! Osteonekrose!! der!Kiefer!(ONJ)! ! ! ! G.!Russmüller! ! !! Universitätsklinik!für!Mund6,!Kiefer6!und!Gesichtschirurgie,!Medizinische!Universität!Wien! Knocheninfek4onen! Einteilung! ! infek>ös! bakteriell! akute/chronische!Osteomyeli4s! ! mechanisch! okklusales!Trauma! ! physikalisch! ionisierende!Strahlen! Radioosteonekrose! ! medikamentös! !Bisphosphonate! ! !An>körper!(Denosumab)! !Osteonekrose)der)Kiefer)(ONJ)) ! Osteonekrose! Geschichte! ! „Phossy!Jaws !als!Berufserkrankung!im!19.!Jahrhundert! ! erste!beschriebene!Fälle!1839!in!Wien! ! assoziiert!mit!Streichholzproduk>on! ! als!Ursache!Dämpfe!des!gelben!und!weißen!Phosphors! ! Verbot!von!Phosphor!1912!führte!zum!Verschwinden!der!Krankheit! ! Osteonekrose! Defini4on/Diagnose! ! ! freiliegender!Knochen!enoral!>!8!Wochen! ! Bisphosphonate/Denosumab!in!der!Anamnese! ! keine!Radia>o!im!Kopf6Hals6Bereich!(DD:!RON)! Stadium! Klinik! 0! Radiologische!Auffälligkeiten:!Sklerose!der!Lamina!dura!mit!vergrößertem! Periodontalspalt,!keine!entsprechende!klinische!Symptoma>k! 1! Exponierter!Knochen!+/6!Infek>on,!ohne!Schmerzen! 2! Exponierter!Knochen!bereits!sekundär!infiziert:!Weichteilschwellung!mit! Schmerzen!und!Taubheitsgefühl! 3! Chronische!Entzündung!mit!extraoraler!Fistel,!mit!Frakturen,!einer!Mund6 Antrum!Verbindung,!chronischen!Schmerzen,!Störungen!der!Kaufunk>onen! ! 1!„umschriebene/fokale!Osteonekrose“! ! 2/3!„fortgeschri_ene/komplizierte!Osteonekrose“! American!Associa>on!of!Oral!and!Maxillofacial!Surgeons!posi>on!paper!on!bisphosphonate6related!osteonecrosis!of!the!jaws.!J!Oral!Maxillofac!Surg.!2007!Mar;65(3):369676.! Osteonekrose! Stadium!0! ! „persis>erende!Alveolen“!über!Monate! ! verbreiteter!Parodontalspalt! ! enoral!bland! Osteonekrose! Stadium!1! ! freiliegender!Knochen! ! keine!Schmerzen! Osteonekrose! Stadium!2! ! Superinfek>on! ! Schmerzen! Osteonekrose! Stadium!3! ! Fistelbildung! ! pathologische!Frakturen! Osteonekrose! Prädelek4onsstelle!Kiefer! ! 3!bis!66mal!höhere!Umbaurate! ! UK!stärker!beansprucht!als!OK! ! hohe!funk>onelle!Belastung!bedingt!Mikrofrakturen! ! starke!Akkumula>on!von!Bisphosphonaten/Denosumab! ! dünner!periostaler!sowie!SH6Überzug! ! bakterielle!dentogene!Kontamina>on!auch!ohne!Verletzung! Piesold!et!al.,!2006! Osteonekrose! Diagnostik – klinische Untersuchung ! systematische Inspektion aller oraler Strukturen ! obligat bei jeder zahnärztlichen Behandlung Rizzoli!et!al.,!2008! Osteonekrose! Diagnos4k!–!konven4onelles!Röntgen! ! rou>nemäßig!durchführbar! ! DD!Osteosklerose/Osteolyse! Rizzoli!et!al.,!2008! Osteonekrose! Diagnos4k!N!CT! ! hoch!präzise! ! keine!DD!Osteolyse/Knochenmetastase! Rizzoli!et!al.,!2008! Osteonekrose! Histologie! Ac>nomykose ! ! ! !Nekrose! Bedogni!et!al.,!2008! Bisphosphonate! ArzneimiTelspezialitäten! orale!Applika4on! intravenöse!Anwendung! Aledronat*(Fosamax®)* Zoledronat*(Zometa®)* Risedronat*(Actonel®)* Pamidronat*(Aredia®)* Ibandronat*(Bonviva®)* Ibandronat*(Bondronat®)* Tiludronat*(Skelid®)* Clodronat*(Ostac®)* EBdronat*(Didronel®)* Bisphosphonate! ! Indika4onen!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Nebenwirkungen! * ! osteolyBsche*Knochenmetastasen*(i.v.)* ! Vorhofflimmern! ! Osteoporose*(p.o./i.v.)* ! Hypokalziämie! ! Akute6Phase!Reak>on!(10620%!bei!i.v.)! ! mul>ples!Myelom!(i.v.)! ! Nierentoxizität! ! Morbus!Paget!(p.o./i.v.)!! ! gastrointes>nale!Toxizität!(2610%)! ! akute!Hyperkalziämie!(p.o./i.v.)! ! muskuloskeletale!Schmerzen! ! metabolische!Osteopathien!(p.o./i.v.)! ! Osteogenesis!imperfecta!(p.o./i.v.)! ! ! insgesamt!güns>ges!Nebenwirkungsprofil! Bisphosphonate! Pharmakologie! Bisphosphonate! Pharmakodynamik! ! hohe!Affinintät!zur!Knochenoberfläche! ! Hemmung!der!FPPS! ! Osteoklastenak>vität!↓! ! Osteoblastenak>vität!↓! ! Osteoklastenapoptose!↑! ! bone!remodeling!↓! ! Neoangiogenese!↓! ! Mikrofrakturen!↑! ! posi>ve!Knochenbilanz! Denosumab! ArzneimiTelspezialitäten! Prolia®! XGEVA®! ! ! ! 60!mg!Injek>onslösung!s.c.! ! 60!mg!alle!6!Monate! ! €!294,50! ! 120!mg!Injek>onslösung!s.c.! ! 120!mg!alle!4!Wochen! ! €!457,60!(Vgl.:!Zometa®!4mg!€!416,00)! ! postmenopausale!Osteoporose!mit! ! (Präven>on!von)!Knochenmetastasen!bei! ! erhöhtem!Frakturrisiko! Hormonabla>on!bei!Prostatakarzinom!mit! erhöhtem!Frakturrisiko! soliden!Tumoren! ! keine!Zulassung!für!Mul>ples!Myelom! ! 1!g!Ca!+!4000!U!Vit!D! h_p://www.ema.europa.eu! Denosumab! Pharmakodynamik! Bisphosphonate! Denosumab! ! ! ! Pyrophosphatanalogon! ! Chemikalie! ! Bindung!an!Hydroxylapa>t! ! humaner!monklonaler!IgG2!An>körper! ! 146!kDa!Protein! ! Zirkula>on!in!Blut!und!Extrazellullarraum! ! Osteoklastenfunk>on!➡! ! Knochenbilanz! ! ! Osteoklastogenese!➡! ! Knochenbilanz! ! ! SBL!➡! ! ! ! ! ! p.o.!oder!i.v.!Gabe! schlechte!Bioverügbarkeit! lange!HWZ! Re6Uptake! ! s.c.!Gabe! ! kurze!HWZ! Baron!et!al.,!Denosumab!and!bisphosphonates:!different!mechanisms!of!ac>on!and!effects.!Bone.!2011!Apr!1;48(4):677692.!! Bisphosphonate!vs!Denosumab! Nebenwirkungen! Adverse!events!(17,8%!vs.!17,4%)! ! • Hypokalzämie!(9,6%!vs.!5,0%)! • Hau>nfek>onen!(0,9%!vs.!0,7%)! • ONJ!(1,8%!vs.!1,3%)! • Malignome!(4,8%!vs.!4,3%)! • • • • • • • Hypophosphatämie! Dyspnoe! Diarrhoe! Hyperhidrose! Hypertonie! Atemwegsinfek>onen! Arthral6!und!Dorsalgie! Bridgeman!et!al.!Denosumab!for!the!reduc>on!of!bone!loss!in!postmenopausal!osteoporosis:!a!review.!Clin!Ther.!2011!Nov;33(11):1547659.! RANK6L! RANK! OPG/Denosumab! ! Bisphosphonate!vs!Denosumab! ONJNRisiko! Rela>ves!Risiko! ! • DONJ!1,40! • n!>!5.700! Autor! Pa4enten! DONJ!Fälle! van!den!Wyngaert!et!al.! 5.677! 52! 1,8! 1,3! Amgen! 6! 6! 2,2! 1,3! Stopeck!et!al.! 2.046! 20! 2,0! 1,4! Fizazi!et!al.! 1.904! 22! 2! 1,3! Henry!et!al.! 1.776! 10! 1,1! 1,3! 1,8! 1,3! MiTelwert! DONJ!%! BONJ!%! Epstein!et!al.,!Review!of!current!literature!and!implica>ons!of!RANKL!inhibitors!for!oral!health!care!providers.!Oral!Surg!Oral!Med!Oral!Pathol!Oral!Radiol.!2012!Aug!15.! Van!den!Wyngaert!et!al.!RANK!ligand!inhibi>on!(...)!and!risk!of!osteonecrosis!of!the!jaw!(ONJ):!non!bis!in!idem?!Support!Care!Cancer.!2011!Dec;19(12):2035640.! Osteonekrose! Auslöser! ! ! ! ! ! ! spontanes!Auyreten ! Zahnextrak>onen! ! fortgeschri_ene!Parodon>>s! Paro6Chirurgie ! ! dentale!Implanta>on ! Endon>e ! ! !25,2%! !37,8%! !28,6%! !11,2%! !3,4%! !0,8%! AuJreten*am*häufigsten*im*Zusammenhang*mit*dentalen*Eingriffen!* Differen4aldiagnosen! ! ! ! ! ! ! Osteomyeli>s! Radioosteonekrose!(RON)! ossäre!SBL!im!Kiefer! Lymphom!im!Kiefer! Parodon>>s! ! Haidar,!A.,!et!al.,!Bisphosphonate!(zoledronic!acid)6induced!osteonecrosis!of!the!jaw.!Scand!J!Urol!Nephrol,!2009.!43(6):!p.!44264.! ! ! Osteonekrose! Therapie! Wutzl!at!al.!Treatment!results!of!bisphosphonate6related!osteonecrosis!of!the!jaws.!Head!Neck.!2008!Sep;30(9):1224630.!! Osteonekrose! Chirurgie! Adjuvante!Maßnahmen! ! • Fluoreszenzmarkierung! • Drainage! • Magensonde! Pautke!et!al.!Fluorescence6guided!bone!resec>on!in!bisphosphonate6related!osteonecrosis!of!the!jaws:!first!clinical!results!of!a!prospec>ve!pilot!study.!J!Oral!Maxillofac!Surg.!2011!Jan.! Osteonekrose! Prophylaxe! ! ! ! ! ! ! vor!Therapie! während!Therapie! ! ! zahnärztlicher!Status!komple_! Kontrolle!Druckstelle! fragliche!Zähne/Implantate!enzernen! systema>sche!Parotherapie!mit!Recall! Sanierung!apikaler!Beherdungen! zahnärztliche!Kontrolle!alle!6!Monate! ! ! ! ! ! periopera>ve!AB6Prophylaxe! atrauma>sche!OP! wenig!Periostdenudierung! Abtragung!von!Knochenkanten! primär!plas>sche!Deckung! Ripamon>,!C.I.,!et!al.,!Decreased!occurrence!of!osteonecrosis!of!the!jaw!ayer!implementa>on!of!dental!preven>ve!measures!in!solid!tumour!pa>ents!with!bone!metastases! treated!with!bisphosphonates.!The!experience!of!the!Na>onal!Cancer!Ins>tute!of!Milan.!Ann!Oncol,!2009.!20(1):!p.!137645.! Osteonekrose! Implantate!bei!i.v.NBP! ! Kontraindika>on!! Guttenberg et al., 2008 Osteonekrose! Implantate bei oralen BP ! BP < 3 Jahre: ! Implantation möglich ! Aufklärung wichtig ! BP > 3 Jahre: ! BP < 3 Jahre + DM/Glukokortikoide: ! alternative Therapien anstreben Wang!et!al.,!2007! Osteonekrose! Parodontologie!bei!BPNTherapie! ! Schri_!für!Schri_! ! konserva>v! ! minimal!invasiv! ! primäre!Deckung! ! Heilungsverlauf!beobachten! ! post!OP!CHX!für!8!Wochen! ! enger!Recall! Krauth!et!al.,!2008! Osteonekrose! KFO!bei!BPNTherapie! ! Steigerung!im!remodeling! ! Steigerung!der!BP6Aufnahme! ! langsame!orthodon>sche!Bewegung! ! Kippung!sta_!körperliche!Bewegung! ! bei!ONJ!Kontraindika>on! Rinchuse et al., 2007 Bisphosphonate!vs!Denosumab! Zusammenfassung! ! • B6ONJ!&!D6ONJ!–!“Same,!same,!but!different!“! • gänzliche!andere!Pharmakodynamik! • Denosumab!ist!ein!Immunmodulator! • Adjuvante!Maßnahmen!verbessern!Outcome! • dentale!Ursachen!als!Auslöser!der!ONJ! • Therapieempfehlung!wie!bei!BONJ! • Drug!Holiday!sinnvoll! • ONJ!Fälle!unter!An>körpertherapie!(z.!Bsp.!Avas>n®)! AWMF6Register!Nr.007/091!Klasse:!S3!Bisphosphonat6assoziierte!Kiefernekrose!(BP6ONJ)!und!andere!Medikamenten6assoziierte!Kiefernekrosen! Osteonekrose/ONJ!6!M87.18! ! Erstvorstellung/Diagnose: ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Erstaufnahme* • Anamnese!(Dauer,!Art,!Dosierung,!Grunderkrankung),!Zahnstatus,!Zuweiser,!Auslöser,!Onkologe! • Foto,!OPTG!7F,!Dental!CT!8F!(bei!OK!mit!NNH,!bei!Malignomverdacht!mit!KM)! • Knochenbiopsie!in!LA!(ad!Histologie!und!ad!Bakteriologie!>!Vermerk:!V.a.!ONJ/Ac>nomykose!)! • Beginn!konserva>ve!Therapie!: !Augmen4n!1!g!p.o.!1/0/1 !Chlorhexidin!0,2%! Prothesenkarenz ! !Dalacin!600!mg!p.o.!1/1/1! !H2O2!3%! Rauchverbot ! !Avelox!400!mg!o.o.!0/1/0 !Salbeitee ! !! Bei*fortgeschriQener*ONJ*(Stadium*3)*umgehende*staBonäre*Aufnahme*erwägen** ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!>!ad*Termin*in*ONJVSprechstunde*(in*ca.*14d)* Therapieplanung: ! !!!!!!!!! !„paBentenspezifisch“ *!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!ONJVSprechstunde* • Befundbesprechung,!Evaluierung!der!konserva>ven!Therapie,!Pa>entenauÄlärung! • Kontaktaufnahme!mit!Infek>ologie!(Ac>nomykose)!&!Onkologie/Zuweiser!(Drug!Holiday!sinnvoll?)! • Therapieop>onen:! !konserva4ve!Therapie!mit!Langzeit!AB6Gabe!(6!Monate)! ! ! !minimalinvasive!Chirurgie!in!Lokalanästhesie! ! ! !Dekor4ka4on/Deckung!in!ITN!mit!adjuvanten!Maßnahmen! Bei*OP*in*ITN*10d*vor*OP*zusätzlich*Doxycyclin*200*mg*p.o.*1x1*als*Vorbereitung*für*Velscope* Nachsorge: ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!Nachsorge/ONJVSprechstunde* • konserva>ve!Therapie:!klinische!Kontrolle!alle!3!Monate,!OPTG!alle!6!Monate!! • chirurgische!Therapie:!Kontrolle)klinisch,)Foto)und)OPTG)6)Wochen,)3,)6)und)12)Monate)post)OP!) Bei*chirurgischem*Misserfolg*ad*Wiedervorstellung*in*der*ONJVSprechstunde* Version!4/2014! * Osteonekrose! Pa4entenfall!–!Stadium!3! Osteonekrose! Pa4entenfall!–!Stadium!3! Osteonekrose! Pa4entenfall!–!Stadium!3! [email protected]!
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