen Filzstreifen simulierte den chirurgischen Anulus. Sie
diente zum Einen als Schutz der Prothese vor Schäden durch mehrmaliges Einnähen und Entfernen der chirurgischen Bioprothesen und zum Anderen als Markierung des Klappenrings, um eine identische Implantationshöhe zu gewährleisten.
Abb. 13: Aortenwurzelmodelle mit unterschiedlicher Höhe der Koronarostien
(in mm, s. Beschriftung)
-19-
Material und Methoden
2.3 Versuchsaufbau
2.3.1 Kreislaufsimulator
Für die Imitation des physiologischen Kreislaufs stand ein Linksherzsimulator der
Klinik für Herzchirurgie zur Verfügung, welcher die Beurteilung der Hämodynamik
der verwendeten Klappenprothesen ermöglichte (40).
Abb. 14: Fotographie des Linksherz-Simulators (40)
-20-
Material und Methoden
Die Nachlast des linken Ventrikels wird durch das offene Reservoir dargestellt,
dessen Füllhöhe sich individuell anpassen lässt und somit einen variablen arteriellen Vordruck simuliert.
Über zwei parallel geschaltete Scheibenventile, die die Mitralklappe nachahmen,
gelangt die Flüssigkeit in einen kurzhubigen Membrankolben. Die Höhe der Flüssigkeit kann individuell moduliert werden. Eine angepasste Steuerscheibe, die der
natürlichen Volumenkurve des Herzens nachempfunden ist, dient als Antrieb für
den Membrankolben. Durch einen Austausch der Steuerscheibe können verschiedene Schlagvolumina eingestellt werden. Des Weiteren ist der Antrieb der Maschine frequenzvariabel. Die Elastizität des Ventrikels wird durch die am Pumpenausgang einstellbare Luftkammer simuliert. Eine weitere Kammer befindet sich
unmittelbar unterhalb der Klappenebene und dient der Nachahmung der Strömungsverhältnisse der linksventrikulären Ausflussbahn. In einem oberhalb befindlichen Testraum werden die Aortenwurzelmodelle freistehend zwischen zwei Halterungen montiert. Eine optische Beobachtung sowie Aufnahmen mit einer Kamera zur Dokumentation der Klappenbewegung werden durch eine Umlenk-Kammer
mit Sichtscheibe ermöglicht, die sich oberhalb des Aortenwurzelmodells befindet.
Drei verschieden Elemente des Kreislaufsimulators stellen das arterielle Nachlastsystem dar: Ein konstanter diastolischer Gefäßdruck wird durch eine höhenvariable Flüssigkeitssäule, eine justierbare Luftkammer für die Simulation der typischen
Dehnbarkeit der Aorta und ein weiteres Element für den peripheren Wiederstand
erreicht.
Die Flüssigkeit gelangt über einen am oberen Ende der höhenvariablen Säule befindlichen Überlauf zurück in das atriale Reservoir.
-21-
Material und Methoden
1 Atriales Reservoir
8
2 Kolbenpumpe
3 Frequenzvariabler Antrieb mit
Kurvenscheiben
10
4 Scheibenventil
5 Compliance Element
6 Aortenwurzel
13
7 Kammer mit Beobachtungsfens-
9
ter
8 Höhenvariable Flüssigkeitssäule
9 Compliance Element
7
10 Widerstandselement
11 Druckmesspunkte
1
P
13 Hochgeschwindigkeitskamera
6
11
P
12 Volumenmesspunkt
Q
12
5
2
4
3
Abb. 15: Schematische Darstellung des Kreislaufsimulators
-22-
Material und Methoden
Über eine zusätzliche Vorrichtung am Kreislaufsimulator wird der physiologische
Koronarfluss wie folgt dargestellt:
1 Druckluftkammer
2 Überlaufreservoir
3 Druckluftpumpe
4 Aortenwurzel
Q Volumenmesspunkte
Abb. 16: Schematische Darstellung der Vorrichtung zur Messung des Koronarflusses
Die Prothesen, welche die Koronararterien darstellen, durchlaufen jeweils eine
geschlossene Druckluftkammer und münden anschließend in ein Überlaufreservoir, das für einen konstanten Gegendruck sorgt. Die Druckluftkammern sind an
eine Pumpe angeschlossen, welche mit dem Kreislaufsimulator synchronisiert ist.
In der Systole wird der Druck in den Druckluftkammern gesteigert, sodass eine
Simulation des physiologisch erhöhten Fließwiderstandes in den Koronararterien
durch die Kontraktion des Myokards erfolgt. Hier wird der Druck um die linke Koronararterie höher eingestellt als der um die rechte Koronararterie, was den physiologischen Bedingungen am Herzen entspricht. Über jeweils einen Volumenmesspunkt an der linken und der rechten Koronararterie kann der entsprechende
Fluss durch die Prothesen bestimmt werden.
-23-
Material und Methoden
2.3.2 Messtechnik
Unter Zuhilfenahme zweier kapazitiver Druckaufnehmer Envec Ceracore M (Endress+Hauser, Maulburg, Deutschland) wurde zum Einen der linksventrikuläre
Druck (4cm unterhalb der Aortenklappe) und zum Anderen der aortale Druck (6cm
oberhalb der Aortenklappe) gemessen. Die Sensoren dieser Druckaufnehmer sind
firmenseitig auf einen Messbereich von -20 bis +160mmHg und eine Auflösung
von 0,02mmHg kalibriert.
Ein Ultraschall-Flussmessgerät TS-410 (Transonic Inc., Ithaca, USA), dessen
Sensor unmittelbar unterhalb der Aortenklappenprothese angebracht war, diente
der Messung des Volumenflusses durch die Klappe. Der Sensor arbeitet bidirektional mit einer Auflösung von 2ml/min und kann Volumenflüsse bis zu 20l/min erfassen.
Der Koronarfluss wurde mit dem Ultraschallmessgerät TS-420 und 6mm Koronarsonden (Transonic System Inc., Ithaca, USA) gemessen.
Eine Hochgeschwindigkeitskamera (Motionscope HR-1000, Redlake Imaging
Corp., Morgan Hill, USA) oberhalb des Sichtfensters zeichnete das Bewegungsverhalten der Klappenprothesen mit 500 Bildern pro Sekunde auf. Mit Hilfe von
Triggersignalen wurden Videoaufnahmen und Flussmessungen simultan gestartet.
2.4 Auswertung
Druck- und Flusswerte wurden durch einen Analog-Digital-Wandler mit 500 Werten pro Sekunde registriert. Pro Messung wurden mindestens zehn aufeinander
folgende Herzzyklen aufgezeichnet, um einen Mittelwert bilden zu können. Bei
simultaner Videoaufnahme war auf Grund der begrenzten Bildspeicherkapazität
der Kamera nur eine Aufzeichnung von zwei Herzzyklen möglich. Grundlage für
die Auswertung der Messergebnisse bildet die internationale Norm für die Testung
von Herzklappen (1).
Die Bestimmung der geometrischen Klappenöffnungsfläche wurde durch die Aufnahmen der Hochgeschwindigkeitskamera ermöglicht. Die Berechnung erfolgte
mit Hilfe des Programms ImageJ, als Referenzwert diente der jeweilige Innendurchmesser der Klappe.
-24-
Material und Methoden
Abb. 17: Bestimmung der geometrischen Klappenöffnungsfläche anhand einer Aufnahme
der Hochgeschwindigkeitskamera
Bei der Betrachtung der transvalvulären Druckgradienten wurde zwischen maximalem (ΔPmax) und mittlerem Gradienten (ΔPmean) unterschieden. Diese Werte
finden sich in Abb. 18 im Bereich zwischen A und B, wobei A die Öffnung der Aortenklappe und B den Schluss derselben markiert. Der mittlere Gradient entspricht
dem Mittelwert der Druckdifferenzen.
140
120
100
80
60
40
20
0
-20
A
B
-40
Linksventrikulärer Druck
Aortaler Druck
Abb. 18: Aortale und linksventrikuläre Druckkurve. Die Bestimmung der Druckgradienten
erfolgte zwischen den Punkten A und B.
-25-
Material und Methoden
Bezüglich des Koronarflusses wurde das diastolische Volumen ausgewertet. Dieses ergibt sich aus der Fläche zwischen A und B in Abb. 19.
200
A
B
150
100
50
0
-50
-100
120
B
A
100
80
60
40
20
0
-20
-40
Abb. 19: Flussprofil der linken (oben) und rechten (unten) Koronararterie. Das diastolische Volumen entspricht der Fläche zwischen A und B.
-26-
Material und Methoden
2.5 Versuchsdurchführung
Insgesamt wurden zwei Versuchsreihen mit jeweils fünf Trifecta™-Klappen und
fünf Perimount Magna Ease-Klappen durchgeführt. Während der ersten Versuchsreihe (A) wurden die unveränderten biologischen Klappenprothesen verwendet, während der zweiten (B) die künstlich degenerativ veränderten. Pro Aortenwurzelmodell und Versuchsreihe wurden fünf Messungen mit der Trifecta™Bioprothese und ebenso mit der Perimount Magna Ease-Bioprothese durchgeführt. Bei Versuchsreihe B wurde auf die Verwendung des Aortenwurzelmodells
mit 12mm Abstand der Koronarostien verzichtet. Es standen weiterhin insgesamt
zwei Sapien XT-Transkatheterklappen für die Versuche zur Verfügung.
Zunächst wurden die biologischen Klappenprothesen in unverändertem Zustand
untersucht. Zu diesem Zweck wurden je nach Versuch eine Trifecta™-Bioprothese
oder eine Perimount Magna Ease-Bioprothese in eines der Aortenwurzelmodelle
in üblicher Art und Weise eingenäht. Es folgte die Implantation dieses Conduits in
den zuvor beschriebenen Kreislaufsimulator, welcher Koronarfluss und Hämodynamik unter physiologischen Bedingungen darstellte (40) und die Messung folgender Werte erlaubte: systolischer und diastolischer Koronarfluss (ml/stroke) sowie maximaler und mittlerer Druckgradient (mmHg). Über die Hochgeschwindigkeitskamera wurde Bildmaterial aufgenommen, welches anschließend die Bestimmung der geometrischen Klappenöffnungsfläche ermöglichte. Nach Beendigung dieser Messungen wurde das Conduit wieder aus dem Kreislaufsimulator
entfernt und eine Sapien XT-Klappe innerhalb der chirurgischen Aortenklappenbioprothese implantiert (s. 2.1.3.1). Hierbei wurde ein besonderes Augenmerk auf
die korrekte Platzierung der Transkatheterklappe gelegt. Das Conduit wurde anschließend wieder an den Kreislaufsimulator angeschlossen und die Messungen
wiederholt.
Nach Abschluss dieser ersten Versuchsreihe wurde eine Verkalkung der chirurgischen Bioprothesen durch Versteifung der Klappensegel mittels Biokleber simuliert (7). Die zweite Versuchsreihe wurde anschließend in identischer Verfahrensart wie die erste durchgeführt.
-27-
Material und Methoden
Abb. 20: Schematische Darstellung der ViV-Implantation, unten zusätzlich Verkalkung der
chirurgischen Bioprothesen
Während der Messungen betrug der diastolische Druck 80mmHg und der systolische 120mmHg, die Frequenz 64 Schläge pro Minute und das Schlagvolumen
70ml.
Als Versuchslösung diente physiologische Kochsalzlösung (0,9%) mit einer Dichte
von 1,0046g/cm³ und einer dynamischen Viskosität von 0,9mPa·s bei einer Umgebungstemperatur von 20°C.
-28-
Material und Methoden
2.6 Statistik
Die Darstellung der Ergebnisse erfolgte als Mittelwert und Standardabweichung.
Auf sämtliche Messungen wurde der T-Test für verbundene Stichproben angewendet, da die einzelnen Versuche der beiden Versuchsreihen (native beziehungsweise verkalkte Klappen) nacheinander am gleichen Modell durchgeführt
wurden.
Die Signifikanz wurde mit dem Chi-Quadrat-Test überprüft, das Signifikanzniveau
war mit p<0,05 definiert.
Eine einfaktorielle Varianzenanalyse (ANOVA) wurde jeweils für die Versuche mit
nativen beziehungsweise verkalkten Klappen durchgeführt, um die verschiedenen
Versuchsreihen
miteinander
-29-
zu
vergleichen.
Ergebnisse
3. Ergebnisse
3.1 Diastolischer Koronarfluss
Die Auswertung der Messergebnisse beschränkt sich auf den diastolischen Koronarfluss, da dieser physiologisch bedeutsamer als der systolische Fluss ist.
3.1.1 Linkskoronarer diastolischer Fluss
Folgend sind die Ergebnisse der statistischen Auswertung der Messwerte für den
diastolischen Koronarfluss der linken Koronararterie bei unveränderten und verkalkten chirurgischen Bioprothesen sowie jeweils nach ViV-Implantation dargestellt.
Abb. 21: Linkskoronarer Fluss bei nativen chirurgischen Bioprothesen sowie nach
ViV-Implantation
Es zeigt sich bezüglich des Koronarflusses nach ViV-Implantation in beide gestenteten nativen Bioprothesen eine signifikante Reduktion, bei Verwendung der
-30-
Ergebnisse
Trifecta™-Bioprothese um 7% und um 3% bei Verwendung der Perimount
Magna Ease-Bioprothese (p<0,007). Es bestand ein signifikanter Unterschied
zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“
(p=0,007). Die Höhe der Koronarostien beeinflusste den Koronarfluss bei beiden
Klappentypen nicht (p=0,09).
Abb. 22: Linkskoronarer diastolischer Fluss bei degenerierten chirurgischen
Bioprothesen und nach ViV-Implantation
Nach ViV-Implantation in degenerativ veränderte Aortenklappenbioprothesen zeigte sich weder eine statistisch signifikante Veränderung des Koronarflusses noch
ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“
und „Perikard-außen-Stentklappen“. Die Höhe der Koronarostien beeinflusste den
Koronarfluss ebenfalls nicht.
-31-
Ergebnisse
3.1.2 Rechtskoronarer diastolischer Fluss
Abb. 23 und Abb. 24 zeigen die Ergebnisse der statistischen Auswertung der
Messwerte für den diastolischen Koronarfluss der rechten Koronararterie bei nativen und degenerativ veränderten Aortenklappenbioprothesen sowie jeweils nach
ViV-Implantation.
Abb. 23: Rechtskoronarer diastolischer Fluss bei nativen chirurgischen Bioprothesen
sowie nach ViV-Implantation
Die Auswertung der Ergebnisse bei nativen Bioprothesen ergab eine signifikante
Reduktion des Flusses, entsprechend den Ergebnissen für den linkskoronaren
Fluss, bei Verwendung der Trifecta™-Bioprothese um 7% und um 3% bei Verwendung der Perimount Magna Ease-Bioprothese (p=0,04). Ein signifikanter
Unterschied zwischen der Trifecta™- und Perimount Magna Ease-Bioprothese
sowie der Höhe der Koronarostien konnte nicht beobachtet werden (p=0,4 beziehungsweise p=0,88).
-32-
Ergebnisse
Abb. 24: Rechtskoronarer diastolischer Fluss bei degenerativ veränderten Bioprothesen
sowie nach ViV-Implantation
Bei degenerativ veränderten Bioprothesen zeigten sich hinsichtlich des Klappentyps und der ViV-Therapie keine statistisch signifikanten Unterschiede des Koronarflusses. In Bezug auf die unterschiedlichen Höhen der Koronarostien konnte
ebenso kein signifikanter Unterschied festgestellt werden.
-33-
Ergebnisse
3.2 Geometrische Klappenöffnungsfläche
3.2.1 Native Klappen
Abb. 25 zeigt die statistische Auswertung der Messergebnisse für die geometrische Klappenöffnungsfläche (GOA, Geometric Orifice Area) nativer Aortenklappenbioprothessen sowie nach ViV-Implantation.
Abb. 25: Klappenöffnungsflächen der nativen Bioprothesen sowie nach ViV-Implantation
Die native Trifecta™-Bioprothese zeigte eine signifikant größere GOA als die Perimount Magna Ease-Bioprothese (p<0,001). Eine ViV-Implantation in Perimount Magna Ease-Bioprothesen resultierte in einer signifikanten Abnahme der
GOA um 25%, bei Verwendung der Trifecta™-Klappen wurde die GOA um 42%
reduziert (p<0,001). Es bestand ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen
„Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“ (p<0,001).
-34-
Ergebnisse
3.2.2 Verkalkte Klappen
Die statistische Auswertung der Messergebnisse für die GOA der degenerativ veränderten chirurgischen Bioprothesen sowie nach ViV-Implantation lieferte die in
Abb. 26 dargestellten Ergebnisse.
Abb. 26: Klappenöffnungsflächen der degenerativ veränderten Klappenprothesen sowie
nach ViV-Implantation
Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“
und „Perikard-außen-Stentklappen“ (p=0,76). Nach Implantation der Sapien XTTranskatheterklappe wurde eine signifikante Zunahme der GOA um 37% bei Verwendung der Trifecta™-Bioprothese und um 85% bei Verwendung der Perimount® Magna Ease-Bioprothese beobachtet (p<0,001).
-35-
Ergebnisse
3.3 Transvalvuläre Druckgradienten
3.3.1 Native Klappen
Abb. 27 und Abb. 28 zeigen die Ergebnisse der statistischen Auswertung der maximalen und mittleren transvalvulären Druckgradienten der nativen chirurgischen
Bioprothesen sowie nach Implantation der Sapien XT-Transkatherklappe.
Abb. 27: Maximale Druckgradienten bei unveränderten Bioprothesen und nach ViVImplantation
Die ViV-Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappe in die nativen chirurgischen Bioprothesen hatte eine Zunahme des maximalen Gradienten um 8%
bei Verwendung Perimount Magna Ease-Bioprothese und um 10% bei Verwendung der Trifecta™-Bioprothese zur Folge (p<0,001). Es bestand ein statistisch signifikanter Einfluss des Klappentyps (p=0.008).
-36-
Ergebnisse
Abb. 28: Mittlere Druckgradienten bei unveränderten Bioprothesen und nach ViVImplantation
Der mittlere transvalvuläre Druckgradient stieg nach ViV-Implantation in eine
Trifecta™-Bioprothese um 27%, bezüglich der Perimount Magna EaseBioprothese zeigte sich ein Anstieg um 15% (p=0,0001). Auch hier bestand ein
statistisch signifikanter Einfluss des Klappentyps (p=0,003).
3.3.2 Verkalkte Klappen
In Abb. 29 und Abb. 30 sind die Ergebnisse der statistischen Auswertung aller
Messwerte für maximale und mittlere transvalvuläre Druckgradienten der degene-37-
Ergebnisse
rativ veränderten Aortenklappenprothesen sowie nach ViV-Implantation dargestellt.
Abb. 29: Maximale Druckgradienten bei degenerativ veränderten Bioprothesen sowie
nach ViV-Implantation
Die ViV-Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappen in die degenerativ
veränderten Bioprothesen resultierte in einer signifikanten Abnahme des maximalen Gradienten um 32% bei Verwendung der Trifecta™-Bioprothese und um
55% bei Verwendung der Perimount® Magna Ease-Bioprothese (p<0,001). Ein
signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikardaußen-Stentklappen“ bestand nicht (p=0,17).
-38-
Ergebnisse
Abb. 30: Mittlere Druckgradienten bei degenerativ veränderten Bioprothesen sowie nach
ViV-Implantation
Der mittlere transvalvuläre Druckgradient wurde nach ViV-Implantation in beide
Klappentypen signifikant reduziert. Bei Verwendung einer Trifecta™-Bioprothese
wurde eine Reduktion um 55% und bei Verwendung einer Perimount® Magna
Ease-Bioprothese um 77% beobachtet (p<0,001). Auch hier ließ sich kein signifikanter Einfluss der zuvor verwendeten Klappentypen beobachten (p=0,11).
-39-
Diskussion
4. Diskussion
Die Ergebnisse dieser Arbeit sollen einen Anhalt dafür liefern, ob ein signifikanter
Unterschied des Koronarflusses sowie der Hämodynamik nach ViV-Implantation in
chirurgische Aortenklappenbioprothesen unterschiedlicher Geometrie besteht.
4.1 Diskussion des Parameters Koronarfluss
Die Ergebnisse der vorgestellten Studie zeigen im degenerativ veränderten Modell, dass bei sorgfältiger präinterventioneller Planung nach ViV-Implantation einer
Transkatheterklappe sowohl bei modernen „Perikard-außen-Stentklappen“ als
auch bei „Perikard-innen-Stentklappen“ keine statistisch signifikante Reduktion
des Koronarflusses entsteht.
Dvir et al. beschreiben, dass eine Obstruktion der Koronarostien bei Patienten mit
stenotisch veränderten chirurgischen Bioprothesen signifikant häufiger auftrete als
bei Patienten, deren Klappen lediglich eine Regurgitation aufweisen (19). Als
hauptsächliche Ursache einer Verlegung der Koronarostien vermutet man die
Dislokation von Segelmaterial der verkalkten Bioprothese in Richtung des Koronarostiums (31). Anhand klinischer Beobachtungen stellen Dvir et al. die Hypothese
auf, dass eine Obstruktion der Koronarostien bei Aortenklappenprothesen vom
Typ der „Perikard-außen-Stentklappen“ bevorzugt auftrete und hauptsächlich mit
der Geometrie des Segelmaterials vergesellschaftet sei (18; 26).
Möglicherweise führt in der vorgelegten Versuchsreihe die künstliche Versteifung
der Klappensegel dazu, dass eine Dislokation des Segelmaterials über den Klappenring hinaus nicht möglich war und folglich keine kritische Reduktion der Sinusvolumina auftreten konnte. Sowohl bei degenerativ veränderten „Perikard-außenStentklappen“ als auch „Perikard-innen-Stentklappen“ fand auch bei niedriger Lage der Koronarostien keine deutliche Änderung des Flussprofils statt, da der Abstand der Koronarostien zum Segelmaterial der chirurgischen Bioprothesen bei
den verwendeten Maßen der Aortenwurzelmodelle nicht kritisch verringert wurde
(Abb. 31). Folglich ist davon auszugehen, dass eine ViV-Implantation in Aortenklappenbioprothesen beider Geometrien prinzipiell in gleichem Maße möglich und
das Risiko einer Obstruktion der Koronarostien ähnlich niedrig, mit einem in der
Literatur beschriebenen Wert von 3,5%, einzuschätzen ist (18).
-40-
Diskussion
Abb. 31: Aortenwurzelmodell mit ViV-Implantation in eine verkalkte Trifecta™Bioprothese. Der rote Pfeil markiert den Raum zwischen Klappensegel und Koronarostium.
Um dieses Risiko jedoch generell zu minimieren, sollte ein besonderes Augenmerk auf die exakte präinterventionelle Planung einer ViV-Prozedur gelegt werden
(26). Mittels Cardio-CT sind heutzutage sehr genaue Abbilder der anatomischen
Verhältnisse eines Patienten verfügbar, die sowohl zweidimensional als auch dreidimensional dargestellt werden können. Neben Merkmalen der Aortenwurzel, wie
dem Durchmesser und der Höhe der Sinus von Valsalva, einer engen und tiefliegenden sinutubulären Junktion oder dem Abstand der Koronarostien vom Nahtring
der chirurgischen Bioprothese, sollten vor allem die Charakteristika und das radiologische Erscheinungsbild der degenerierten Bioprothese beachtet werden (8). Als
Risikofaktoren für eine Obstruktion der Koronarostien gelten hier eine supraanuläre Position der chirurgischen Aortenklappenbioprothese, ein hohes Profil derselben, ein innen liegendes Stentgerüst und das Ausmaß der Segelverkalkungen
beziehungsweise eine enge Lagebeziehung großer Kalkablagerungen zu den Koronarostien (26; 38; 44; 50). Ergänzend sollten zudem eine 3D-Echokardiographie
sowie eine Koronarangiographie mit Aortographie durchgeführt werden, um die
Bildgebung zu komplettieren (50).
-41-
Diskussion
Unsere Ergebnisse werden durch Untersuchungen von Gurvitch et al. und Ye et
al. unterstützt (27; 52). Beide Gruppen beschreiben, dass nicht die primär verwendete Aortenklappenbioprothese den Haupteinfluss auf die Koronarperfusion habe,
sondern dass eine gründliche präoperative Abmessung aller anatomischen Strukturen vor Durchführung eine ViV-Implantation zur Vermeidung eines Koronarostiumverschlusses essentiell sei. So konnte Linke nach intensiven präinterventionellen Abmessungen aller anatomischen Aortenwurzelparameter erfolgreich eine
CoreValve-Transkatheterklappe der Größe 23 in eine degenerierte Trifecta™Bioprothese der Größe 23, also einer Aortenklappenbioprothese mit der Geometrie der „Perikard-außen-Stentklappen“, ohne Okklusion der Koronargefäße implantieren. Diese Autoren kommen zu dem Schluss, dass nach ausführlicher präinterventioneller Planung eine ViV-Implantation in „Perikard-außen-Stentklappen“ sicher und ohne Komplikationen möglich sei (29).
Weist ein Patient ein erhöhtes Risiko für eine Obstruktion der Koronarostien auf,
muss dies generell nicht als absolute Kontraindikation für eine ViV-Implantation
gesehen werden. Es existieren verschiedene Strategien, um bei diesen RisikoPatienten eine Verlegung des gefährdeten Ostiums zu vermeiden. Eine intraoperativ durchgeführte transösophageale Echokardiographie und Angiographie bieten
die Möglichkeit, eine eventuelle Koronarobstruktion schnell zu detektieren und
dementsprechend zu handeln. Durch die Wahl einer kleineren Transkatheterklappe als die Größe der chirurgischen Bioprothese eigentlich zulassen würde, erhofft
man sich, dass das Segelmaterial nicht über den Diameter des Stentgerüsts nach
außen gedrückt wird. Außerdem kann die intraoperative Platzierung eines Führungsdrahtes in der gefährdeten Koronararterie von Vorteil zu sein, um die Dislokation von Segelmaterial zu verhindern und im Notfall einen Zugang zur Koronararterie zu gewährleisten (13; 31; 44; 50). Urena et al. beschreiben eine ViVProzedur bei einem Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Koronarobstruktion, bei
der sie von eben diesem Führungsdraht Gebrauch machten und die Klappenimplantation erfolgreich durchführen konnten (47).
Die Reliabilität oben genannter Strategien ist auf Grund der geringen Datenlage
beziehungsweise Fallzahlen jedoch noch unklar (50), sodass stets evaluiert werden sollte, ob eine ViV-Prozedur bei vorliegenden Risikofaktoren die beste Therapieoption für den Patienten darstellt.
-42-
Diskussion
Bezüglich des Einsatzes dieser modernen Technik der Herzklappenimplantation
bei einem nativen, degenerationsfreien Modell konnte in der vorgelegten Versuchsreihe ein statistisch signifikant erniedrigter Koronarfluss festgestellt werden.
Diese Beobachtung ist hinsichtlich der Therapie von Aortenklappenbioprothesen
interessant, bei denen eine reine Insuffizienz vorliegt und die somit von der Beschaffenheit des Segelmaterials unserem nativen Modell entsprechen. Die Flussänderung ist vermutlich auf die maximale Verdrängung des nicht versteiften Segelmaterials der chirurgischen Bioprothesen durch das Stentgerüst der Transkatheterklappe zurück zu führen. Dies könnte zu einer Abnahme der Volumina der
einzelnen Sinus und damit einhergehend zu einer verminderten Koronarperfusion
führen. Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die statistisch signifikante Reduktion des Koronarflusses klinisch zu vernachlässigen ist, da es sich um
sehr kleine Werte handelt.
4.2 Diskussion des Parameters Hämodynamik
4.2.1 Geometrische Klappenöffnungsfläche
Nach Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappe in degenerativ veränderte Aortenklappenbioprothesen wurde eine Zunahme der effektiven Klappenöffnungsfläche beobachtet. Dies erklärt sich durch die stark verringerte Öffnungsfläche der chirurgischen Bioprothesen im Zuge der künstlich herbeigeführten Stenosierung. Durch diese wurde zudem die Differenz der GOA der nativen „Perikardinnen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“ aufgehoben, sodass hier
erwartungsgemäß kein Einfluss des zuvor verwendeten Klappentyps bestand.
Eine ViV-Implantation in die nativ belassenen chirurgischen Bioprothesen führte
zu einer statistisch signifikanten Reduktion der GOA bei beiden chirurgischen Bioprothesen. Diese Abnahme ist durch die Verwendung unterschiedlicher Größen
der einzelnen Klappen begründet. Sie betrug bei den chirurgischen Klappenprothesen 25 und bei den Transkatheterklappen lediglich 23. Des Weiteren bestand
ein signifikanter Unterschied zwischen der Trifecta™- und der Perimount Magna
Ease-Klappenprothese, da die Trifecta™-Klappenprothese durch das außerhalb
des Stentgerüsts liegende Segelmaterial eine größere GOA erreichen kann als
eine Perimount Magna Ease-Bioprothese gleicher numerischer Klappengröße
-43-
Diskussion
(Abb. 8). Diese Beobachtung ist vor allem hinsichtlich der Implantation von
Transkatheterklappen in degenerativ veränderte chirurgische Aortenklappenbioprothesen mit fehlender stenotischer Komponente interessant. In dieser Konstellation wird zwar die Regurgitation erfolgreich behandelt, der Preis ist jedoch eine
nicht unerhebliche Reduktion der Klappenöffnungsfläche. Inwiefern diese Verkleinerung einen klinischen Effekt hat, kann nur vermutet werden, allerdings sollte
diese Tatsache in die präoperative Planung einer ViV-Therapie mit einbezogen
werden. Dies stützen die Untersuchungen von Ruel et al., welche bei Patienten
mit Aortenklappenbioprothesen einen Zusammenhang zwischen einer im Verhältnis zur Körperoberfläche zu kleinen Klappenöffnungsfläche und der Entwicklung
einer Herzinsuffizienz aufzeigen (37). In diese Studie eingeschlossene Patienten
mit zu geringen Klappenöffnungsflächen entwickelten signifikant häufiger eine
postoperative Herzinsuffizienz als Patienten mit angemessenen Klappenöffnungsflächen.
4.2.2 Transvalvuläre Druckgradienten
Die ViV-Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappe in die degenerativ veränderten chirurgischen Bioprothesen resultierte in einer signifikanten Abnahme
des maximalen und des mittleren transvalvulären Druckgradienten. Ein signifikanter Unterschied zwischen „Perikard-innen-Stentklappen“ und „Perikard-außenStentklappen“ konnte nicht beobachtet werden, da durch die artifizielle Kalzifizierung die ursprünglichen Charakteristika der Klappen in gleichem Maße aufgehoben wurden. Dass diese Reduktion der transvalvulären Druckgradienten von klinischer Relevanz ist, zeigen die Untersuchungen von Chan et al. Eine Reduktion
der transvalvulären Druckgradienten führte hier in einem Beobachtungzeitraum
von bis zu 15 Jahren in dem ausgewählten Patientenkollektiv zu einer signifikant
niedrigeren Inzidenz einer Herzinsuffizienz als bei Patienten mit unveränderten
transvalvulären Druckgradienten nach ViV-Implantation (14).
Bei Verwendung der nativen chirurgischen Bioprothesen fiel eine signifikante Zunahme des maximalen und des mittleren transvalvulären Druckgradienten auf. In
dieser Versuchsreihe zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen „Perikardinnen-Stentklappen“ und „Perikard-außen-Stentklappen“. Dies lässt sich durch die
unterschiedlichen Druckgradienten der Trifecta™- und der Perimount Magna
Ease-Bioprothese erklären. In nativem Zustand ist der transvalvuläre Druckgradi-44-
Diskussion
ent einer Trifecta™-Bioprothese signifikant geringer als der einer Perimount
Magna Ease-Bioprothese gleicher klappennumerischer Größe, sodass die Implantation der Sapien XT-Transkatheterklappe in eine Trifecta™-Bioprothese in einem höheren Druckanstieg resultiert. Dies erklärt sich durch oben beschriebene
Reduktion der Klappenöffnungsfläche und hat ebenfalls einen möglichen klinischen Einfluss. Neben einer Verringerung der Klappenöffnungsfläche sind laut
Ruel et al. die transvalvulären Druckgradienten nach einem Aortenklappenersatz
Faktoren, die die Entwicklung einer Herzinsuffizienz signifikant beeinflussen. Hier
zeigte sich ein linearer Zusammenhang zwischen einem Anstieg der transvalvulären Druckgradienten und der Entwicklung einer Herzinsuffizienz (37).
4.3 Limitationen
Das etablierte Prinzip des Kreislaufsimulators (1; 40) mit der zusätzlichen Vorrichtung zur Messung des Koronarflusses stellt durch seinen komplexen Aufbau eine
sehr gute Näherung an physiologische Kreislaufverhältnisse im menschlichen
Körper dar. Auch beim Design der Aortenwurzelmodelle wurde viel Wert auf eine
möglichst exakte Nachbildung der humanen Anatomie gelegt. Doch trotz allem
handelt es sich bei der vorliegenden Arbeit um in vitro durchgeführte Versuchsreihen, die einige Limitationen aufweisen und deren Ergebnisse auf Grund verschiedener Aspekte sicherlich nur teilweise auf ein in vivo-Modell übertragbar sind.
Die zur Herstellung der Aortenwurzelmodelle verwendeten Sinusprothesen weisen
im Gegensatz zur menschlichen Aorta keine Elastizität auf und können damit ihren
Diameter in der Systole und in der Diastole nicht verändern. Des Weiteren sind die
Aortensinus in natura im Gegensatz zu denen der Prothese nicht gleich groß. Der
rechtskoronare Sinus stellt in vivo den größten Sinus dar, gefolgt vom akoronaren
Sinus und schließlich dem linkskoronaren Sinus. Dies könnte dazu führen, dass
eine Obstruktion des linken Koronarostiums mit einer höheren Wahrscheinlichkeit
auftritt als die des rechten Koronarostiums. Weiterhin wurde mit Hilfe der Aortenwurzelmodelle nur eine einzige Bulbusgröße simuliert. Bei humanen Aortenwurzeln finden sich jedoch bei gleicher Anulusgröße auch kleinere Sinus als im Modell
dargestellt (10). Gurvitch et al. beschreiben diese Anatomie bei einem der Patienten, die eine Obstruktion der Koronarostien erlitten (26).
-45-
Zusammenfassung
5. Zusammenfassung
Das kathetergestützte „Valve-in-Valve (ViV)“-Verfahren stellt ein alternatives neuartiges und attraktives Behandlungskonzept zur offen-chirurgischen Therapie degenerativ veränderter Bioprothesen der Aortenklappe dar. Neben ersten, durchaus
zufriedenstellenden Ergebnissen dieses Therapiekonzepts traten jedoch auch
Komplikationen auf, wie beispielsweise eine Verlegung der Koronarostien. Diese
Komplikation wurde allerdings hauptsächlich bei ViV-Implantationen in chirurgische Bioprothesen mit der Geometrie der „Perikard-außen-Stentklappen“ beobachtet (26). Im Unterschied zu den „Perikard-innen-Stentklappen“, bei denen das
Segelmaterial innerhalb des Stentgerüsts befestigt ist, befindet sich dort das Segelmaterial außerhalb.
Die vorgestellte Untersuchungsreihe zeigt, dass in dem verwendeten in vitroModell eine differente Hämodynamik nach ViV-Implantation in geometrisch unterschiedliche Aortenklappenbioprothesen nicht festzustellen ist. Die Vermutung,
dass bei „Perikard-außen-Stentklappen“ eine Verlegung der Koronarostien beziehungsweise eine pathologische Verminderung des Koronarflusses auftrete, konnte
in dem verwendeten Modell nicht bestätigt werden. ViV-Implantationen sind prinzipiell in diesen Klappentyp möglich, allerdings sollte hier eine detaillierte präinterventionelle Planung, die sich vor allem mit der individuellen Anatomie der Aortenwurzel des Patienten beschäftigt, dem Eingriff vorangehen. Komplikationsträchtig
erscheinen im Besonderen niedrige Abgänge der Koronararterien, kleine Sinus
und eine große, supraanuläre Implantationshöhe der chirurgischen Bioprothese.
Um die gewonnenen Ergebnisse dieser in vitro-Studie in ein in vivo-Modell übertragen zu können, sind weiterführende klinische Studien erforderlich.
Diese Arbeit wurde mit 48 803,00 Euro durch die Deutsche Stiftung für
Herzforschung
unterstützt
(Projektnummer
-46-
F/30/12).
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-52-
Anhang
7. Anhang
7.1 Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Darstellung verschiedener Verfahren bei Aortenklappeneingriffen ............ 2
Abb. 2: Sagittalschnitt einer Aortenwurzel .............................................................. 3
Abb. 3: Anatomische Strukturen des ventrikulo-aortalen Übergangs ..................... 4
Abb. 4: Dreidimensionale Darstellung der Aortenwurzel ........................................ 5
Abb. 5: Einteilung der Aortenklappenregurgitation ................................................. 7
Abb. 6: Funktionsfähige und verkalkte Aortenklappe ............................................. 8
Abb. 7: Verkalkte bikuspide Aortenklappe .............................................................. 8
Abb. 8: Unterschiedliche Aortenklappenprothesen im Vergleich .......................... 11
Abb. 9: Edwards Perimount Magna Ease .......................................................... 16
Abb. 10: St. Jude Medical Trifecta .................................................................... 17
Abb. 11: Edwards Sapien XT ............................................................................ 17
Abb. 12: ViV-Implantation der Sapien XT™ ......................................................... 18
Abb. 13: Aortenwurzelmodelle.............................................................................. 19
Abb. 14: Linksherz-Simulator ............................................................................... 20
Abb. 15: Schematische Darstellung des Kreislaufsimulators ............................... 22
Abb. 16: Darstellung der Vorrichtung zur Messung des Koronarflusses .............. 23
Abb. 17: Bestimmung der geometrischen Klappenöffnungsfläche ....................... 25
Abb. 18: Aortale und linksventrikuläre Druckkurve. .............................................. 25
Abb. 19: Flussprofil der linken und rechten Koronararterie. ................................. 26
Abb. 20: Schematische Darstellung der ViV-Implantation .................................... 28
Abb. 21: Linkskoronarer Fluss im nativen Modell ................................................. 30
Abb. 22: Linkskoronarer Fluss im verkalkten Modell ............................................ 31
Abb. 23: Rechtskoronarer Fluss im nativen Modell .............................................. 32
Abb. 24: Rechtskoronarer Fluss im verkalkten Modell ......................................... 33
Abb. 25: Klappenöffnungsflächen im nativen Modell ............................................ 34
Abb. 26: Klappenöffnungsflächen im verkalkten Modell ....................................... 35
Abb. 27: Maximale Druckgradienten im nativen Modell ........................................ 36
Abb. 28: Mittlere Druckgradienten im nativen Modell ........................................... 37
Abb. 29: Maximale Druckgradienten im verkalkten Modell ................................... 38
Abb. 30: Mittlere Druckgradienten im verkalkten Modell ...................................... 39
-53-
Anhang
Abb. 31: ViV-Implantation in eine verkalkte Trifecta™-Bioprothese ..................... 41
-54-
Anhang
7.2 Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Einteilung der Aortenklappenregurgitation ................................................. 6
Tab. 2: Echokardiographische Klassifizierung der Aortenklappenstenose ............. 9
-55-
Anhang
8. Messdaten
LINKSKORONARER FLUSS
(NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN ML/STROKE)
A1
A2
A3
A4
A5
A6
A7
A8
A9
A10
A11
A12
A13
A14
A15
MITTELWERT
± 1 SD
Trifecta
Magna Ease
0,923
0,903
0,906
0,794
0,907
0,931
0,832
1,017
0,807
0,901
0,913
0,846
0,947
0,924
0,941
0,899
0,058
0,902
0,848
0,897
0,803
0,884
0,96
0,833
0,902
0,839
0,921
0,892
0,888
0,807
0,924
0,879
0,046
Trifecta
+ ViV
0,705
0,867
0,854
0,788
0,879
0,879
0,815
0,975
0,83
0,863
0,822
0,772
0,884
0,908
0,746
0,839
0,068
Magna Ease
+ ViV
0,839
0,821
0,877
0,81
0,821
0,987
0,813
0,935
0,778
0,924
0,852
0,833
0,886
0,779
0,903
0,857
0,06
LINKSKORONARER FLUSS
(VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN ML/STROKE)
B1
B2
B3
B4
B5
B6
B7
B8
B9
B10
MITTELWERT
± 1 SD
Trifecta
Magna Ease
0,615
0,778
0,885
0,832
0,832
0,898
0,771
0,863
0,908
0,8
0,818
0,086
0,57
0,871
0,773
0,889
0,718
0,865
0,788
0,881
0,802
0,807
0,797
0,097
-56-
Trifecta
+ ViV
0,802
0,708
0,804
0,74
0,771
0,884
0,749
0,833
0,835
0,665
0,779
0,066
Magna Ease
+ ViV
0,774
0,806
0,863
0,809
0,75
0,835
0,824
0,893
0,697
0,6
0,785
0,086
Anhang
RECHTSKORONARER FLUSS
(NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN ML/STROKE)
A1
A2
A3
A4
A5
A6
A7
A8
A9
A10
A11
A12
A13
A14
A15
MITTELWERT
± 1 SD
Trifecta
Magna Ease
0,628
0,63
0,635
0,531
0,685
0,687
0,628
0,666
0,526
0,659
0,6
0,659
0,685
0,691
0,688
0,64
0,053
0,666
0,597
0,639
0,557
0,642
0,696
0,625
0,655
0,493
0,641
0,591
0,634
0,662
0,497
0,662
0,617
0,06
Trifecta
+ ViV
0,59
0,603
0,623
0,506
0,604
0,585
0,606
0,629
0,489
0,665
0,557
0,605
0,606
0,642
0,644
0,597
0,048
Magna Ease
+ ViV
0,667
0,606
0,563
0,518
0,624
0,701
0,6
0,646
0,503
0,605
0,583
0,61
0,627
0,486
0,642
0,599
0,06
RECHTSKORONARER FLUSS
(VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN ML/STROKE)
B1
B2
B3
B4
B5
B6
B7
B8
B9
B10
MITTELWERT
± 1 SD
Trifecta
Magna Ease
0,539
0,582
0,637
0,718
0,716
0,669
0,623
0,619
0,694
0,728
0,652
0,064
0,423
0,599
0,561
0,72
0,609
0,629
0,596
0,623
0,646
0,755
0,616
0,089
-57-
Trifecta
+ ViV
0,567
0,493
0,583
0,635
0,639
0,638
0,554
0,634
0,653
0,609
0,601
0,051
Magna Ease
+ ViV
0,605
0,564
0,605
0,613
0,536
0,599
0,985
0,65
0,63
0,57
0,635
0,127
Anhang
GEOMETRISCHE KLAPPENÖFFNUNGSFLÄCHE
(NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN CM²)
A1
A2
A3
A4
A5
A6
A7
A8
A9
A10
A11
A12
A13
A14
A15
MITTELWERT
± 1 SD
Trifecta
Magna Ease
2,57
2,41
2,38
2,49
2,52
2,46
2,44
2,45
2,48
2,48
2,48
2,52
2,48
2,48
2,52
2,48
0,046
2,05
2,06
2,07
2,07
2,03
2,11
2,07
2,07
2,08
2,09
2,1
2,1
2,11
2,07
2,12
2,08
0,025
Trifecta
+ ViV
1,288
1,317
1,285
1,558
1,493
1,585
1,28
1,517
1,622
1,539
1,365
1,46
1,321
1,37
1,47
1,432
0,115
Magna Ease
+ ViV
1,6
1,545
1,334
1,423
1,776
1,625
1,552
1,756
1,87
1,728
1,35
1,47
1,435
1,368
1,494
1,555
0,168
GEOMETRISCHE KLAPPENÖFFNUNGSFLÄCHE
(VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN CM²)
B1
B2
B3
B4
B5
B6
B7
B8
B9
B10
MITTELWERT
± 1 SDA
Trifecta
Magna Ease
1,018
0,721
0,688
0,507
0,603
0,963
1,033
1,261
1,114
1,533
0,944
0,318
0,778
0,521
0,228
0,428
0,414
1,013
1,113
0,916
1,345
0,914
0,767
0,357
-58-
Trifecta
+ ViV
1,437
1,422
1,361
1,314
1,301
0,996
1,364
1,326
1,109
1,321
1,295
0,138
Magna Ease
+ ViV
1,498
1,53
1,488
1,298
1,405
1,566
1,301
1,069
1,673
1,372
1,42
0,171
Anhang
MITTLERE TRANSVALVULÄRE DRUCKGRADIENTEN
(NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN MMHG)
A1
A1
A2
A2
A3
A3
A4
A4
A5
A5
A6
A6
A7
A7
A8
A8
A9
A9
A10
A10
A11
A11
A12
A12
A13
A13
A14
A14
A15
A15
MITTELWERT
± 1 SD
Trifecta
Magna Ease
3,985
3,66
3,798
3,834
3,494
5,203
4,184
4,103
4,044
3,812
4,324
4,407
3,811
3,966
3,707
3,802
3,712
1,691
4,533
4,321
3,836
3,924
3,148
4,742
5,782
5,069
5,599
2,869
5,437
5,437
4,141
0,855
3,947
4,288
7,798
3,181
4,514
4,672
4,865
6,37
4,82
4,925
4,873
4,941
5,572
4,779
3,88
6,045
4,038
4,058
4,913
4,794
5,988
4,526
5,259
2,79
4,26
3,598
3,804
7,682
8,337
4,949
1,309
-59-
Trifecta
+ ViV
5,389
5,356
4,741
6,114
6,993
4,304
3,085
5,047
4,788
4,696
5,722
6,425
5,715
5,272
7,282
6,541
4,382
4,61
5,005
5,157
2,684
7,547
6,557
4,403
4,114
4,495
3,145
5,439
5,794
5,784
5,22
1,178
Magna Ease
+ ViV
5,798
5,746
4,179
7,598
5,919
4,254
5,008
5,339
5,546
5,304
6,95
6,961
4,914
6,076
3,358
6,498
5,306
5,599
5,804
5,829
4,369
4,323
6,006
9,249
5,091
5,111
5,642
4,819
7,038
7,146
5,693
1,186
Anhang
MAXIMALE TRANSVALVULÄRE DRUCKGRADIENTEN
(NATIVE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN MMHG)
A1
A1
A2
A2
A3
A3
A4
A4
A5
A5
A6
A6
A7
A7
A8
A8
A9
A9
A10
A10
A11
A11
A12
A12
A13
A13
A14
A14
A15
A15
MITTELWERT
± 1 SD
Trifecta
Magna Ease
10,379
9,659
11,71
12,095
11,375
11,76
11,536
11,918
12,141
11,977
10,686
10,637
11,962
12,27
11,051
11,031
10,31
4,785
12,653
11,602
10,541
10,456
10,821
13,428
15,067
15,69
15,406
10,616
15,136
15,573
11,809
2,165
9,861
10,699
17,445
9,316
13,186
13,693
12,814
14,007
13,322
13,636
13,328
13,624
14,321
13,556
10,587
16,485
11,204
11,108
15,302
15,114
15,224
12,877
15,272
9,375
12,025
9,093
9,934
17,21
17,409
13,139
2,487
-60-
Trifecta
+ ViV
10,485
10,49
11,686
16,482
14,473
9,358
9,996
13,461
12,185
11,956
11,718
14,071
15,343
14,521
17,782
12,922
10,791
10,955
12,551
12,843
9,429
18,554
16,383
9,860
11,365
12,34
9,877
15,151
15,813
15,792
12,954
2,584
Magna Ease
+ ViV
12,157
12,084
11,765
18,841
14,881
11,592
12,755
12,978
13,264
12,861
16,82
16,062
13,114
14,937
9,761
13,8
12,411
12,577
16,661
17,002
13,751
13,417
13,101
19,104
14,803
14,637
14,358
12,6
17,636
17,219
14,232
2,285
Anhang
MITTLERE TRANSVALVULÄRE DRUCKGRADIENTEN
(VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN MMHG)
B1
B1
B2
B2
B3
B3
B4
B4
B5
B5
B6
B6
B7
B7
B8
B8
B9
B9
B10
B10
MITTELWERT
± 1 SD
Trifecta
Magna Ease
10,961
11,083
15,701
15,616
13,99
13,654
6,989
7,007
8,359
8,51
22,659
24,599
14,897
14,831
10,927
10,749
9,141
10,594
5,892
6,004
12,108
5,055
18,4
19,164
23,78
27,787
43,722
44,567
7,281
7,141
10,715
9,806
24,878
26,994
33,975
43,359
9,377
7,720
6,276
6,327
9,213
9,368
19,492
13,453
-61-
Trifecta
+ ViV
4,74
4,824
4,299
4,402
5,386
5,39
5,331
5,447
5,752
5,821
5,704
5,829
5,573
5,581
7,178
7,272
5,723
5,808
4,824
5,128
5,501
0,753
Magna Ease
+ ViV
5,154
5,564
5,317
5,192
5,128
5,358
4,950
4,996
4,473
4,647
6,083
6,093
5,554
5,718
5,099
5,196
6,190
7,366
7,872
7,891
5,692
0,982
Anhang
MAXIMALE TRANSVALVULÄRE DRUCKGRADIENTEN
(VERKALKTE BIOPROTHESEN, GEMESSEN IN MMHG)
B1
B1
B2
B2
B3
B3
B4
B4
B5
B5
B6
B6
B7
B7
B8
B8
B9
B9
B10
B10
MITTELWERT
± 1 SD
Trifecta
Magna Ease
Trifecta+ViV
19,618
19,105
26,855
26,579
26,79
24,353
16,142
16,093
17,52
15,167
40,112
42,04
23,035
22,949
24,504
22,125
23,384
23,459
14,29
14,51
22,932
7,48
33,112
32,722
39,392
47,758
68,27
68,7
17,226
17,219
18,882
16,784
42,652
46,505
58,935
72,015
17,971
16,038
14,376
14,371
16,409
15,955
33,765
20,48
13,219
13,629
16,524
16,475
17,907
18,156
15,504
16,143
13,68
13,822
15,065
15,333
15,92
15,823
17,252
16,993
16,579
16,581
15,124
15,1923
15,746
1,4
-62-
Magna
Ease+ViV
12,562
12,808
16,15
16,175
15,571
15,599
10,806
11,078
11,644
11,468
17,197
16,99
15,558
16,263
15,149
15,314
17,411
19,18
17,318
17,317
15,078
2,466
9. Danksagungen
An erster Stelle möchte ich Herrn Prof. Dr. med. Hans-Hinrich Sievers, Direktor
der Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums
Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, für die Bereitstellung eines Arbeitsplatzes,
das Überlassen von Materialien, die Möglichkeit der Nutzung des Labors und vor
allem für seine Ratschläge und seine Unterstützung während der gesamten Dissertationszeit danken.
Mein besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn PD Dr. med. Thorsten Hanke für das interessante Thema, seine uneingeschränkte Unterstützung durch Rat
und Tat, die intensive Betreuung der Arbeit in allen Phasen und vor allem für die
wertvollen motivierenden Worte, die maßgeblich zum Gelingen der Arbeit beigetragen haben.
Ich danke Herrn PD Dr. med. Efstratios Charitos, PhD, für seine große Unterstützung bei der statistischen Auswertung der Daten und seine stete Hilfsbereitschaft
in allen Belangen.
Weiterhin bedanke ich mich bei Herrn Dr. rer. hum. biol. Dipl.-Ing. Dipl.-Ing. Michael Scharfschwerdt und Frau Dr. rer. hum. biol. Roza Meyer-Saraei für die technische Einarbeitung im Labor, ihre geduldige Hilfe bei der Durchführung und Auswertung der Versuche sowie bei der Erstellung meiner Dissertation.
Ich danke Herrn Tobias Frin und Herrn Michael Diwoky für ihre Unterstützung bei
der Auswertung der Daten sowie bei der graphischen Ausarbeitung der Arbeit.
Großer Dank gilt außerdem meiner Familie für ihre uneingeschränkte Unterstützung, ohne die mir sowohl die Absolvierung meines Studiums als auch die Arbeit
an meiner Dissertation nicht in diesem Maße möglich gewesen wären.
10. Lebenslauf
Persönliche Daten
Name:
Sina Stock
Geburtsdatum:
09.10.1988
Geburtsort:
Kassel
Staatsangehörigkeit:
deutsch
Schulbildung und Hochschulstudium
2008
Abitur am Friedrichsgymnasium in Kassel
2008 – 2014
Studium der Humanmedizin an der Universität zu
Lübeck
2010
Bestehen des Ersten Abschnitts der Ärztlichen Prüfung
2014
Bestehen des Zweiten Abschnitts der Ärztlichen Prüfung; Approbation als Ärztin
Promotion
Seit 03/2013
Experimentelle Arbeit an der Universität zu Lübeck, Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie (Direktor:
Prof. Dr. med. H.-H. Sievers), Betreuer: PD Dr. med. T.
Hanke
Titel: „Untersuchungen zur Koronarperfusion bei kathetergestützter Valve-in-Valve-Implantation innerhalb unterschiedlicher chirurgischer Bioprothesen“
Beruflicher Werdegang
03/2010 – 12/2014
Operativ tätig als studentische Hilfskraft in der Klinik für
Herz- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck (Direktor:
Prof. Dr. med. H.-H. Sievers)
08 – 12/2013
PJ-Tertial in der Klinik für Chirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck (Direktor:
Prof. Dr. med. T. Keck)
12/2013 – 03/2014
PJ-Tertial in der Klinik für Innere Medizin, Schön Klinik
Neustadt (Direktoren: Prof. Dr. med. B. Bätge, Prof. Dr.
med.
03 – 07/2014
P. W. Radke)
PJ-Tertial in der Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein,
Campus Lübeck (Direktor: Prof. Dr. med. H.-H. Sievers)
Seit 01/2015
Assistenzärztin in der Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie
des
Universitätsklinikums
Schleswig-
Holstein, Campus Lübeck (Direktor: Prof. Dr. med. H.H. Sievers)
Auslandsaufenthalte
2005 – 2006
Schüleraustausch in Santos, São Paulo, Brasilien
09/2012
Famulatur in der Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie
des Royal Prince Alfred Hospital Sydney, New South
Wales, Australien (Direktor: Dr. M. Bayfield)
Sprachkenntnisse
Deutsch (Muttersprache), Portugiesisch (fließend), Englisch (fließend), Spanisch
(gute Kenntnisse), Französisch (gute Kenntnisse), Latein (Latinum)

Gebrauchsanleitung A4 modifizierter Hebel Beck

1:1 Zuordnungsaufgaben

ABB Kaufel Neuer Gebietsverkaufsleiter

Wurzeln

Stellung gehalten

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ABB Selfie-Wettbewerb Teilnahmebedingungen

WLAN-Verbindung einschalten und zwischen WLAN

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