Messungen zur Qualifizierung von Reinräumen und reinen Bereichen

Messungen zur Qualifizierung von
Reinräumen und reinen Bereichen
GMP-Grundlagen in der Routinekontrolle für reinraumtechnische Anlagen
Dr.-Ing. Jürgen Blattner
BSR Ingenieur-Büro
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Qualifizierungsmessungen
Inhalt





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Richtlinien
Betriebszustände
Definitionen
Qualifizierungsmessungen
Dokumentation
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Qualifizierungsmessungen
Richtlinien
A. Reinraumtechnik
VDI 2083
DIN ISO 14644
IES - RP – C C – 006.2
„Reinraumtechnik“
„Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche“
„Testing Clean Rooms“
B. EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel und Wirkstoffe
mit entsprechenden Annex und PIC / S `s
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Qualifizierungsmessungen
Betriebszustände
ISO 14644-1 (1999), VDI 2083 Blatt 3 (2005) und Annex 1 beschreiben die Zustände:
Bereitstellung (As built)
-
Leerlauf/Ruhe (At rest )
-
Fertigung/Betrieb (In operation)
Bereitstellung:
Reinraumanlagen in Funktion, ohne eingebaute Produktionseinrichtungen, ohne Personal
Leerlauf/Ruhezustand:
Reinraumanlagen in Funktion, mit eingebauten, stillstehenden
Produktionseinrichtungen, ohne Personal (VDI)
Der „Zustand“, in dem die Produktionsausrüstung installiert und ohne Anwesenheit des
Bedienungspersonals in Betrieb ist. (Annex)
Die DIN EN ISO 14644-1 (1999) gibt dagegen im Betriebszustand „Leerlauf“ vor, dass die
Produktionseinrichtungen betrieben werden können, wenn es zwischen Kunde und Lieferant
vereinbart wurde.
Fertigung:
Reinraumanlagen und Produktionseinrichtungen in Funktion, mit
vorgesehener Personalbesetzung
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Qualifizierungsmessungen
Übersicht der Messungen zur Qualifizierung
1. Visuelle Inspektion
2. Messung des Über- / Unterdrucks im Reinraum
3. Bestimmung der Luftgeschwindigkeit / Luftwechselzahl
4. Lecktest der eingebauten endständigen Filter
5. Bestimmung der Reinraumklasse
6. Messung der Erholzeit in Räumen mit TMS
7. Bestimmung des Clean-up Phase
8. Strömungsvisualisierung*
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Qualifizierungsmessungen
1. Visuelle Inspektion
Die Sichtprüfung sollte eine Überprüfung der Filter-, Wand-, Boden- und
Deckensysteme beinhalten. Unregelmäßigkeiten oder Beschädigungen werden
für eine Beseitigung dokumentiert.
Bereits kleinste Beschädigungen an der Filterfläche deuten auf eine Leckage hin.
Speziell für Reparaturstellen an Filtern gilt:
• Alle Reparaturstellen zusammen dürfen nicht mehr als 0,5% der Filteroberfläche
betragen
• Die einzelne Reparaturfläche darf im turbulenzarmen Bereich 3 cm2 und im
turbulenten Bereich 10 cm2 nicht überschreiten.
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Qualifizierungsmessungen
2. Messung des Über- / Unterdrucks im Reinraum
Die Messung der Druckdifferenz zwischen Bereichen dient zum
Nachweis der Reinraumklassenabgrenzung!
Vorgaben für die Druckdifferenz:
ISO 14644-4
VDI 2083
EG-Leitfaden .. Guten Herstellungspraxis
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→ 5 bis 20 Pascal
→ 5 bis 20 Pascal
→ 10 bis 15 Pascal
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Qualifizierungsmessungen
3. Bestimmung der Luftgeschwindigkeit / Luftwechselzahl
Durch die Bestimmung der mittleren Luftgeschwindigkeit bei turbulenter
Mischströmung, bzw. zur Bestimmung der Homogenität bei turbulenzarmer
Verdrängungsströmung mit:
Abstand zur Filterfläche: 150 bis 300 mm
Abstand zwischen zwei Messpunkten:
< 300 mm
Durch die direkte Bestimmung des Luftvolumens V˚
LW =
LW
A
v
V
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[A  v] / V
= V˚/ V
= Luftwechselzahl
= Fläche des Filters in [m]
= Luftgeschwindigkeit in [m/s]
= Raumvolumen in [(m3]
V˚
= Luftvolumenstrom in [m3 / h]
8
Qualifizierungsmessungen
4. Lecktest Endständiger Filter
1
2,3
4
5
6
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Undichtigkeiten zwischen Rahmenhalterung und Wand
Undichtigkeiten im Filtermedium
Undichtigkeiten zwischen Filtermedium und Rahmen
Undichtigkeiten in der Rahmenhalterung
Undichtigkeiten zwischen Filterrahmen und Rahmenhalterung
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Qualifizierungsmessungen
4.1 Vorgaben
 Die gesamte Luftaustrittsfläche eines eingebauten Endfilters ist
flächendeckend abzuscannen
 Zusätzlich müssen auch die Filtermedienaufnahme und die
Filterdichtung auf Leckfreiheit überprüft werden
 Die Rohgaskonzentration ist so zu wählen, dass die Überprüfung der
Leckfreiheit sicher gewährleistet ist
 Partikelgrößenbereich Testaerosol: ≤ 1,0 µm
 Abstand Filter zu Probenahmesonde: 2 - 5 cm
 Scanngeschwindigkeit: 8 cm/s
 Die Konzentration in der Rohluft muss messtechnisch nachgewiesen
werden
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10
Qualifizierungsmessungen
4.2 Lecktest Endständiger Filter
Bestimmung der Scannzeit bei vorgegebener Scanngeschwindigkeit:
TScann = [L * B] / [(D – 0,5 cm)  S  60 s/min
TScann
L
B
D
S
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=
=
=
=
=
Scannzeit in min
Länge des Filters in [cm]
Breite des Filters in [cm]
Sondenbreite in Abfahrrichtung in cm
Scanngeschwindigkeit [cm/s]
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Qualifizierungsmessungen
Scannzeiten für verschiedene Filtergrössen
Filtermasse
305 mm
610 mm
915 mm
1220 mm
1830 mm
305 mm
1
2
2
3
4
610 mm
2
3
4
5
8
915 mm
2
4
6
8
12
1220 mm
3
5
8
10
15
1830 mm
4
8
12
15
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Vorgabe:
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Volumenstrom Partikelzähler
Scanngeschwindigkeit:
Sondendurchmesser:
1 CFM
8 cm/s
3,65 cm
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Qualifizierungsmessungen
Messanordnung für Lecktest
Ventilator
Zuluft
Aerosolaufgabe
Aerosolentnahme
HEPA Filter
Verdünnungssystem
Faktor 100 - 1'000
Aerosolgenerator
Partikelzähler
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Partikelzähler
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Qualifizierungsmessungen
Testaerosole
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Qualifizierungsmessungen
Verdampfungszeit
Größe [µm]
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Wasser
DOP
DEHS
0,3
160 µs
37 min
4h
1,0
1 ms
8h
57 h
3,0
7 ms
55 h
16 d
10
80 ms
23 d
160 d
15
Qualifizierungsmessungen
5. Reinheitsklassen nach DIN ISO 14644 – 1 (1999)
ISO Klassifizierungszahl
(N)
Höchstwert der Partikelkonzentrationen der Luft (Partikel je Kubikmeter Luft ) gleich
oder grösser als die betrachteten Grössen, welche nachfolgend abgebildet sind
0,1 µm
0,2 µm
0,3 µm
0,5 µm
1,0 µm
5,0 µm
ISO Klasse 1
10
2
---
---
---
---
ISO Klasse 2
100
24
10
4
---
---
ISO Klasse 3
1‘000
237
102
35
8
---
ISO Klasse 4
10‘000
2‘370
1‘020
352
83
---
ISO Klasse 5
100‘000
23‘700
10‘200
3‘520
832
29
ISO Klasse 6
1‘000‘000
237‘000
102‘000
35‘200
8‘320
293
ISO Klasse 7
---
---
---
352‘000
83‘200
2‘930
ISO Klasse 8
---
---
---
3‘520‘000
832‘000
29‘300
ISO Klasse 9
---
---
---
35‘200‘000
8‘320‘000
293‘000
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Qualifizierungsmessungen
Berechnung der ISO Klassifizierungszahl
Grad der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration, der für einen Reinraum oder reinen Bereich
verwendet wird, ausgedrückt in Form von einer ISO-Klasse N, welche den Höchstwert der zulässigen
Konzentration, ausgedrückt in Partikel je Kubikmeter Luft, für Partikel gleich oder größer als die
betrachteten Größen darstellt.
Formel:
Dabei ist:
Cn
der Höchstwert der zulässigen Konzentration (in Partikel je Kubikmeter Luft) von luftgetragenen Partikeln,
welche gleich der oder größer als die betrachtete Partikelgröße sind. Cn ist gerundet auf die nächste ganze Zahl, wobei
nicht mehr als drei geltende Zahlen verwendet werden
N
die ISO-Klassifizierungszahl, welche einen Wert von Neun nicht überschreiten oder kleiner als 1 sein darf.
Dazwischenliegende ISO-Klassifizierungszahlen dürfen festgelegt werden, mit 0,1 als kleinstem zulässigem Inkrement
von N;
D
die betrachtete Partikelgröße, angegeben in Mikrometer;
0,1
eine konstante Größe, angegeben in Mikrometer.
Beispiel:
Für Klasse A nach GMP ergibt sich:
Für Klasse B nach GMP ergibt sich:
Für Klasse C nach GMP ergibt sich:
Für Klasse D nach GMP ergibt sich:
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D = 5 µm und Cn = 20 Partikel 
D = 5 µm und Cn = 29 Partikel 
D = 5 µm und Cn = 2‘900 Partikel 
D = 5 µm und Cn = 29‘000 Partikel 
N = log [Cn / (0,1 / 5 )2,08 ] = 4,83
N = log [Cn / (0,1 / 5 )2,08 ] = 4,99
N = log [Cn / (0,1 / 5 )2,08 ] = 6,99
N = log [Cn / (0,1 / 5 )2,08 ] = 7,99
= 4.8
=5
=7
=8
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Qualifizierungsmessungen
Reinheitsklassen
nach DIN ISO 14644 – 1 (1999) / Annex 1
ISO 14644
Annex 1
Klasse
Partikelgrössen
at rest
at rest
in Operation
A
ISO 4.8
Partikel > 0,5 µm
Partikel > 5,0 µm
3.520
20
3.520
20
3.520
20
B
Partikel > 0,5 µm
ISO 5 & 7 Partikel > 5,0 µm
3.520
29
3.520
29
352.000
2.900
C
Partikel > 0,5 µm
ISO 7 & 8 Partikel > 5,0 µm
352.000
2.930
352.000
2.900
3.520.000
29.000
3.520.000
29.300
3.520.000
29.000
nicht definiert
nicht definiert
D
ISO 8
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Partikel > 0,5 µm
Partikel > 5,0 µm
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Qualifizierungsmessungen
Bestimmung der Reinraumklasse
nach ISO DIN 14644 – 1 (1999)
Anzahl der Messpositionen:
Turbulente Zone:
Quadratwurzel der Fläche des Reinraumes
bzw. des reinen Bereiches in m2.
Turbulenzarme Zone:
Quadratwurzel der Fläche des Luftauslasses
in m2
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Qualifizierungsmessungen
Bestimmung der Reinraumklasse
nach ISO DIN 14644 – 1 (1999)
Mindestprobevolumen:
An jeder Messposition ist ein Mindestprobevolumen zu nehmen, bei dem mindestens
20 Partikel der grössten betrachteten Partikelgrösse gemessen werden.
V = [20 / cn,m] x1000
Formel:
Für die ISO Klassen 4.8 bis 8 und einer betrachteten Partikelgrösse ≥5,0 µm ist die
Mindestmesszeit:
ISO - Klasse
Klassengrenze für
≥5,0 µm
Probevolumen in
Liter
Messdauer für 1
CFM Partikelzähler
4.8
20
1000
36 - 7**
5
29
690
25 - 5**
6
293
68
3
7
2‘930
6,8
1
8
29‘300
0,68
1
** Bei Anwendung des aufeinanderfolgenden Probenahmeverfahrens
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Qualifizierungsmessungen
Bestimmung der Reinraumklasse
nach ISO DIN 14644 – 1 (1999)
Aufeinanderfolgendes Probenahmeverfahren (Anhang F):
Die Messung kann abgebrochen werden:
 Bei Überschreitung der oberen
Partikelkonzentrationsgrenze als „entspricht
nicht“
 bei Unterschreitung der unteren
Partikelkonzentrationsgrenze als „entspricht“
Das aufeinanderfolgende Probenahmeverfahren wird
auch im PIC/S „Interpretationen zum Annex 1
(2008)“ vom 08.01.2010 in Sektion 5 zitiert.
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Qualifizierungsmessungen
Bestimmung der Reinraumklasse nach ISO DIN 14644 - 1
Aufeinanderfolgendes
Probenahmeverfahren für
ISO 4.8:
Klassengrenze bei 5,0 µm:
Einzelprobevolumen:
Messzeit:
20 Partikel
V=20/ Cn*1000 =
1000 Liter
Gesamtvolumen / Probevolumen Partikelzähler =
Probevolumen Partikelzähler
35,34 min
=
Einhaltung
28,3 l/min
Nicht-Einhaltung
beobachtete
Bruchteilzeit
Messzeit
Partikelzahl
beobachtete
Bruchteilzeit
Messzeit
in min
Die Tabelle zeigt die oberen und
unteren Partikelkonzentrationsgrenzen
für Partikelgrößen ≥ 5,0 µm.
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Partikelzahl
in min
0,1922
6,79152
7
0
0,0019
0,06714
1
4
0,2407
8,50530
9
1
0,0505
1,78445
2
5
0,2893
10,22261
11
2
0,0992
3,50530
4
6
0,3378
11,93640
12
3
0,1476
5,21555
6
7
0,3864
13,65371
14
4
0,1961
6,92933
7
8
0,4349
15,36749
16
5
0,2447
8,64664
9
9
0,4834
17,08127
18
6
0,2932
10,36042
11
10
0,5320
18,79859
19
7
0,3417
12,07420
13
11
0,5805
20,51237
21
8
0,3902
13,78799
14
12
0,6291
22,22968
23
9
0,4388
15,50530
16
13
0,6676
23,59011
24
10
0,4873
17,21908
18
14
0,7262
25,66078
26
11
0,5359
18,93640
19
15
0,7747
27,37456
28
12
0,5844
20,65018
21
16
0,8233
29,09187
30
13
0,6330
22,36749
23
17
0,8718
30,80565
31
14
0,6815
24,08127
25
18
0,9203
32,51943
33
15
0,7300
25,79505
26
19
0,9689
34,23675
35
16
0,7786
27,51237
28
20
1,0000
35,33569
36
17
1,0000
35,33569
36
21
22
Qualifizierungsmessungen
Bestimmung der Reinraumklasse
nach ISO DIN 14644 – 1 (1999)
Berechnung des 95% Vertrauensbereiches (UCL):
Partikelzahl (UCL) = P = X + (t * V)
Das arithmetische Mittel:
X = Summe der Einzelmessungen / Anzahl der Einzelmessungen
Standardabweichung:  = [(Xe1 – X)2 + (Xe2 – X)2 + (Xe3 – X)2 + (Xen – X)2 +...]1/2 / [ n-1]1/2
Varianz:
V =  / [n]1/2 = mittlere quadratische Abweichung
Wobei Faktor „t“ :
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6,3 bei 2 Messpositionen
2,4 bei 4 Messpositionen
2,0 bei 6 Messpositionen
1,9 bei 8 Messpositionen
2,9 bei 3 Messpositionen
2,1 bei 5 Messpositionen
1,9 bei 7 Messpositionen
1,9 bei 9 Messpositionen
23
Qualifizierungsmessungen
6. Erholzeitmessung
 Unmittelbare Messung der 100 : 1 - Erholzeit
Die 100 : 1 – Erholzeit ist definiert als die Zeit, die erforderlich ist, um
eine Partikelkonzentration auf 1% ihres Anfangwertes zu reduzieren. Ist
dies nicht möglich, kann die Aufreinigungsleistung verwendet werden.
 Beurteilung der Aufreinigungsleistung
Steigung der Tangente der Abklingkurve einer Partikelkonzentration
ist die Aufreinigungsleistung. Sie wird eingesetzt wenn die AnfangsPartikelkonzentration nicht um Faktor 1‘000, gegenüber der Reinraumklasse erreicht wird oder die Abklingkurve nicht stetig in die
Zielkonzentration übergeht.
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24
Qualifizierungsmessungen
Erholzeitmessung
Pos. R
Datum 12.03.2008 .
TIME
>0.30μm
>0.50μm
>1.00μm
>5.00μm
>10.00μm
09:10:55
09:11:55
09:12:55
09:13:55
09:14:55
09:15:55
09:16:55
09:17:55
09:18:55
09:19:55
411
198428
100117
69215
46655
32069
22102
12148
3777
1886
114
72390
22121
15127
10192
6901
4826
2667
847
531
26
8297
1519
1016
711
442
323
190
61
47
4
9
5
4
4
2
1
1
0
0
4
1
1
0
0
0
0
0
1
1
Max
1% vom Maximalwert
Maximalwert erreicht um
1. Wert < 1% vom Maximalwert
Wert erreicht um
Raumspülzeit
198428
1984
09:11:55
1886
09:19:55
00:08:00
72390
723
09:11:55
531
09:19:55
00:08:00
%FLOW
1.00
0.99
0.99
1.00
0.99
1.00
0.99
0.99
0.99
0.99
Partikelmessung zur Beobachtung des Raumspülverhaltens
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25
Qualifizierungsmessungen
7. „Clean-up Phase
Unmittelbare Messung der Clean-up Phase
Die Partikelgrenzwerte der Tabelle für den Ruhezustand sollten nach
einer kurzen „clean up“-Phase von 15-20 Minuten (Richtwert) in
einem unbemannten Zustand nach Beendigung der Arbeitsvorgänge
erreicht werden.
An einem oder mehreren repräsentativen Messpunkten im Raum werden
kontinuierlich Partikelmessungen durchgeführt um eine Abklingkurve
für den Übergang vom Betriebszustand „in operation“ in den
Betriebszustand „at rest“ zu erhalten.
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26
Qualifizierungsmessungen
8. Strömungsvisualisierung
Strömungsvisualisierungen, bzw. Rauch-Studien müssen durchgeführt werden,
um nachzuweisen, dass:
Die geforderte Strömungsrichtung eingehalten wird (z.B. bei Druckkaskaden).
Bei der turbulenzarmen Verdrängungsströmung zum Nachweis der
Abwesenheit von Lufteinflüssen aus dem umgebenden Bereich
Bei turbulenter Mischströmung zum Nachweis der Abwesenheit von
sogenannten „strömungsfreien“ Bereichen
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27
Qualifizierungsmessungen
Übersicht Intervalle für Qualifizierungsmessungen
Art
ISO 14644 / VDI 2083
EG-Leitfaden / Annex
≤ ISO 5
> ISO 5
Klasse A/B
Klasse C/D
Sichtprüfung
6 Monate
12 Monate
6 Monate
12 Monate
Luftgeschwindigkeit / Luftwechsel
12 Monate
12 Monate
6 Monate
12 Monate
Lecktest Filter
24 Monate *
24 Monate *
6 Monate
12 Monate
Druckdifferenz zwischen Räumen
12 Monate **
12 Monate **
12 Monate **
12 Monate **
6 Monate
12 Monate
6 Monate **
12 Monate
24 Monate *
24 Monate *
---
---
---
---
--- / 6 Monate
12 Monate
--- **
--- **
--- **
--- **
24 Monate *
24 Monate *
Klassifizierung der Luftreinheit
Erholzeit
„Clean up Phase“
Temperatur und rel. Feuchte
Strömungsvisualisierung
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*
**
Fakultativ
Monitoring
Bei baulicher Veränderung
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Qualifizierungsmessungen
Aufbau der Messprotokolle, nach VDI 2083, Blatt 3
Im Messprotokoll müssen folgende Daten enthalten sein:
 Prüfer / Verantwortlicher
 Prüfdatum
 Reinraumspezifikation
- Raumgröße
- Strömungsgeschwindigkeit / Luftwechsel
- Strömungsart
- Reinheitsklasse
- Endfilterklasse
 Spezifikation der Messgeräte mit letztem Kalibrierdatum
 Anlagenzustand
 Raumzustand
 Deckenspiegel zur Kennzeichnung der Messpunkte
 Verwendetes Aerosol
 Bemerkungen über Umstände, die die Messung beeinflussen können
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29
Qualifizierungsmessungen
Aufbau der Messprotokolle, nach ISO EN DIN 14644-1
Die Ergebnisse jeder Re-Qualifizierung oder Prüfung einer Anlage zum Nachweis
der fortlaufenden Übereinstimmung sind in einem umfassenden Bericht niederzulegen und zusammen mit einer Erklärung der Einhaltung oder Nicht-Einhaltung mit
den festgelegten Prüfungen vorzulegen.
Im Messprotokoll müssen folgende Daten enthalten sein:
 Prüfer / Verantwortlicher / Organisation
 Prüfdatum
 Die Nummer und das Ausgabedatum der verwendeten Internationalen Norm
 Reinraumspezifikation (Standort, Anlagen-Nr., Sollwerte, festgelegte Kriterien)
- Raumgröße
- Strömungsgeschwindigkeit / Luftwechsel
- Strömungsart
- Reinheitsklasse
 Spezifikation der Messgeräte mit letztem Kalibrierdatum
 Prüfergebnisse mit Koordinaten
 Datum der vorherigen Prüfungen
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30
Qualifizierungsmessungen
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