Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung 2017 Psychische Erkrankungen Die Erforschung der biologischen Grundlagen Seite 2 Seite 3 Impressum Herausgeber Else Kröner-Fresenius-Stiftung Verantwortlich für den Inhalt PD Dr. Susanne Schultz-Hector (V. i. S. d. P.) Redaktionsleitung Christiane Löll Übersetzung Alison Abbott Art-Direktion Karoline Gorman-Rigaud Bildredaktion Beatrice Jansen Liebe Leser, liebe Freunde und Partner der Else Kröner-Fresenius-Stiftung, dem Rat kluger Experten folgend, werden wir im Juni 2017 den weltweit ausgeschriebenen Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung für Arbeiten zu den biologischen Grundlagen psychischer Erkrankungen vergeben. Diese stellen für Patienten und ihre Angehörigen eine enorme Belastung dar, greifen sie doch wie keine andere Form von Erkrankung in alle Lebensbereiche, in familiäre Strukturen und persönliche Beziehungen ein. Und dennoch sind sie bis heute rätselhaft wie kaum eine andere Erscheinung in der Medizin. Lektorat Wiebke Hensle, Lisa Wicklund Dokumentation Verlag Büro Berlin Büro Hamburg Christian Schwan TEMPUS CORPORATE GmbH – Ein Unternehmen des ZEIT Verlags Askanischer Platz 3, 10963 Berlin Buceriusstraße, Eingang Speersort 1, 20095 Hamburg Geschäftsführung Ulrike Teschke, Jan Hawerkamp Projektleitung Dr. Joachim Schüring Herstellung Torsten Bastian (verantw.), Dirk Woschei Druck MEDIADRUCKWERK Gruppe GmbH, Rondenbarg 6, 22525 Hamburg Kontakt Else Kröner-Fresenius-Stiftung Postfach 1852, 61288 Bad Homburg v. d. H. Telefon: +49 6172 8975-0 Telefax: +49 6172 8975-15 [email protected] www.ekfs.de S. 4: Edvard Munch »Der Schrei« (4): 1. Munch-Museum Oslo, Foto/Illustration/Gemälde 2. Sotheby´s, 3. AKG-images/Munch-Museum Oslo, 4. AKG-images/ Norwegische Nationalgalerie Oslo, S. 8-9, 12-13, 26-27: Marie Luise Emmermann/Skizzomat, S. 10: Weltgesundheitsorganisation, S. 17: Alfred Pasieka/Science Photo Library/Agentur Focus, S. 18: Stephanie Mackrill, S. 21: Wellcome Dept. of Cognitive Neurology/Science Photo Library/ Agentur Focus, S. 22: Kristian Sekulic/Getty Images, S. 25: John Rogers/ Science Photo Library/Agentur Focus Dabei sind psychische Erkrankungen häufig: Ca. 40 Prozent der Bevölkerung erleiden irgendwann in ihrem Leben eine klinisch relevante psychische Störung. Aufgrund der gesellschaftlichen Stigmatisierung ist uns dies aber oft nicht bewusst: Über psychische Erkrankungen wird auch heute noch wenig gesprochen; die Betroffenen bleiben alleine mit ihrem Leid. Inhalt 2 Impressum 3Editorial 4Die biologischen Grundlagen psychischer Erkrankungen 8 Ausgewählte Stationen aus der Geschichte der Psychiatrie 11Der Weg zum Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung 2017 12Gezielte Interventionen für Patienten Während Diagnose und Behandlung lange Zeit weniger Fortschritte verzeichnen konnten als andere Bereiche der Medizin, scheint sich hier nun berechtigte Hoffnung abzuzeichnen. Es bieten sich neue technische Möglichkeiten, die grundlegenden Entstehungsmechanismen dieser Erkrankungen zu erforschen. Dieser Aufbruch spiegelt sich auch in unserer Fördertätigkeit wider: In den vergangenen zwei Jahren erhielt die EKFS deutlich mehr hochkarätige Projektanträge zur Erforschung psychischer Erkrankungen als jemals zuvor. Über einige dieser Projekte werden wir in diesem Heft berichten. Die Balance zwischen Psyche und Gehirn, zwischen Empfindungen und Biochemie, ist eines der aufregendsten und komplexesten Forschungsfelder der Medizin. Wir maßen uns nicht an, es umfassend zu erklären. Geleitet von den eigenen Förderprojekten und der Vorbereitung auf die Vergabe des Else Kröner Fresenius Preises für Medizinische Forschung 2017 hoffen wir aber, Ihnen auf den folgenden Seiten interessante Einblicke geben zu können. PD Dr. Susanne Schultz-Hector Mitglied des Vorstands Else Kröner-Fresenius-Stiftung 18Interview: Peter McGuffin 21Die Suche nach den Ursachen der Schizophrenie 26Infografik: Wie psychische Erkrankungen entstehen 1 3 EINLEITUNG 2 4 1 »Der Schrei«, Edvard Munch, 1910, Tempera auf Pappe, 83 × 66 cm | 2 »Der Schrei«, Edvard Munch, 1895, Pastell auf Holz, 79 x 59 cm 3 »Der Schrei«, Edvard Munch, 1893, Pastell auf Holz, 74 × 56 cm | 4 »Der Schrei«, Edvard Munch, 1893, Öl-Tempera auf Pappe, 91 × 73,5 cm Seite 4 Seite 5 Ein zukunftsträchtiges Forschungsfeld Die biologischen Ursachen psychischer Krankheiten Nachdem die Else Kröner-Fresenius-Stiftung im Jahr 2013 erstmals einen hochdotierten internationalen Forschungspreis vergeben hat, sind die Planungen für die erneute Vergabe 2017 in vollem Gang. Das medizinische Thema könnte herausfordernder nicht sein: Psychische Erkrankungen in all ihrer Komplexität. Die Übereinstimmung der rund 40 Wissenschaftler kam unerwartet: Die Forschung zu den Grundlagen psychischer Erkrankungen könnte eines der ergebnisreichsten Forschungsgebiete der kommenden Jahre werden, so ihr einhelliges Fazit. Nobelpreisträger, Nachwuchsforscher und Herausgeber führender Fachjournale hatten im Juli 2014 auf Einladung der EKFS darüber diskutiert, in welchem Bereich der Medizin ein besonders rasanter Fortschritt oder qualitativer Durchbruch zu erwarten wäre. Und die vier Gesprächsgruppen, die unter verschiedenen Gesichtspunkten in die Diskussion einstiegen, nannten am Ende alle neben einigen anderen medizinischen Forschungsgebieten auch die Psychiatrie. In der Zeit von 1893 bis 1910 schuf der norwegische Maler Edvard Munch vier Gemälde mit dem Titel »Der Schrei«. Sie gehören zu den wichtigsten Beispielen des Expressionismus. Eine zehnköpfige Jury berät Dem Rat dieser Versammlung hochkarätiger Experten folgend, beschloss die Stiftung, den nächsten Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung auf dem Gebiet der biologischen Grundlagen psychischer Erkrankungen zu vergeben. Dieser wird 2017 verliehen. Nicht nur die Wahl des Themas, auch die Auswahl der Preisträgerin oder des Preisträgers erfordert vielfältiges Expertenwissen und Sorgfalt. Wie schon bei der ersten Preisverleihung erfolgt die Auswahl deshalb in einem mehrstufigen Prozess. Die Stiftung ist stolz, den renommierten Psychiater und Genetiker Peter McGuffin aus London als Vorsitzenden der zehnköpfigen Jury gewonnen zu haben. In seinen zahlreichen Publikationen hat er sich unter anderem der Frage gewidmet, welchen Einfluss die Gene auf psychische Krankheiten haben. Er hat eine genaue Vorstellung von den Herausforderungen auf diesem Gebiet. Eine neue Ära wirksamer Medikamente »Obwohl in den vergangenen 50 Jahren tatsächlich Verbesserungen der Behandlung erzielt wurden, sind sowohl medikamentöse als auch gesprächstherapeutische Ansätze in der Psychiatrie auch heute noch nur teilweise erfolgreich. Und mit einigen wenigen Ausnahmen haben psychische Seite 6 Erkrankungen multifaktorielle Ursachen«, erklärt McGuffin. In den meisten Fällen sei ein komplexes Zusammenspiel von Genen und Umweltfaktoren beteiligt. »Aus diesem Grund hat es sich als schwierig herausgestellt, gezielte Behandlungen zu entwickeln. Viele Medikamente beispielsweise, die in der Psychiatrie hilfreich sind, basieren eher auf dem Serendipitätsprinzip, also auf zufälligen Entdeckungen, als auf einem vertieften Verständnis der Krankheitsmechanismen.« Wie die rund 40 Wissenschaftler sieht auch McGuffin die Chancen, die sich derzeit bieten: »Aktuelle technische Fortschritte in den Neurowissenschaften haben es ermöglicht, dass wir an der Schwelle zu einem besseren Verständnis der neurobiologischen Grundlagen von psychischen Krankheiten stehen. Eine neue Ära steht bevor, in der die Medikamente sicherer und wirksamer sein werden.« EINLEITUNG Weil aber die Psychiatrie im Spannungsfeld zwischen Seele und Gehirn steht, sind die neurobiologischen Grundlagen nur eine Seite des Geschehens. Komplementär sind immer die Empfindungen, Emotionen und sozialen Beziehungen zu sehen. Und bei der Definition von Krankheiten und Verhaltensauffälligkeiten spielen die biochemischen und molekularbiologischen Prozesse noch keine große Rolle. Dies zeigt sich an den international vereinbarten Klassifizierungen, die Krankheiten wie Schizophrenie, Depression oder Angststörungen und deren Verlauf vor allem nach Symptomen einordnen. Dazu zählen das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (aktuell DSM-5), das von der American Psychiatry Association erstellt wurde, oder die International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems der Weltgesundheitsorganisation (ICD-11 ist gerade in Arbeit). Nur mithilfe solcher Werke ist die Definition von psychischen Erkrankungen weltweit annähernd vergleichbar. Vielfältige Krankheitsursachen »Mit einigen wenigen Ausnahmen haben psychische Krankheiten multifaktorielle Ursachen.« Peter McGuffin Die starke Vernetzung psychischer Erkrankungen mit Kultur, Lebensstil und Genetik zeigt sich beispielsweise im internationalen Vergleich: Während sich die Häufigkeit und Symptomatik von Schizophrenien international als erstaunlich konstant erweisen, scheint die Erkrankung in Europa im Durchschnitt weniger günstig zu verlaufen als zum Beispiel in Ostasien. Bei Depressionen hingegen gibt es Unterschiede in der dokumentierten Symptomatik und Häufigkeit in verschiedenen Ländern. Es steht die Frage im Raum, ob dies an kulturellen Unterschieden bei der subjektiven Wahrnehmung und Beschreibung der Symptome liegt oder aber an unterschiedlichen Ausprägungen der Erkrankung. In jedem Fall fordern diese Beispiele dazu auf, das komplexe Zusammenspiel von erblichen Anlagen, biochemischen Prozessen im Gehirn und Umweltfaktoren bei der Entstehung von psychischen Krankheiten weiter zu erforschen. Insgesamt bleibt offen, ob Symptomen wie zum Beispiel Halluzinationen oder Stimmungsschwankungen einheitliche pathophysiologische Mechanismen zugrunde liegen. Womöglich wird man durch die intensive Forschung zu neuen Definitionen von psychischen Krankheiten kommen. Einen Hinweis darauf bieten erste Arbeiten des internationalen Psychiatric Genomics Consortiums. Dessen Forscher untersuchten genetische Gemeinsamkeiten zwischen den fünf psychiatrischen Bildern Schizophrenie, bipolare Störung, schwere Depression, Autismus und ADHS, die mit Aufmerksamkeitsstörungen und Hyperaktivität einhergeht. Die Ergebnisse, die 2013 in der Zeitschrift Nature Genetics veröffentlicht wurden, zeigten zum Beispiel eine starke Korrelation zwischen Schizophrenie und bipolarer Störung, bei der sich manische und depressive Episoden abwechseln.1 Seite 7 Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung Der mit vier Millionen Euro dotierte Preis wird weltweit ausgeschrieben und alle vier Jahre verliehen. Die Stiftung möchte damit die globale Reichweite und Bedeutung von Else Kröners Lebenswerk als Unternehmerin und Stifterin würdigen und gleichzeitig ein überzeugendes Signal für die Möglichkeiten der Forschung setzen. Erstmals wurde der Preis im Jahr 2013 verliehen, anlässlich des 25. Todestages der Stifterin. Er ging an den Immunologen Ruslan Medzhitov von der Yale School of Medicine, der mithilfe des Preisgeldes mit seinem jungen Forscherteam an neuen Fragen der Infektionsbiologie arbeitet. Psychische Erkrankungen und Kreativität Im Blickfeld der Forschung stehen dabei immer die Patienten und deren Angehörige. Für sie können psychische Erkrankungen eine erhebliche Belastung darstellen, und je nach Schweregrad einer Depression oder Schizophrenie kann es zu einer dauerhaften Einschränkung der Arbeitsfähigkeit und zu einem Abfall des sozialen Status kommen. Darüber hinaus unterliegen psychische Erkrankungen einer gesellschaftlichen Stigmatisierung, die zunehmend Gegenstand von Studien ist. Es gibt aber nicht nur negative Assoziationen zu den psychischen Leiden: Schon in der Antike wurde über einen möglichen Quelle: Kendler, K. et al.: Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nature Genetics 45, 984-994 (2013), doi: 10.1038/ng.2711 1 Seite 8 EINLEITUNG Ausgewählte Stationen aus der Geschichte der Psychiatrie 1811 Der erste Lehrstuhl für Psychiatrie Die Universität Leipzig richtet im Jahr 1811 eine Professur für »Psychische Therapie« ein. Johann Christian August Heinroth ist weltweit der erste Hochschullehrer in diesem Bereich. 1890er Die Ära der Psychoanalyse Der Österreicher Sigmund Freud (1856-1939) verwendet im Jahr 1896 erstmals den Begriff Psychoanalyse. Er steht für die Theorie, dass uns das Unbewusste in unserer seelischen Gesundheit und Krankheit beeinflusst, sowie für einen Behandlungsansatz der Psychotherapie. 1917 Gründung der Deutschen Forschungsanstalt für Psychiatrie Die Klassifizierung psychischer Krankheiten geht maßgeblich auf den deutschen Arzt Emil Kraepelin (1856-1926) zurück. Im Jahr 1917 gründet er die Deutsche Forschungsanstalt für Psychiatrie in München. Seite 9 1927 Nobelpreis für Malaria-Fiebertherapie Julius Wagner-Jauregg (1857-1940) behandelt Neurosyphilis-Patienten mit Fieberschüben, die er durch Malaria-Erreger auslöst. Das befeuert die Hoffnung, psychische Erkrankungen durch physikalische oder biochemische Maßnahmen behandeln zu können. Der Österreicher erhält 1927 den Medizin-Nobelpreis. 1933 –1945 Grauen des Nationalsozialismus Das Nazi-Regime lässt bis zum Ende des Zweiten Weltkriegs etwa 200.000 psychisch und geistig behinderte Patienten aus Anstalten und Heimen ermorden. 1950er Fortschritt bei der Entwicklung von Medikamenten Zwei französische Psychiater entdecken im Jahr 1952 die beruhigende Wirkung von Chlorpromazin. Der Wirkstoff wird erst bei manischen und später auch bei schizophrenen Patienten eingesetzt. Weiterentwicklungen der Substanz führen zu Medikamenten bei Depressionen und Psychosen. Seite 10 Depressionen beeinträchtigen die Lebensqualität Der Weg zum Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung 2017 Themensuche Workshop »Forschungsfelder für die Medizin von morgen« 07/2014 über 1.450 1.375-1.450 08/2015 1.300-1.375 1.225-1.300 Internationale Expertenjury Weltweit ausgewiesene Experten 1.150-1.225 1.075-1.150 1.000-1.075 925-1.000 Ankündigung und Ausschreibung 850-925 Internationaler Aufruf zur Einreichnung von Kurzbewerbungen 775-850 700-775 weniger als 700 keine Angaben 09/2015 Die Karte basiert auf Zahlen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aus dem Jahr 2004 zu den sogenannten »Disability-adjusted life years« pro 100.000 Einwohner. Je höher die Werte, desto stärker ist die Beeinträchtigung des Lebens durch Depressionen. Zusammenhang zwischen Genie und Wahnsinn spekuliert. Viele Künstlerbiographien scheinen dieser Vermutung recht zu geben. Und in einer schwedischen Studie, für die Wissenschaftler Tausende von Patientendaten auswerteten, zeigte sich, dass Patienten mit manisch-depressiven Störungen in kreativen Berufen deutlich überrepräsentiert sind. Zudem erkunden Forscher einen möglichen Zusammenhang zwischen genetischen Anlagen, die mit Kreativität einhergehen, und einem erhöhten Risiko von Schizophrenie. Die Kunst lotet die Grenzen der Wahrnehmung aus, analysiert das Wechselspiel zwischen subjektivem Empfinden und Realität. Vor diesem Hintergrund wurden die Figuren im Werk des deutschen Dichters E. T. A. Hoffmann (1776-1822) von dem Münsteraner Psychiater Rainer Tölle als »Lehrstücke« für psychische Erscheinungen und Erkrankungen analysiert. Bereits der französische Schriftsteller Charles Baudelaire (1821-1867) hatte erkannt, dass Hoffmann seine Charaktere mit psychopathologischen Eigenschaften ausstattete. Der Forschungspreis als Anreiz In der bildenden Kunst seien die vier zwischen 1893 und 1910 entstandenen Gemälde von Edvard Munch angeführt, die allesamt den Titel »Der Schrei« tragen. Als bildliche Darstellung eines akustischen Signals stellen sie einen Meilenstein des Expressionismus dar. Die Bilder geben keinerlei Hinweise auf äußere Auslöser, sondern suggerieren die Seele als Quelle der Qual (siehe S. 4). Die menschliche Not der Betroffenen und das Rätsel, das uns diese Erkrankungen aufgeben, sind gleichermaßen groß. Die jüngsten Entwicklungen der Forschung lassen dennoch große Schritte erwarten. Vielleicht gelingt es schon bald, den Ursachen der seelischen Leiden auf die Spur zu kommen und auf dieser Basis neue Therapien zu entwickeln. Peter McGuffin glaubt, dass der EKFS-Preis dabei ein wichtiger Ansporn sein könnte: »Die Ausschreibung eines hochdotierten internationalen Forschungspreises für die biologischen Grundlagen der psychischen Krankheiten bietet einen großen Anreiz, um diesen Prozess zu beschleunigen.« 03/2016 1. Jury-Sitzung Sichtung der Kurzbewerbungen. Erstellung einer Kandidaten»Short List«. Aufforderung zur ausführlichen Bewerbung Einholung dritter, schriftlicher Spezialistengutachten 11/2016 2. Jury-Sitzung Entscheidungsvorschlag an EKFS Klärung der organisatorischen Fragen 06/2017 Preisverleihung 04/2017 FORSCHUNG HEUTE Seite 12 Seite 13 Psychiatrische Forschung heute – Teil I Gezielte Interventionen für Patienten Ein umfassendes Verständnis der Ursachen psychischer Erkrankungen ist ein weit entferntes Ziel. Und so bleibt es eine Herausforderung, den Patienten jetzt zu helfen. Drei Forscher, die von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung gefördert werden, gehen auf ihrer Suche nach Therapien neue Wege. Essstörungen: Wie Online-Programme Frauen mit Risikofaktoren für Magersucht helfen können Als Corinna Jacobi vor rund 15 Jahren im Rahmen eines Stipendiums an die Stanford University in Kalifornien kam, entwickelten die Kollegen dort etwas Neues. »Ich bin Verhaltenstherapeutin, und Therapeuten sind den direkten Kontakt mit Patienten gewohnt. Aber das Team dort forschte an einem Internet-gestützten Präventionsprogramm für junge Frauen mit erhöhtem Risiko für Essstörungen. Das war zunächst eine ungewohnte Vorstellung für mich«, sagt die heutige Professorin am Institut für Klinische Psychologie und Psychotherapie der Technischen Universität Dresden. Auch das Konzept der gezielten Prävention bei Risikopatienten war in der Psychiatrie neu. Doch die promovierte Psychologin erkannte schnell die Möglichkeiten, die in solch einer Intervention stecken. Seit ihrer Rückkehr aus den USA hat Jacobi das Programm »Student Bodies« mit Kollegen übersetzt, für verschiedene Zielgruppen weiterentwickelt und selbst mehrere randomi- sierte Studien dazu durchgeführt. Ziel der Arbeitsgruppe ist es, jungen Frauen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko frühzeitig zu helfen – noch bevor sich schwierig behandelbare Essstörungen wie Bulimia nervosa (Ess-Brech-Sucht) oder Anorexia nervosa (Magersucht) ausbilden. »Symptome wie zum Beispiel Essanfälle, Figur- und Gewichtssorgen oder stark gezügeltes Essen sind einzeln oder in Kombination bei 10 bis 25 Prozent der Mädchen und jungen Frauen anzutreffen«, erklärt Jacobi. »Aber das Vollbild einer Essstörung im Sinne einer psychischen Störung betrifft nur etwa ein bis drei Prozent aller Frauen, eine Anorexia nervosa ist dabei noch seltener als eine Bulimia nervosa.« Welches Mädchen mit ein oder zwei Symptomen aber wirklich behandelt werden müsse, das sei schwierig zu unterscheiden. Unter anderem gebe es auch Hinweise auf eine genetische Belastung, und bei manchen Betroffenen seien bereits im Kleinkindalter Ess- oder Fütterungsstörungen aufgetreten. »Wir finden jedoch durch unsere Forschung mehr und mehr darüber heraus, welche Risikomerkmale durch die Programme tatsächlich veränderbar sind.« Die »Student Bodies«-Programme dauern acht bis zehn Wochen, laufen passwortgeschützt über das Internet und werden von Diplom-Psychologinnen begleitet. Die Teilnehmerinnen erhalten Informationen zu Themen wie Körperbild und Schön- Seite 14 heitsideal, gesundem Sporttreiben und gesunder Ernährung, sie führen Tagebücher und tauschen sich in einem Forum aus. Das aktuellste Projekt von Corinna Jacobi befasst sich nun prospektiv mit der Wirkung des Programms auf Frauen mit Risikofaktoren für eine Magersucht, die schon einen reduzierten Body-Mass-Index aufweisen und somit eher dünn sind. Das Ansprechen der Anorexia nervosa auf eine Therapie ist oft schlecht, und erschreckende zehn Prozent der Patientinnen mit einer manifesten Magersucht sterben. Eine Möglichkeit, den Krankheitsausbruch zu verhindern, wäre ein großer Durchbruch. Wie wirksam sind Online-Interventionen? An Hochschulen verteilte das Team deshalb Tausende von Screening-Bögen an junge Frauen mit Fragen zum Körperbild und Essverhalten. Schließlich wurden 168 Teilnehmerinnen »Als wir bei Kliniken nachgefragt haben, ob sie Interesse an einer Teilnahme an der Studie hätten, liefen wir offene Türen ein.« Lars Hölzel FORSCHUNG HEUTE zwischen 18 und 36 Jahren in die Studie aufgenommen und in zwei Gruppen eingeteilt: Die einen erhielten die Intervention, die anderen Plätze auf einer Warteliste. Mehrere persönliche Befragungen, im Fachjargon im »Face-to-FaceKontakt«, sollen die Wirksamkeit des Programms und den Rückgang von Risikofaktoren untersuchen. Die Auswertung der Daten steht aus. Mit ihrer Forschung zu Online-Angeboten bei psychischen Erkrankungen bewegt sich Corinna Jacobi in einem Gebiet, das im deutschen Gesundheitssystem stark diskutiert wird, etwa zwischen Krankenkassen und niedergelassenen Psychotherapeuten. In Modellprojekten wird die Möglichkeit der Prävention und Behandlung von Erkrankungen wie Angststörungen oder Depressionen getestet – oft geht es auch um die Überbrückung von Wartezeiten für einen Psychotherapieplatz. »Die Evidenz ist aus meiner Sicht erschlagend, was die Wirksamkeit und Effektivität vieler Online-Angebote angeht, teils auch im Vergleich zu anderen Maßnahmen, bei denen Therapeuten im Face-to-FaceKontakt mit Patienten oder Teilnehmern stehen«, sagt Jacobi. Doch für eine Verankerung im Leistungsangebot der Kassen und somit einen breiteren Zugang für Patienten muss unter anderem die Vereinbarkeit der Internet-Angebote mit der Berufsordnung der Psychotherapeuten bearbeitet werden. Bei der Beantwortung dieser Fragen ist der Gesetzgeber gefragt. Corinna Jacobi würde sich in der Debatte gerne aktiv einbringen: »Ich habe zum ersten Mal das Gefühl, dass ich mich politisch engagieren möchte.« Depressionen: Die Arbeit mit Angehörigen kann die Behandlung ergänzen Depressionen verdunkeln nicht nur das Leben der betroffenen Patienten, sie können auch den Alltag der Angehörigen erheb- lich belasten. »Das bringt nicht selten Gefühle der Hilflosigkeit und der Wut mit sich«, erklärt Lars Hölzel von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Freiburg. »Wenn zum Beispiel ein Vater morgens durch die Erkrankung nicht in der Lage ist, das Bett zu verlassen und die Kinder mitzuversorgen, bleibt dies erst einmal der Frau überlassen. Sie fühlt sich allein und muss einen Weg finden, damit umzugehen.« In solchen Situationen entständen nicht selten Interaktionen, die das Verhältnis zwischen dem Kranken und dessen Angehörigen zusätzlich belasteten. »Es kann zum Beispiel zu Schuldzuweisungen kommen«, sagt der promovierte Psychologe. Wie diese Interaktionen abliefen, könne Hinweise auf den Verlauf einer Depression geben und dafür, ob die Angehörigen Gefahr liefen, gleichfalls depressiv zu werden. In einer Studie widmet sich Hölzel mit seinem Team nun der Frage, ob ein Trainingsprogramm mit einer Angehörigengruppe den Langzeitverlauf bei Patienten mit Depressionen günstig beeinflussen kann und die Angehörigen entlastet werden können. Bis zu 16 bis 20 Prozent der Bevölkerung erkrankt im Laufe des Lebens an einer Depression, der Schweregrad kann dabei variieren. Oft bleibt es nicht bei einer Episode: Mindestens die Hälfte der Patienten erleidet einen Rückfall und muss erneut behandelt werden. Bei der Entstehung dieser sogenannten affektiven Störung spielt oft eine Kombination von Faktoren eine Rolle: biochemische Veränderungen im Gehirn, bei denen das Zusammenspiel von Nervenbotenstoffen gestört ist, erbliche Einflüsse und psychische Komponenten wie Belastungssituationen können dazugehören. Genauso komplex wie die Entstehung einer Depression sind auch ihr Verlauf und die Möglichkeiten, die zur Seite 15 Behandlung eingesetzt werden. Dazu zählen Antidepressiva, welche die biochemischen Veränderungen im Hirnstoffwechsel günstig beeinflussen sollen, sowie psychotherapeutische Verfahren. Und auch die Angehörigen rücken in den Mittelpunkt der Therapien. So empfehlen die Leitlinien zur Behandlung von Depressionen auch Angebote für Angehörige im Rahmen der Behandlungsstrategie für die Patienten. Doch es gibt bislang nur wenige Studien, die die Wirksamkeit dieser Maßnahmen beweisen. Diese Evidenz-Lücke möchte Hölzel mit einer randomisierten Studie auffüllen. Besseres Verständnis für die Erkrankung Das Projekt »SCHILD – Schützende Intervention für den Langzeitverlauf bei Depressionen« sieht vor, an sieben Kliniken 180 Patienten mit Angehörigen zu rekrutieren. Das Programm startet, nachdem die Patienten die Klinik nach einer stationären Behandlung verlassen haben. Die »Tandems« werden nach Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt. Die Angehörigen der einen Gruppe absolvieren alle zwei Wochen ein Programm von vier Doppelstunden, die der zweiten Gruppe nicht. Die Intervention besteht aus zwei Elementen: Informationen und Problemlösetraining. »Es geht darum, die Erkrankung besser zu verstehen und auch besser mit Problemen umgehen zu können«, sagt Hölzel. Ziel ist, herauszufinden, ob es hinsichtlich des Krankheitsverlaufs in den beiden Gruppen Unterschiede gibt. Darüber hinaus wollen die Forscher eine Kosten-Nutzen-Analyse erstellen und die Interaktionen zwischen den Angehörigen und Patienten untersuchen. »Als wir bei Kliniken nachgefragt haben, ob sie Interesse an einer Teilnahme an der Studie hätten, liefen wir offene Türen ein«, sagt Hölzel, der eine Arbeitsgruppe zu Seite 16 Psychotherapie- und Versorgungsforschung leitet. »Es war uns wichtig, eine Intervention zu schaffen, die nicht nur im Rahmen der universitären Forschung funktioniert, sondern auch im klinischen Alltag.« FORSCHUNG HEUTE In der Therapie von Bewegungsstörungen bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson hat die Methode einen festen Platz: Deutlich mehr als 100.000 Patienten weltweit haben seit Ende der 1980er Jahre einen Hirnschrittmacher eingesetzt bekommen, um Symptome wie Zittern in Ruhe oder eine Muskelstarre auszugleichen, wenn Medikamente nicht ausreichen. Bei der Tiefen Hirnstimulation (THS) setzen Neurochirurgen Elektroden in tiefgelegene Regionen des Gehirns ein. Ein Gerät, das meist unterhalb des Schlüsselbeins implantiert wird, sendet Beim Einsatz der Tiefen Hirnstimulation stehen die Forscher vor großen Herausforderungen und ethischen Fragestellungen: Welcher Zielort eignet sich im Gehirn, um die Elektroden einzusetzen? Jeder operative Eingriff ist mit Risiken verbunden und muss gut überlegt sein. Auch können je nach Region im Gehirn Nebenwirkungen durch die elektrischen Impulse auftreten. »Bei komplexen Erkrankungen wie Depressionen oder Abhängigkeiten gibt es unterschiedliche Erklärungsmodelle. Dies macht es nicht so einfach, die eine Stelle zu identifizieren, die stimuliert werden soll«, erklärt Kuhn, der sich in Köln intensiv mit der THS befasst und mehrere Arbeiten zum Thema verfasst hat. Die Wissenschaftler müssen ein Puzzle aus Erkenntnissen der funktionellen Bildgebung, aus Tierexperimenten und der Grundlagenforschung zusammensetzen, um einen Zielort auszuwählen. Auch sei die Wirkweise der THS bei psychischen Erkrankungen noch nicht vollständig verstanden. elektrische Impulse in Richtung der Hirnzellen und beeinflusst sie dadurch in ihrer Aktivität. »Weil man neben der Verbesserung der Bewegungsstörungen auch psychische Effekte wie Stimmungsaufhellungen beobachtet hat, entstand die Überlegung, ob die THS nicht auch bei psychischen Erkrankungen wirksam sein könnte«, erläutert Professor Jens Kuhn, Oberarzt in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Uniklinik Köln. Seit der Jahrtausendwende erproben Ärzte die Tiefe Hirnstimulation in kleinen Studien, um schwerstkranke psychiatrische Patienten mithilfe der elektrischen Impulse zu behandeln. Dazu gehören Menschen mit schweren Verläufen von Depressionen, aber auch Patienten mit Anorexie, Tourette-Syndrom sowie Alkoholabhängigkeit. Für sogenannte therapieresistente Zwangsstörungen ist die THS inzwischen als Behandlung zugelassen. Laut Kuhn haben bislang nicht mehr als 500 psychiatrische Patienten weltweit einen Hirnschrittmacher erhalten. »Nicht wenige jedoch mit gutem Erfolg«, sagt Kuhn. Bei Zwangsstörungen profitiere beispielsweise die Hälfte der ansonsten nicht behandelbaren schwer kranken Patienten. Der Mediziner hat nun eine Studie ins Leben gerufen, die Heroinsüchtigen helfen soll. Zehn Patienten aus dem Rheinland werden daran teilnehmen. Seither haben vier Männer, die seit vielen Jahren abhängig sind und an Methadon-Programmen teilnehmen, einen Hirnschrittmacher erhalten. Die Rekrutierung für die Studie sei schwierig, berichtet Kuhn, was unter anderem an der regionalen Begrenzung liege. »Offensichtlich stellen sich die Opiatabhängigen aber auch immer wieder die Frage, ob sie wirklich so einen gravierenden Einschnitt wie einen Hirnschrittmacher wollen. Der Leidensdruck scheint ein anderer zu sein als etwa bei massiven Zwangsstörungen.« Sucht: Können Hirnschrittmacher das Verlangen nach dem Suchtmittel verändern? Als Ansatzpunkt für die Elektroden haben Kuhn und seine Kollegen den Nucleus accumbens gewählt, eine Struktur im sogenannten Belohnungssystem des Menschen. »Der Nucleus accumbens spielt eine zentrale Rolle, was unsere Motivation angeht, und filtert wie eine Weiche relevante Informationen heraus, die zwischen verschiedenen Regionen ausgetauscht werden und für ein Verhalten wichtig sind«, erläutert Kuhn. Bei Abhängigkeit von Substanzen sei die Theorie: Kann eine Stimulation des Gebiets das ständige Verlangen nach dem Suchtmittel einschränken, weil die Weiterleitung von Sucht-assoziierten Informationen unterbun- Bei der Tiefen Hirnstimulation werden von einem Gerät unterhalb des Schlüsselbeins elektrische Impulse an Elektroden im Gehirn abgegeben. Seite 17 den wird? Die Ergebnisse bei den ersten Patienten könnten in diese Richtung weisen, sagt Kuhn, doch müssten die Patienten noch länger beobachtet werden. Die Idee zum Einsatz der THS bei Sucht entstand übrigens als Ergebnis eines individuellen Heilversuchs bei einem Patienten mit einer schweren Angststörung, wie Kuhn erzählt: »Die Ängste gingen unter der Behandlung nicht weg. Der Patient verspürte aber weniger Verlangen nach Alkohol, den er vor Einsatz der Tiefen Hirnstimulation in großen Mengen konsumiert hatte.« Seite 18 Peter McGuffin zu den genetischen Ursachen psychischer Erkrankungen »Unser enorm erweitertes Wissen über das Erbgut hat ein höheres Maß an Realismus gebracht« INTERVIEW Schon seit den 1970er Jahren befasst sich Professor Peter McGuffin mit den erblichen Komponenten von Krankheiten wie Schizophrenie. Der gebürtige Nordire forschte unter anderem in Wales und ging später an das renommierte King’s College in London. Der klinische Psychiater hat zahlreiche Publikationen verfasst, emeritierte im Jahr 2013 und ist weiter in der Forschung aktiv. McGuffin leitet nun die zehnköpfige Jury des Else Kröner Fresenius Preises für Medizinische Forschung 2017. Ihr Interesse für die Psychiatrie entbrannte, als Sie Sigmund Freuds Gedanken zur Psychoanalyse lasen. Was brachte Sie dazu, sich während Ihrer Karriere dann verstärkt den biochemischen und genetischen Konzepten von psychischen Erkrankungen zuzuwenden? Als Teenager stöberte ich gerne in denjenigen Beständen meiner örtlichen Bücherei, die ich für die intellektuell anspruchsvolleren hielt. Ich stolperte über die Schriften von Freud und war sofort angetan. Besonders fasziniert hat mich seine zentrale Idee, dass die meisten unserer Handlungen und Gefühle ihren Ursprung in etwas haben, was er als das Unbewusste bezeichnete. Freuds fachlicher Hintergrund war die Neurologie, und so glaubte er, dass seine Erkundung des Unbewussten auch grundlegende Funktionsweisen des Gehirns aufdecken würde. Erst viel später, hauptsächlich angestoßen durch die Lektüre des Heidelberger Psychiaters und Philosophen Karl Jaspers, wurde mir klar, dass Freud die Suche nach der Bedeutung von Seelenzuständen seiner Patienten, etwa durch Interpretation ihrer Träume, mit der Entdeckung von Ursache-WirkungsZusammenhängen ihrer Krankheiten verwechselt hatte. Im Gegensatz dazu geht es beim genetisch-biochemischen oder, wenn Sie so wollen, beim epidemiologischen Ansatz genau um Ursache und Wirkung. Ich stimme Jaspers' Auffassung zu, dass die Psychiatrie sowohl dem empathischen Verständnis als auch der Erklärung von Kausalzusammenhängen bedarf, aber wir dürfen diese beiden nicht verwechseln. Im Vorwort Ihres Buchs The New Genetics of Mental Illness schrieben Sie 1991: »Wir sind an einem Punkt angelangt, an dem die Bereitschaft teilweise überwiegt, sich auf geneti- Seite 19 sche Erklärungsversuche zu berufen, anstatt dem gesunden Menschenverstand zu folgen und den Ursprung psychischer Erkrankungen eher im komplexen Zusammenspiel zwischen Genotyp und Umwelt zu vermuten.« Wie würden Sie heute, 25 Jahre später, die Erwartungen an die genetische Forschung in der Psychiatrie formulieren? Damals war ich über einen gewissen genetischen Determinismus besorgt, der sich in Medienberichten über die neuesten genetischen »Durchbrüche« spiegelte. In der Zwischenzeit, denke ich, hat unser enorm erweitertes Wissen über das Erbgut ein höheres Maß an Realismus gebracht und dabei sowohl Optimismus als auch Vorsicht bestärkt. Optimismus, weil wir heute so viel über das Genom wissen: nicht nur über die zwei Prozent, aus denen die Proteine entstehen, sondern auch über den Rest, der alles andere als der »Ausschuss« ist, für den wir ihn einst hielten. Dem Erkennen der Komplexität folgte wiederum die Vorsicht. Und das hat glücklicherweise dazu geführt, dass zumindest die meisten Wissenschaftler nicht mehr davon sprechen, »das EINE Gen für« Schizophrenie oder Depression gefunden zu haben. Vielmehr wissen wir heute, dass vermutlich ungefähr 100 Gene zur genetischen Belastung für die Schizophrenie beitragen. Die Herausforderung besteht nun darin, herauszufinden, wie die große Anzahl scheinbar ganz unterschiedlicher Gene im Wechselspiel mit nicht-genetischen Faktoren wirkt. Mit der Entzifferung des menschlichen Genoms erwartete man, die Entstehung von Krankheiten umfassend begreifen und vielleicht auch grundlegend neu klassifizieren zu können. Es scheint aber so, als ob die genetische Forschung bis heute nur einen begrenzten Beitrag zur Routinediagnose und -behandlung von psychischen Krankheiten leisten konnte. Die aktuelle DSM-5-Klassifikation psychischer Erkrankungen aus dem Jahr 2013 zum Beispiel basiert wie ihre Vorgänger auf der Beschreibung von Symptomen. Ich fürchte, mein persönlicher Eindruck ist hier ein beinahe zynischer. Die Wahl des Veröffentlichungszeitpunkts des DSM5 erscheint mir nicht von wissenschaftlichen, sondern vielmehr von sozio-politischen Anforderungen geprägt. Ich denke, Seite 20 es wäre besser gewesen, eine neue Stufe des biologischen Verständnisses abzuwarten. Wir wissen heute zum Beispiel, dass Schizophrenie und bipolare Störungen eine erhebliche genetische Verwandtschaft aufweisen, während klinische Symptome, der Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf Therapie verschieden sind. Die Genomsequenzierung hat auch große Hoffnungen auf individualisierte Behandlungen geweckt, die wirkungsvoller und ärmer an Nebenwirkungen sind. Wie realistisch ist diese Vision im Bereich psychischer Erkrankungen? Die Idee, dass das Ansprechen auf eine Therapie auch genetisch bedingt sein könnte, ist attraktiv und im Zusammenhang mit medikamentösen Behandlungen in gewisser Hinsicht völlig logisch. Schließlich unterliegt der Großteil der in der Psychiatrie verwendeten Medikamente dem Abbau von Enzymen des Cytochrom-P450-Systems, in dem es viele unterschiedliche genetische Varianten gibt. Auch die Zielmoleküle von Antidepressiva und Antipsychotika weisen eine erhebliche genetische Variabilität auf. Bis vor kurzem gab es allerdings nur wenige Beweise für diese Theorie. Unser von der Europäischen Kommission finanziertes GENDEP-Projekt umfasst eine Reihe multizentrischer Studien zur Behandlung von Depressionen. Eine Teilstudie versuchte, den Anteil der individuellen Unterschiede beim Ansprechen auf eine Therapie abzuschätzen, der auf Gene zurückzuführen ist. Das Ergebnis war, dass dies mindestens 40 Prozent sind. Der Versuch, einzelne verantwortliche Gene zu identifizieren, war leider schwieriger. Vielmehr scheint es so zu sein, dass das Ansprechen auf die Therapie von einer Vielfalt von Genen beeinflusst wird, ähnlich wie die Neigung zur Entwicklung von Erkrankungen wie der Depression oder Schizophrenie. Darüber hinaus gibt es komplexe regulatorische Prozesse auf dem Weg von der genetischen Information bis zur Ausprägung eines Merkmals, die eine Rolle spielen. Wir haben also noch einen langen Weg vor uns auf der Suche nach einer individualisierten Behandlung. Um auf die Schizophrenie zurückzukommen: Forscher finden mehr und mehr über die biochemischen und FORSCHUNG HEUTE genetischen Auslöser heraus, die letztendlich zu besseren Behandlungen führen könnten. Würden Sie uns bitte einmal kurz den aktuellen Stand der Dinge zusammenfassen? Wie schon erwähnt scheint eine große Zahl von einzelnen Orten auf Genen bei der Schizophrenie eine Rolle zu spielen. Einige davon gehören zu Signalwegen, von denen dies schon lange vermutet wurde, wie jene Gene, die an der Dopamingesteuerten Signalübertragung zwischen Nervenzellen beteiligt sind. Andere sind in Genen der Ionenkanäle zu finden und schließen auch solche mit ein, die Überschneidungen mit der Anfälligkeit für psychische Krankheiten haben. Einige lassen auch auf die Beteiligung von Systemen wie dem GlutamatSignalweg schließen, die in der letzten Zeit viel Interesse erregt haben. Für mich aber ist der faszinierendste Befund, der gleichzeitig auch die höchste Signifikanz aufweist, ein Genort des sogenannten Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) auf dem Chromosom 6p. Dieser stand schon bei frühen Genassoziationsstudien im Mittelpunkt, die in den 1970er Jahren unter anderem von meiner Frau Anne Farmer und mir durchgeführt wurden. Eine Beteiligung dieses MHC deutet auf immunologische Mechanismen hin. Das ist durchaus plausibel, denn es gibt eine Menge an Befunden über eine entzündliche Aktivität bei Schizophrenie. Darüber hinaus wurde auch gezeigt, dass Elemente innerhalb des MHC die frühe Gehirnentwicklung beeinflussen. Es wird in den kommenden Jahren faszinierend sein, zu beobachten, wie die Hinweise aus genomweiten Assoziationsstudien, bei denen wir im gesamten Erbgut nach Zusammenhängen zwischen Genen und Krankheiten suchen, in schlüssige kausale Erklärungen für die großen psychischen Erkrankungen münden werden. Seite 21 Psychiatrische Forschung heute – Teil II Die Suche nach den Ursachen der Schizophrenie Mithilfe der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) lassen sich aktive Hirnregionen identifizieren. In diesem Fall illustrieren die orangefarbenen Flecken die visuellen Halluzinationen eines Patienten während der Untersuchung. In der Kombination mit einer magnetresonanztomografischen Aufnahme des Gehirns ist die PET besonders aussagekräftig. Seite 22 Schizophrenie lässt sich nicht einfach im Labor nachweisen. Für ihre Diagnose und Verlaufskontrolle sind bisher Symptome wegweisend. Die EKFS unterstützt Forscher, die mit modernen Methoden versuchen, diese psychische Erkrankung besser zu verstehen – und so neue Therapieansätze zu finden. Die Schizophrenie ist eine schwere Erkrankung, die bis zu einem Prozent der weltweiten Bevölkerung betrifft. Sie beeinträchtigt das Erleben und Verhalten der Patienten erheblich: Halluzinationen wie Stimmenhören, Wahnvorstellungen und starke Unruhe gehören zu den sogenannten »positiven« Symp tomen, die für Außenstehende oft schwer nachzuvollziehen sind. Zu den »negativen« Symptomen wiederum zählen eine eingeschränkte Gestik und Mimik, ein verlangsamtes Denken, Gedächtnisstörungen und Beeinträchtigungen im sozialen Umgang mit anderen Menschen. »Die Ursachen der Schizophrenie zu kennen und dadurch womöglich einen neuen Therapieansatz zu finden, wäre von unschätzbarem Wert.« Dennis Kätzel FORSCHUNG HEUTE Eine ursächliche Therapie existiert bisher nicht, die Behandlung setzt sich aus Medikamenten, Psychotherapie und Hilfestellungen im Alltag zusammen. »Vor allem die negativen Symptome sind kaum mit den verfügbaren Antipsychotika zu behandeln«, erklärt der Neurowissenschaftler und Humanbiologe Dennis Kätzel, der zum Wintersemester 2015/2016 als Juniorprofessor für Neurophysiologie aus Oxford an die Universität Ulm wechseln wird. Die EKFS hatte seine Berufung gemeinsam mit der German Scholars Organization unterstützt. »Die Ursachen der Schizophrenie zu kennen und dadurch womöglich einen neuen Therapieansatz zu finden, wäre von unschätzbarem Wert«, sagt Kätzel. Verschiedene Hypothesen bestehen zur Entstehung der Krankheit, etwa dass sie durch die Überaktivität von Hirnregionen verursacht wird, die bestimmte Nervenbotenstoffe wie Dopamin oder Glutamat nutzen. Und schon zu Beginn des 20. Jahrhunderts vermuteten Ärzte, dass eine Störung der Nervenverbindungen zwischen einzelnen Hirnregionen eine wichtige Rolle spielen könnte. Auf die Spur der Ursachen haben sich Wissenschaftler unter anderem mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) begeben. Dabei misst der Tomograf indirekt und von außen die Durchblutung in bestimmten Gehirnregionen. Eine erhöhte Durchblutung zeigt eine verstärkte Aktivität eines Hirnareals an – zum Beispiel, wenn Studienteilnehmer Aufgaben lösen, während sie in der MRT-Röhre liegen. Das Rätsel der Halluzinationen In den vergangenen zehn Jahren entdeckten Wissenschaftler in Studien mit Schizophrenie-Patienten und Gesunden, dass sich tatsächlich Veränderungen im Gehirn der Patienten finden, die sich womöglich mit Symptomen in Einklang bringen lassen. Eine Herausforderung bei all diesen Studien ist, reproduzierbare, also vergleichbare, fMRT-Aufnahmen zu bekommen, denn die Messsignale des MRT können unterschiedlich Seite 23 Mithilfe des Magnetresonanztomografen können Ärzte und Forscher dreidimensionale und hoch aufgelöste Schnittbilder des Gehirns erzeugen. ausfallen – je nach Gerät oder Auswahl der Studienteilnehmer. Aber auch scheinbar banale Dinge wie Kaffeekonsum der Probanden oder tageszeitliche Rhythmen spielen eine Rolle. Professor Andreas Jansen von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Philipps-Universität Marburg will nun eine Art Atlas der Hirnstrukturen von Schizophrenie-Patienten mit unterschiedlichen Symptomen erstellen. Eines der größten Rätsel der Schizophrenie sind die Halluzinationen, die alle Sinneswahrnehmungen betreffen können. Mehr als die Hälfte der Patienten leidet an akustischen Halluzinationen und hört beispielsweise Stimmen, rund 20 Prozent der Patienten nehmen Gerüche wahr, wo keine sind. Den Ursprung dieser Sinnestäuschungen vermuten einige Wissenschaftler darin, dass bestimmte Hirnareale nicht angemessen agieren und Reize wie Gedanken nicht als von innen kommend erkennbar machen, sondern als äußere Quelle. Die Nachwuchsforscherin Christina Regenbogen, die derzeit am Karolinska-Institut in Stockholm arbeitet, hat eine Region in der motorischen Großhirnrinde im Visier, die an der Entstehung von Halluzinationen beteiligt sein könnte. In fMRT-Studien mit gesunden Teilnehmern will die promovierte Psychologin mit Kollegen der RWTH Aachen zunächst herausfinden, ob sich die Fähigkeit der »Quellenzuordnung« von wahrgenommenen Geruchsreizen oder Worten im Experi- Seite 24 ment verändern lässt. Dazu wird bei einem Teil der gesunden Probanden die »verdächtige« Hirnregion von außen mit Elektroden stimuliert und die nachfolgende Hirnaktivierung bei der Zuordnung von Sinnesreizen gemessen. Im zweiten Teil der Studie nehmen Schizophrenie-Patienten mit Halluzinationen am gleichen Experiment teil, aber ohne Hirnstimulation. Regenbogen nimmt an, dass die Ergebnisse der Patienten vergleichbar mit denen der gesunden Probanden aus dem ersten Teil der Studie sind. Ein reiner Blick von außen durch die Bildgebung reicht jedoch nicht aus, das Gehirn und die Schizophrenie zu verstehen. Um den Mechanismen psychischer Erkrankungen näherzukommen, arbeiten die Forscher mit Tiermodellen oder Zellkultursystemen. Eine Hoffnung ruht auf den sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen, die vor einigen Jahren erstmals gezüchtet wurden. Sie entstehen im Labor durch die »Reprogrammierung« von beispielsweise Hautzellen und können sich unter anderem in Nervenzellen weiterentwickeln. Ein reiches Repertoire der experimentellen Möglichkeiten hat sich Dennis Kätzel unter anderem an der Universität Oxford angeeignet. Dort analysierte er mit seinem Team Veränderungen von Nervenzell-Netzwerken, die zu Schizophrenie führen. Wichtige Einblicke will er mithilfe der Optogenetik gewinnen. Optogenetik: Ursachenforschung mit Licht In Experimenten können dabei bestimmte Zelltypen am lebenden Organismus so manipuliert werden, dass sie auf einen Lichtreiz reagieren, der über eine implantierte optische Faser gesetzt wird. »So können wir praktisch Nervenzellen an- und ausschalten und Zusammenhänge zwischen ihrer Aktivität und bestimmten Verhaltensmustern gezielt untersuchen«, sagt Kätzel. In Experimenten mit Mäusen haben die Forscher vor allem den Hippocampus im Blick. Diese Hirnregion ist bei schizophrenen Patienten überaktiv, wie mit bildgebenden Verfahren gezeigt werden konnte. »Wir können FORSCHUNG HEUTE Seite 25 Patienten den Zusammenhang eines Begriffs nicht über den Solche LED-Sonden kommen bei optogenetischen Experimenten mit Mäusen zum Einsatz. Forscher können damit Hirnzellen gleichsam an- und ausschalten. so zum Beispiel testen, ob wir Schizophrenie-Symptome bei den Mäusen hervorrufen können, wenn wir einen Teil des Hippocampus überaktivieren, und, wenn ja, welche.« Und andersherum könnten Schizophrenie-ähnliche Defizite in genveränderten Mäusen vielleicht verbessert werden, indem dieselben Nervenzellen gehemmt würden. Auch wenn es noch ein weiter Weg sein mag, ursächliche Therapien zu finden – es gibt einige neue Ansätze, die das Leben für Patienten und ihre Angehörigen verbessern sollen. Zu den zentralen Problemen zählen emotionale und kognitive Einschränkungen. So können manche Schizophrenie- unmittelbaren Wortsinn hinaus erschließen. Ob Metapher, Wortspiel, Ironie oder Humor – wesentliche Elemente der Kommunikation bleiben unverstanden. Dies lässt sich durch Medikamente kaum beeinflussen. Verschiedenste psychotherapeutische Ansätze wurden bereits erprobt, ohne dass sich daraus ein standardisiertes Vorgehen ableiten ließe. Zudem ist wenig über die Strukturen im Gehirn bekannt, die für Eigenschaften wie Humorfähigkeit verantwortlich sein könnten. Genau hier setzt das Projekt von Irina Falkenberg von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Universität in Marburg an: Sie teilt SchizophreniePatienten in zwei Gruppen ein, eine davon durchläuft ein siebenwöchiges Humortraining, das die promovierte Ärztin an depressiven Patienten erfolgreich erprobt hat. Wichtige Aspekte sind dabei, über sich selbst lachen zu können und den Humor auch in seinen Alltag zu integrieren. Das Team untersucht die Probanden neuropsychologisch und konfrontiert sie vor und nach dem Kurs im MRT-Gerät mit Cartoons oder stellt ihnen Aufgaben, die mit Witz beantwortet werden sollen. Dabei verorten die Forscher Änderungen der Hirnaktivität und vergleichen diese mit der von gesunden Studienteilnehmern. Und so könnte diese Interventions-Studie nicht nur mehr Freude in das Leben von SchizophreniePatienten bringen, sondern auch helfen, das Gehirn allgemein besser zu verstehen. Der Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung 2017 Aufruf zur Nominierung: Die biologischen Grundlagen psychischer Erkrankungen Der Preis wird mit 4 Mio. € dotiert – 3,5 Mio. € werden für die zukünftige Forschung der Preisträgerin oder des Preisträgers zur Verfügung gestellt. Kandidaten zeichnen sich durch bahnbrechende Beiträge zur Erforschung der biologischen Grundlagen psychischer Erkrankungen aus und müssen in der Lage sein, in den kommenden ca. 5 Jahren ein weltweit führendes Forschungsprogramm zu verwirklichen. Nominierungen/Bewerbungen müssen zwei Unterstützungsschreiben international führender, einschlägiger Wissenschaftler aus verschiedenen Ländern beinhalten. Die Bewerbungsfrist endet am 14. Januar 2016. Für weitere Informationen siehe www.ekfs.de Gene, biochemische Prozesse, Umweltfaktoren – Genes, biochemical processes, environmental factors Wie psychische Krankheiten entstehen – How mental disorders develop Bis auf wenige Ausnahmen liegen die Ursachen für psychische Krankheiten in einem komplexen Zusammenspiel aus verschiedenen Einflüssen. Die Grafik gibt einen Einblick und illustriert die Erkenntnisse zur Schizophrenie (Folie). With few exceptions, the causes of mental illness lie in a complex interplay between different influences. The graphic, which illustrates the findings for schizophrenia, provides an insight (transparency). Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung 2017 Mental Disorders Understanding the Biological Basis Page 2 Page 3 Imprint Editor Else Kröner-Fresenius-Stiftung Content Editor Managing Editor PD Dr. Susanne Schultz-Hector (V. i. S. d. P.) Christiane Löll Translation Alison Abbott Art Director Image Editor Beatrice Jansen Copy Editors Wiebke Hensle, Lisa Wicklund Documentation Karoline Gorman-Rigaud Christian Schwan Publisher Office Berlin Office Hamburg TEMPUS CORPORATE GmbH – Ein Unternehmen des ZEIT Verlags Askanischer Platz 3, 10963 Berlin Buceriusstraße, Eingang Speersort 1, 20095 Hamburg Dr. Joachim Schüring Project Manager Production Torsten Bastian (resp.), Dirk Woschei Printing MEDIADRUCKWERK Gruppe GmbH, Rondenbarg 6, 22525 Hamburg Contact Else Kröner-Fresenius-Stiftung Postbox 1852, 61288 Bad Homburg v. d. H. Phone: +49 6172 8975-0 Fax: +49 6172 8975-15 [email protected] www.ekfs.de Dear Readers, Friends and Partners of the Else Kröner-Fresenius-Stiftung, Following the advice of wise experts, we will award the Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung 2017 in the area of mental disorders and their biological bases. These disorders present an enormous burden for patients and their relatives. They impact all areas of life, upsetting family life and personal relationships in a way that no other type of disease can – yet they remain more mysterious than any other medical phenomenon. And they are common: around 40 % of the population will suffer a clinically relevant mental illness at some point in their lives. Many of us do not realise this because there is a social stigma attached to mental disorders. Even now they tend to be hushed up, leaving those affected isolated in their suffering. In the last few decades there have been fewer advances in diagnosis and treatment of mental disorders compared with other medical conditions. But now there are real grounds for hope. New technologies are finally making it possible to carry out research into the fundamental mechanisms involved in the development of these disorders. This has also been reflected in our own funding activities. In the past two years, the Else Kröner-Fresenius-Stiftung has received significantly more excellent project proposals for research into mental disorders than ever before. We report on some of these projects in this issue. The balance between mind and brain, between feelings and biochemistry, is one of the most exciting and complex research areas in medicine. We do not presume to try to explain it fully. But guided by our own funding projects and our preparations for the Else Kröner Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung 2017, we hope to offer you some interesting insights in the following pages. Photos/Illustrations/Paintings p. 4: Edvard Munch »The Scream« (4) : 1. Munch Museum Oslo, 2. Sotheby's, 3. AKG-images/Munch Museum Oslo, 4. AKG-images/ Norwegian National Gallery Oslo, p. 8-9, 12-13, 26-27: Marie Luise Emmermann/Skizzomat, p. 10: World Health Organization, p. 17: Alfred Pasieka/Science Photo Library/Agentur Focus, p. 18: Stephanie Mackrill, p. 21: Wellcome Department of Cognitive Neurology/Science Photo Library/ Agentur Focus, p. 22: Kristian Sekulic/Getty Images, p. 25: Professor John Rogers/Science Photo Library/Agentur Focus PD Dr. Susanne Schultz-Hector Member of the Executive Board Else Kröner-Fresenius-Stiftung Contents 2 Imprint 3Editorial 4The biological basis of mental disorders 8Selected events in the history of psychiatry 11The path to the Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung 2017 12 Targeted intervention for patients 18 Interview: Peter McGuffin 21The search for the causes of schizophrenia 26Graphic: How mental disorders develop 1 3 INTRODUCTION 2 4 1 The Scream, Edvard Munch, 1910, Tempera on cardboard, 83 × 66 cm | 2 The Scream, Edvard Munch, 1895, Pastel on wood, 79 cm x 59 cm 3 The Scream, Edvard Munch, 1893, Pastel on wood, 74 × 56 cm | 4 The Scream, Edvard Munch, 1893, Oil, tempera on cardboard, 91 × 73,5 cm Page 4 Page 5 A promising field of research The biological basis of mental disorders The Else Kröner-Fresenius-Stiftung awarded its major international research prize for the first time in 2013. Plans for the second award, in 2017, are now in full swing. The medical topic that has been selected could not be more challenging: psychiatric disorders in all their complexity. A ten-member jury advises Following the advice of these top-level experts, the Foundation decided to dedicate the next Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung to the biological basis of mental disorders. It will be awarded in 2017. Not only the selection of the subject, but also the selection Around 40 scientists reached consensus unexpectedly easily – of the winner requires diverse expertise and care. As with the they unanimously concluded that research into fundamental first award, the winner will be selected in a multistage process. mechanisms in psychiatric disorders could be one of the most The Foundation is proud to have secured the prestigious, fruitful areas in coming years. At the invitation of the EKFS, London-based psychiatrist and geneticist Peter McGuffin Nobel Prize winners, young researchers and publishers of as Chairman of the ten-member jury. Many of McGuffin’s leading journals met in July 2014 to reflect on the areas of extensive publications reflect his concern with the question medicine in which particularly rapid progress or qualitative of how genes influence mental illness, and he understands breakthroughs might be expected. They were divided into four the challenges in this area. discussion groups each starting from a different standpoint – and they all included psychiatry in their final choices of topics. A new era begins »Although real improvements in treatment have been achieved in the past 50 years, both medication and talk therapies in During the period between 1893 and 1910 the Norwegian psychiatry are still only partially successful. And, with few painter Edvard Munch created four paintings entitled »The Scream«. They are significant examples of expressionism. exceptions, psychiatric disorders have multifactorial causes,« Page 6 says McGuffin. In most cases, a complex interplay between genes and environmental factors is involved. »This is why it has proved difficult to develop targeted treatments. For example most drugs that are helpful in psychiatry owe more to the serendipity principle – that is, to accidental discoveries – than to a deeper understanding of disease mechanisms.« Like the group of forty-odd scientists, McGuffin recognises the new opportunities: »Current technological advances in neuroscience have brought us to the threshold of a better understanding of the neurobiological basis of mental illness. A new era is coming in which drugs will be safe and effective.« »With few exceptions, psychiatric disorders have multifactorial causes.« Peter McGuffin INTRODUCTION Given that psychiatry lies in that area of tension between mind and brain, the neurobiological basis is only one side of the coin. Feelings, emotions and social relationships also have to be considered. And biochemical and molecular biological processes still do not play a major role in the definition of mental and behavioural disorders. This can be seen in the internationally agreed classifications in which diseases like schizophrenia, depression or anxiety disorders are described according to their courses and symptoms. The most prominent classifications are the American Psychiatry Association’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (latest version, DSM-5) and the World Health Organization’s International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-11 is currently in the works). The definitions of mental illnesses used in different parts of the world only start to become comparable through the use of these standards. A complex interplay Comparisons between different countries illustrate the powerful interactions between culture, lifestyle and genetics in mental disorders. While the incidence and symptoms of schizophrenia are remarkably constant internationally, in Europe the disease appears, on average, to follow a less favourable course compared with East Asia. On the other hand, for depression, documented symptoms and incidence differ between countries; whether this is due to cultural differences in the subjective perception and description of symptoms, or to actual differences in the forms of the disease remains an open question. In any case, these examples demonstrate the need to continue research into the complex interplay between hereditary factors, biochemical processes in the brain and environmental factors in causing mental illness. Overall, it remains unclear whether common patho physiological mechanisms underlie clinical symptoms like hallucinations or mood swings. Intensive research may lead to new definitions of mental illness. The first reports from the International Psychiatric Genomics Consortium indicate this may be the case. The consortium researchers examined genetic similarities between five mental disorders: schizophrenia, bipolar disorder, severe depression, autism and ADHD, which is characterised by attention deficits and hyperactivity. Results published in 2013 in the journal Nature Genetics showed, for example, a strong correlation between schizophrenia and bipolar disorder, in which patients switch between manic and depressive states.1 Page 7 Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung The international four million euro prize will be awarded every four years. In this way the Foundation wishes to honour the global reach and importance of Else Kroner’s lifework as both entrepreneur and founder, and at the same time give a clear signal about the potential of research. The prize was awarded for the first time in 2013 to mark the 25th anniversary of the death of the founder. It went to the immunologist Ruslan Medzhitov from Yale School of Medicine, who with his young team of researchers is using the prize money to address new issues in infection biology. Mental disorders and creativity Patients and relatives are always a central focus of research. Mental disorders can be a significant burden for them and, depending on the severity of the depression or schizophrenia, may restrict their ability to work and lead to a drop in social status. Mental disorders are also socially stigmatized, and this stigmatization is increasingly a subject of study. Source: Kendler, K. et al.: Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nature Genetics 45, 984-994 (2013), doi: 10.1038/ng.2711 1 Page 8 INTRODUCTION Selected events in the history of psychiatry Page 9 1927 Nobel Prize for malaria therapy 1811 The first chair in psychiatry In 1811 the University of Leipzig created the first chair for »psychiatric therapy«. Johann Christian August Heinroth became the world’s first university professor in this area. 1890s The era of psychoanalysis In 1896 the Austrian Sigmund Freud (1856–1939) used the term psychoanalysis for the first time. Referring to the theory that our unconscious can influence our mental health, it offered a psychotherapeutic approach to mental illness. 1917 Founding of the German Research Institute for Psychiatry The classification of psychiatric disorders goes back to the German physician Emil Kraepelin (1856–1926). In 1917 he founded the German Research Institute for Psychiatry in Munich. Julius Wagner-Jauregg (1857–1940) successfully treated patients with syphilitic infection of the brain by infecting them with malaria parasites to induce therapeutic fevers. This fuelled hopes that it may be possible to treat psychiatric illnesses using physical or biochemical approaches. The Austrian physician won the 1927 Nobel Prize in Medicine. 1933–1945 The horrors of National Socialism By the end of the Second World War, the Nazi regime had murdered around 200,000 psychiatric and mentally handicapped patients from institutions and homes. 1950s Progress in the development of drugs In 1952 two French psychiatrists discovered the tranquilising effect of chlorpromazine. The drug was first used in patients with mania, and later also in patients with schizophrenia. Further development of the compound led to drugs for depression and other types of psychosis. Page 10 The path to the Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung 2017 Depression impairs life quality Selection of theme Workshop »Research fields for the medicine of tomorrow« 08/2015 07/2014 International expert jury World renowned experts above 1450 1375-1450 1300-1375 1225-1300 1150-1225 Announcement 1075-1150 International call for short applications 09/2015 1000-1075 925-1000 850-925 775-850 700-775 under 700 no data available The map is based on data from a 2004 World Health Organisation report describing disability-adjusted life years per 100,000 inhabitants. The higher the value, the higher the burden of depression. But mental suffering does not have only negative associations. Even in ancient times there was speculation about a possible link between genius and insanity, and biographies of many artists give credence to this hypothesis. Moreover, in one Swedish study involving data from thousands of patients, scientists showed that people with manic-depressive disorders were significantly over-represented in creative professions. Researchers are also exploring a possible link between genetic traits that are associated with creativity and an increased risk of schizophrenia. Art explores the limits of perception, analysing the interplay between subjective perception and reality. Against this background, the characters in the work of the German poet E.T.A. Hoffmann (1776–1822) have been analysed by the Münster psychiatrist Rainer Tölle as »didactic plays« for psychiatric symptoms and disorders. The French writer Charles Baudelaire (1821–1867) had already recognised that Hoffmann conferred psychopathological properties upon his characters. 03/2016 A research prize as motivator In the visual arts, Edvard Munch completed four paintings which were all entitled »The Scream« between 1893 and 1910. As a pictorial representation of an acoustic signal, they represent a milestone in expressionism. The pictures give no indication of an external trigger, but suggest the soul itself as the source of the torment. The mystery of these disorders is as great as the human suffering of those affected. Yet recent developments in research give reason to hope for major advances in the near future. It might soon become possible to get a handle on the origins of mental disorders and develop new, more fundamental treatments. Peter McGuffin believes that the EKFS Prize could be an important motivator: »The announcement of a valuable international research award for the biological basis of mental disorders provides a strong incentive to speed up this process.« First sitting of the jury Evaluation of the short applications. Decide on a candidate shortlist to be invited to submit a full application Obtaining a third, written specialized expert report. 11/2016 Second sitting of the jury Propose a final decision to the Else Kröner-Fresenius-Stiftung Clarifying organisational issues 06/2017 Awarding of the prize 04/2017 PSYCHIATRIC RESEARCH TODAY Page 12 Page 13 Psychiatric research today – part I Targeted intervention for patients A comprehensive understanding of the causes of mental disorders is a distant goal. So helping patients today remains a challenge. The Else Kröner-Fresenius-Stiftung is supporting three researchers who have found new paths towards therapies. Eating disorders: how on-line programmes can help women with risk factors for anorexia When a scholarship brought Corinna Jacobi to Stanford University, California around 15 years ago, the colleagues there were developing something new. »I am a behavioural therapist, and therapists are used to having direct contact with patients,« she says. »It was strange for me at first to find that the team there was working on an Internet-supported prevention programme for young women at high risk for eating disorders.« In fact the concept of targeted prevention for at-risk patients was new to psychiatry in general. But Jacobi, who is now a professor at the Institute for Clinical Psychology and Psychotherapy at the Technical University of Dresden, was quick to recognise its potential. Since her return from the USA, Jacobi and her colleagues have translated the multimedia programme, known as »Student Bodies«, developed it further for different target groups and carried out several randomised studies themselves. The aim of the research group is to provide help for at-risk young women at a very early stage – before they actually develop eating disorders like bulimia nervosa or anorexia nervosa which are notoriously difficult to treat once they emerge. »Symptoms like binge eating, anxiety about weight or body shape or extremely restricted eating, for example, affect between 10 and 25 per cent of all girls and young women,« explains Jacobi. »But a full-blown eating disorder in the sense of a psychiatric illness affects between just one and three per cent of all women, with anorexia being even rarer than bulimia.« It is hard to determine which girls with just one or two symptoms really need to be treated. And there are other issues to take into account – there may be evidence of a genetic influence on the propensity towards an eating disorder, and some of those affected may have already manifested eating or feeding disorders as young children. »Still, we are discovering through our research more and more about which risk factors can actually be modified by the programme.« The Student Bodies programme lasts between eight and ten weeks. It runs password-protected on the Internet and is accompanied by qualified female psychologists. Participants receive information on topics like body image and ideals of beauty, healthy sporting activities and healthy nutrition, they write diaries and exchange ideas in an online forum. Page 14 Jacobi’s most recent project is a prospective study of the effect of the programme on women with risk factors for anorexia who already have a reduced body-mass index and so are rather thin. The response of anorexia nervosa to treatment is often poor, and a horrific ten per cent of women with the disorder die. Any means to prevent an episode of anorexia would be a great breakthrough. How effective are online interventions? The team distributed thousands of questionnaires to young women, asking about body image and eating behaviours. This screening allowed 168 participants aged between 18 and 36 to be recruited into the study. They were divided into two »When we asked hospitals if they would be interested in participating in the study we were welcomed with open arms.« Lars Hölzel PSYCHIATRIC RESEARCH TODAY groups: one group received treatment and the other was placed on a waiting list for treatment. Personal interviews – in technical jargon »face-to-face contact« – were carried out to assess the effectiveness of the programme and any reduction of risk factors. The evaluation of the data is ongoing. With her research into online psychological help Corinna Jacobi finds herself in an area that is hotly discussed within the German health system, particularly among health insurance companies and psychotherapists in general practice. The possibility of preventing or treating illnesses like anxiety disorders or depression is being tested in several pilot studies, often with a view to bridging the waiting time for a place in standard psychotherapy. »In my opinion the evidence for the impact and effectiveness of many online psychological help programmes is overwhelming, also in comparison with faceto-face therapies with patients or participants.« To secure reimbursement for online programmes from health insurers and thus ensure wider access to them, they must, among other things, be harmonised with professional psychotherapists’ codes. Legislators need to be involved in this process. Corinna Jacobi would like to play an active part in the debate: »For the first time, I have the feeling that I would like to become politically engaged.« Depression: working with families can supplement treatment Depression not only darkens the life of the affected patients, but it can also be a huge daily burden for relatives. »It often brings with it feelings of helplessness and anger,« explains Lars Hölzel from the Clinic for Psychiatry and Psychotherapy at the University Hospital Freiburg. »For example, when a father’s illness leaves him unable to get out of bed in the morning and help with the children, then everything is left to the wife. She feels lonely and has to find a way to deal with it.« In such situations it is not unusual for interactions to develop that put even more strain on the relationship between a depressed person and his or her family. »It can for example lead to accusations of blame,« says Hölzel. How these interactions play out can be an indicator both of the course of the depression, and of whether relatives run the risk of similarly falling into a depression. In one study Hölzel and his team are considering whether a training programme for family members could influence the long-term outcome of patients with depression as well as reducing the strain on their relatives. Up to16 to 20 per cent of the population will experience at least one bout of depression in their lifetime of varying severity. And it is not always a case of a single episode. At least half of patients with depression relapse and need to begin treatment anew. A combination of factors is involved in the development of this affective disorder. These include biochemical changes in the brain, where the interaction of neurotransmitters is disturbed, hereditary influences and psychological components such as stressful events in one’s life. The course of a depression is at least as complex as its development. Options for treating it are similarly complex, ranging from antidepressant drugs which influence the brain’s biochemistry to various psychotherapeutic methods. Page 15 Family members have become a central focus of therapy. In fact guidelines for the treatment of depression also recommend options for relatives as part of a treatment strategy for the patient. But so far few studies have been carried out to prove the impact and effectiveness of this. Hölzel wants to fill in this evidence gap with a randomized trial. Greater understanding for the illness The project »SCHILD – protective interventions for the longterm course of depression« plans to recruit 180 patients undergoing treatment in seven clinics, along with their relatives. The programme begins when the patients are released from hospital. The tandems will be randomly divided into two groups. The relatives in one group will attend four two-hour sessions every two weeks; the relatives in the other group will not attend any sessions. The intervention comprises two elements: information and training in problem solving. »It’s about understanding the disease better and learning how to deal with problems better,« says Hölzel. The aim is to find out whether there are differences between the two groups in the progression of the illness. Also, the researchers want to carry out a cost-benefit analysis and investigate the interactions between relatives and patients. »When we asked hospitals if they would be interested in participating in the study we were welcomed with open arms,« says Hölzel, who heads a research group in psychotherapy and health services research. »It was important to us to create an intervention that works not only in the context of university research, but also in everyday clinical practice.« Page 16 Addiction: Can brain pacemakers affect craving for drugs? The method of Deep Brain Stimulation (DBS) has an established role in the treatment of movement disorders in advanced Parkinson’s disease. Since the late 1980s, more than 100,000 patients worldwide whose symptoms like tremors or muscle rigidity can no longer be controlled by drugs have been implanted with a brain pacemaker. Neurosurgeons place the tiny electrodes at sites deep in the brain from where they deliver electrical impulses to nearby brain cells, influencing their activity. The electrodes are fed by a battery device sewn under the skin, usually below the collar bone. »Because psychological effects like mood improvement were observed alongside improvements in movement control, the question arose as to whether DBS might also be effective in mental illness,« says Professor Jens Kuhn, senior physician in the Department of Psychiatry and Psychotherapy at the University Hospital Cologne. Since the turn of the millennium, doctors have been testing DBS in small trials of very seriously ill psychiatric patients, including those with severe depression – but also patients with anorexia, Tourette’s syndrome, and alcoholic disease. DBS has already been officially approved in the therapy of so-called treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Researchers using DBS face great challenges, practical and ethical. Where exactly in the brain should the electrodes be targeted for greatest efficacy? The electrical impulses can also cause side effects depending on the site involved. Every operation is a risk and must be considered very carefully. PSYCHIATRIC RESEARCH TODAY The mode of action of DBS is not yet fully understood in mental illness. »There are many different proposed mechanisms to explain complex conditions such as depression or addiction, and this makes it hard to identify the exact site in the brain for stimulation,« explains Kuhn, who has worked extensively on DBS in Cologne and published several papers. He has combined information from functional imaging, animal experiments and fundamental research to help him choose a site. According to Kuhn, no more than 500 psychiatric patients worldwide have so far been implanted with a brain pacemaker. »Quite a few of them have made good progress though,« he says. For example around half of patients with severe, otherwise untreatable obsessive-compulsive disorder have shown benefit. The physician has now launched a study to help heroin addicts. Ten patients from the Rhineland region will participate. So far, four men who had been addicted for many years and are taking part in methadone programmes have received a brain pacemaker. Recruitment for the study is difficult, says Kuhn, and not only because the recruitment zone was restricted to within regional borders. »Apparently opiate addicts always ask themselves if they really want to take such a drastic step as having a brain pacemaker. Their suffering seems to be of a different order to that of patients with a major obsessivecompulsive disorder.« Kuhn and his colleagues selected the nucleus accumbens, a structure in the brain’s so-called reward system, as the target structure for their electrodes. »The nucleus accumbens plays a central role in our motivation and filters relevant information that is exchanged between different regions and is important for a particular behaviour,« he says. A theory in drug action proposes that stimulation in this tiny area may reduce constant drug cravings by suppressing the forwarding of drugassociated information. The results in the first patients tend to point in that direction, says Kuhn, but the patients need to be observed for In deep-brain stimulation, electrical impulses are sent from a device under the collar bone to electrodes in the brain. Page 17 longer periods before definitive conclusions can be drawn. The idea for using DBS in addiction emerged from a patient with a severe anxiety disorder who was in an individual treatment trial. »The patient’s fear did not go away during treatment,« says Kuhn. »But his craving for alcohol – which he had consumed in large volumes prior to treatment – did subside.« Page 18 INTERVIEW Page 19 Peter McGuffin on the genetics of mental disorders »Vastly improved knowledge about the genome brought greater realism« Professor Peter McGuffin has been researching into the genetic causes of diseases like schizophrenia since the 1970s. Born in Northern Ireland, he continued his scientific career in Wales, and later on at the prestigious King’s College London. The clinical psychiatrist is the author of many publications. He became emeritus in 2013, but continues active research. McGuffin heads the ten-strong jury for the Else Kröner Fresenius Preis für Medizinsiche Forschung 2017. Your interest in psychiatry was sparked by reading Sigmund Freud’s thoughts about psychoanalysis. What made you move towards more biochemical and genetic concepts of mental disorders? As a teenager I used to browse in what I thought were the more intellectual sections of my local public library. I chanced upon the writings of Freud and was immediately seduced. In particular I was fascinated by his central idea that most of our acts and feelings derive from what he called the unconscious. Of course Freud’s initial background was in neurology and he believed that his explorations of the unconscious mind could also reveal some fundamentals of how the brain works. I much later came to realise, in the first instance by reading the Heidelberg psychiatrist and philosopher Karl Jaspers, that Freud had confused exploring the meaning of certain mental states of his patients, for example by interpreting their dreams, with discovering actual cause-and-effect explanations of their disorders. By contrast, the genetic, biochemical – or for that matter the epidemiological – approach is exactly about cause and effect. I agree with Jaspers that psychiatry has need of both empathic, meaningful understanding and causal explanations – but we need to avoid confusing these two. In the preface of your 1991 book The new genetics of mental illness, you wrote: »We appear to have reached a stage where, in some quarters, the willingness to invoke genetic explanations overcomes the more common-sense view that mental disorders probably result from a complex interplay between genotype and environment.« How would you phrase the expectations in genetic research in psychiatry now, 25 years later? Back then, I was concerned by the sort of genetic determinism that seemed to be becoming prevalent in media reports of the latest genetic »breakthroughs«. Since then I think that our vastly improved knowledge about the genome has brought greater realism and has encouraged both optimism and caution. Optimism because we now know a great deal not just about the less than two per cent of the genome that actually encodes protein, but also about the rest – and it turns out that it’s far from »junk«, as was once thought. The caution is engendered by the realisation that it is so complex. Fortunately this means that most scientists have at least given up talking about finding the »gene for« schizophrenia or depression. In fact we now know that about a hundred genes probably play a role in the genetic susceptibility to schizophrenia. The challenge now is to discover the mechanisms through which this large number of apparently rather disparate genes acts in concert with non-genetic factors. When the human genome was sequenced, it was expected that we would soon achieve a comprehensive understanding of the pathogenesis of diseases, maybe leading to fundamentally new disease classifications. But it appears that genetic research still has limited impact on routine diagnosis and treatment in psychiatry. For example, the DSM-5 is based on the description of symptoms of mental illness, as were its previous versions. I am afraid that I have a slightly cynical view that the timing of the publication of DSM-5 was based on socio-political imperatives and not at all on scientific ones. I think it would have been better to wait until we have a better understanding of the biology. For example we know now that schizophrenia and bipolar disorder have a significant genetic overlap but clinically they have different symptoms, courses and responses to treatment. Page 20 Genome sequencing sparked high hopes for the development of individualised treatments, that would be more effective and have fewer side-effects. How realistic is the vision of personalised treatment of mental disorders? The idea that response to treatment might be partly genetic is an attractive one and in some senses completely logical when we think of drug treatments. After all most of the medications we use in psychiatry are metabolised by enzymes in a system called cytochrome p450 that shows a lot of genetic variability. Also the targets of antidepressants and antipsychotic medications are encoded by genes that show quite a lot of variation. However the actual evidence for this theory was slim until recently. Our GENDEP project, a multi-centre set of studies on antidepressants funded by the European Commission, included a genome-wide search for genes involved in treatment response. One of the studies attempted to estimate how much of the individual differences in treatment response were attributable to genes and came up with the finding that it was at least 40 per cent. Unfortunately pinning down specific genes has been more difficult. Response to treatment, like susceptibility to disorders PSYCHIATRIC RESEARCH TODAY implicate systems such as glutamate pathways that have been the subject of much recent interest. But, fascinatingly for me, the most significant signal is from the so-called major histocompatibility complex (MHC) on chromosome 6p which was the focus of some very early geneassociation studies by, among others, my wife Anne Farmer and me back in the 1970s. Involvement of the MHC suggests immune mechanisms, and this is quite plausible. There is quite a lot of evidence of inflammatory activity in schizophrenia. And there is also evidence that elements within the MHC influence early brain development. It is going to be fascinating in the next few years to see how the clues from genome-wide association studies, in which we search for associations between genes and diseases throughout the whole genome, translate into coherent causal explanations of the major mental disorders. Psychiatric research today – part II The search for the causes of schizophrenia such as depression or schizophrenia, appears to be influenced by multiple genes. And there are complex regulatory processes in the pathways between genetic information and phenotype. So we still have some way to go in the quest for individualised treatments. Coming back to schizophrenia: researchers are finding out more and more about its biochemical and genetic roots, and this might eventually lead to better therapies. Could you briefly sum up where we stand in this field? As we mentioned, a large number of loci appear to play a role in schizophrenia. Some of them are in pathways that have been long-term suspects, including the genes involved in dopamine transmission. Others are in ion-channel genes, including some that overlap with mood-disorder susceptibility. Several Areas of brain activity can be identified with the help of positron emission tomography (PET). In the case illustrated here, areas correspond to a visual hallucination experienced by a patient while under investigation. PET is particularly powerful in combination with magnetic resonance imaging in the brain. Page 21 Page 22 Schizophrenia does not lend itself very easily to laboratory investigation. Until now symptoms have guided diagnosis and monitoring. The EKFS supports researchers who are using modern techniques to try to understand the disease better and find new therapeutic strategies. Schizophrenia is a serious disorder which affects up to one per cent of the population worldwide. It impacts the experiences and behaviours of patients considerably. So-called »positive symptoms« include hallucinations like hearing voices, as well as delusions and agitation. »Negative symptoms« include slow thinking, a limited range of gestures and facial expressions, memory disturbances and difficulties in social interactions with other people. »Understanding the causes of schizophrenia and thereby perhaps being able to identify new therapeutic approaches, will be invaluable.« Dennis Kätzel PSYCHIATRIC RESEARCH TODAY There is as yet no therapy which is directed to the underlying cause of schizophrenia. Instead treatment comprises a mixture of drugs, psychotherapy and assistance with everyday life. »The negative symptoms in particular are hard to treat with available anti-psychotics,« explains neuroscientist Dennis Kätzel, who will move from Oxford to the University of Ulm to take up a junior professorship in neurophysiology at the start of the winter semester 2015/2016. This appointment is supported by the EKFS together with the German Scholars Organisation. »Understanding the causes of schizophrenia, and thereby perhaps being able to identify new therapeutic approaches, will be invaluable,« says Kätzel. Several hypotheses attempt to explain the cause of schizophrenia. One suggests that it is caused by over-activity of brain areas that use the neurotransmitters dopamine or glutamate. By the start of the 20th century, doctors were already suspecting that disturbances in the connections between individual brain areas could play an important role. Many scientists are using functional magnetic resonance imaging (fMRI), among other technologies, to try to track down the causes of schizophrenia. This technique measures blood flow in particular brain areas indirectly, and from outside. Raised blood flow indicates increased activity in an area, such as can be seen for example when study participants solve a puzzle while lying in the fMRI scanner. The mystery of hallucinations In the last decade scientists carrying out studies on schizophrenic patients and healthy people really have discovered that there are changes in the brain that could be consistent with symptoms. A major challenge is to obtain reproducible fMRI scans that are comparable across all studies; fMRI signals can vary according to the hardware used or the selection of participants – even mundane things like whether the participants have drunk coffee, or the time of day that Page 23 With the help of magnetic resonance tomography, physicians and researchers can create three-dimensional, highresolution pictures of the brain. the study was carried out can play a role. Professor Andreas Jansen of the Department of Psychiatry and Psychotherapy at the Philipps University of Marburg wants to create a sort of reference atlas of the brain structures of schizophrenic patients with different symptoms. Hallucinations are one of the greatest mysteries of schizophrenia. They can involve any of the senses. For example more than half of patients suffer from auditory hallucinations and hear voices, while around 20 per cent perceive odours where none exist. Some scientists suspect that hallucinations arise because certain brain areas fail to operate appropriately, and make it seem that stimuli like thoughts come from external sources rather than from inside the brain. Young researcher Christina Regenbogen, who is currently working at the Karolinska Institute in Stockholm, is looking at a region of the motor cortex that may be involved in the generation of hallucinations. Together with colleagues at the RWTH Aachen University, she is going to carry out fMRI studies with healthy participants to find out if it is possible to experimentally modify the ability to attribute sources of perceived odour stimuli or words appropriately. In some of these participants, the regions of the brain suspected to be involved in this source attribution will be stimulated with external electrodes as they try to assign sources to particular sensory stimuli and the consequent brain activation will be measured. In the second part of the experiment, schizophrenia Page 24 PSYCHIATRIC RESEARCH TODAY patients who suffer hallucinations will carry out the same experimental protocol – but without stimulation of the brain. Regenbogen assumes that the results with the patients will be comparable with the brain-stimulated healthy subjects in the first part of the experiment. However, a simple view from outside, through imaging, won’t be sufficient to understand the brain and schizophrenia. To drill down to the detailed mechanisms of mental disorders, researchers are also working with animal models and cell culture systems. Considerable hope rests on the so-called induced pluripotent stem cells that were developed just a few years ago. They are created in the laboratory by »reprogramming« adult cells such as skin cells; the reprogrammed cells can then be differentiated into other cell types, including neurons. Dennis Kätzel, along with others, acquired a rich repertoire of experimental options at the University of Oxford. Together with his team there, he has been analysing alterations in the networks of nerve cells involved in schizophrenia, and aims to gain important insights using optogenetic techniques. Optogenetics: fundamental research using light Particular cell types in living organisms can be experimentally manipulated such that they respond to a light stimulus sent via an implanted optical fibre. »In this way we are able to turn neurons on and off and directly investigate the relationships between their activity and their specific behaviours,« says Kätzel. The researchers are looking in particular at the hippocampus in their experiments with mice – imaging studies have shown this region of the brain to be overly active in schizophrenic patients. »We can test, for example, if we can produce symptoms of schizophrenia in the mice when we over-activate a certain part of the hippocampus – and, if so, which symptoms, says Kätzel.« And, working from the opposite direction, schizophrenia-like deficits in genetically Such LED probes are used in optogenetic experiments in mice. Researchers can use the probes to turn brain cells both off and on. modified mice could perhaps be improved by inhibiting the same neurons. Even if we are a long way from developing therapies that target the root cause of schizophrenia, there are a number of new approaches aimed at improving life for patients and their families. Emotional and cognitive deficits are among the central problems. Some schizophrenic patients cannot get beyond the literal sense of any word. Metaphors, puns, irony or humour – fundamental elements of communication – simply pass them by. This aspect is barely impacted by drugs. Various psychotherapeutic strategies have already been tried without leading to any standardized psychotherapeutic approach. Moreover, little is known about the structures in the brain that might be responsible for characteristics like a sense of humour. This is where the project of Irina Falkenberg from the Department of Psychiatry and Psychotherapy at the University of Marburg comes in. She divides schizophrenia patients into two groups, one of which completes a seven-week course in humour training that Falkenberg has already successfully tested in depressed patients. The important point is that one should be able to laugh at oneself and also integrate humour on a regular basis into one’s daily life. Falkenberg’s team carries out neuropsychological examination of the participants. Before and after the course each has an MRI scan during which they either look at cartoons or carry out a task that requires them to answer with a joke. In this way the researchers are able to locate changes in brain activity and compare them with changes in healthy subjects. So this intervention study may not only bring more happiness into the lives of schizophrenic patients, but may also more generally help to understand the brain better. Page 25 The 2017 Else Kröner Fresenius Preis für Medizinische Forschung Call for Nominations: The Biological Basis of Psychiatric Disorders The award will be € 4 million – € 3,5 million will be dedicated to future research by the winner. The candidates must be researchers, who have made ground breaking contributions to science in the field of the biological basis of psychiatric disorders and who are in a position to accomplish a world leading programme of research over the next 5 years. Nominations/Applications need to be accompanied by at least two letters of recommendation from internationally leading researchers in the field from two different countries. The deadline for nominations is January 14, 2016. For more information see www.ekfs.de
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