Stand der Forschung Jahresversammlung CFCH 2015 Philipp Latzin Forschung bei CF • In 2014: 1981 Publikationen • Nur eine Auswahl kann vorgestellt werden • Diese Auswahl ist sehr subjektiv • Versuch, einen Bezug zur klinischen Relevanz herzustellen Fortschritte in der Behandlung Mittleres Überleben bei CF Heterogenität 20 30 40 50 60 Neueste Daten aus Kanada Kanadisches CF-Register: 5787 Patienten Stephensen, ERJ 2015 Neueste Daten aus Kanada Faktoren, die zu einem schlechteren Verlauf beitragen: • • • • Weibliches Geschlecht Anzahl Exazerbationen pro Jahr Untergewicht Verschiedene selten Keime Stephensen, ERJ 2015 Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Neugeborenen-Screening • Ausblick / kritische Gedanken Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Neugeborenen-Screening • Ausblick / kritische Gedanken => Pathophysiologie der Lungenerkrankung Davis, NEJM 2013 Davis, NEJM 2013 Pathophysiologie – frühe CF Infektion (= Bakterien) oder Inflammation (=Entzündung): Was kommt zuerst? Neuer Aspekt: Zilienfunktion Pathophysiologie – frühe CF – Zilien Pathophysiologie – Zilien bei CF Neue Studie: Birkett, AJRCCM 2014 Auch ohne Infektion oder Inflammation besteht eine Transportstörung des Mukus bei CF Diese ist abhängig von der Dicke der MukusSchicht und durch die Zilien verursacht Siehe pdf Zilien bei CF – klinische Relevanz Was heisst das? Clearance ist auch wichtig ohne Bakterien und ohne Entzündung. Ab Zeitpunkt Diagnose scheint Physiotherapie und Inhalation mit NaCl sinnvoll. Pathophysiologie – frühe CF Was ist wichtiger für den klinischen Verlauf: Infektion oder Inflammation? Daten aus Australien, ARREST-CF Studie: Neugeborenen-Screening, dann Follow-Up mit CT, BAL, Lungenfunktion jeweils im Alter von 3 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre, 3 Jahre und 6 Jahre Inflammation oder Infektion Sly et al., NEJM 2013 Inflammation versus Infektion Sly et al., NEJM 2013 Inflammation versus Infektion Sly et al., NEJM 2013 Inflammation bei CF – klinische Relevanz Was heisst das? Nicht nur die Bakterien in der Lunge sind entscheidend, sondern auch wie die Abwehr des einzelnen Patienten darauf reagiert. Ob eine frühzeitige (medikamentöse) Veränderung der Abwehr im Verlauf hilft, ist derzeit noch unklar. Pathophysiologie – Mikrobiom Mikrobiom: Gesamtheit der bakteriellen Flora im Körper Lunge ist nicht steril, sondern immer mit Millionen verschiedenen Bakterien besiedelt. Man kann heutzutage auch die Gesamtheit der verschiedenen Bakterien in der Lunge bestimmen. Warum relevant für CF? Pathophysiologie – Mikrobiom Rogers et al. Thorax 2014 Mikrobiom Erb-Downward et al. PLoS One 2011 knapp 3-jähriges Mädchen Brown et al. AnnalsATS 2014 knapp 3-jähriges Mädchen Brown et al. AnnalsATS 2014 Lunge im Vergleich zum Rachenabstrich Brown et al. AnnalsATS 2014 Mikrobiom – aktuelle Sicht Marsland et al. Nat Rev Imm 2014 Mikrobiom bei CF – klinische Relevanz Was heisst das? Nicht nur einzelne Bakterien in der Lunge sind wichtig für das „Milieu“, sondern die Gesamtheit der Bakterien. Evtl. kann eine (medikamentöse) Veränderung der Gesamtheit der Bakterien dieses „Milieu“ positiv beeinflussen – z.B. Probiotika oder gezielter Einsatz von Bakterien. Erste Studien dazu laufen bereits. Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Früherkennung • Ausblick / kritische Gedanken Diagnostik – MRT (Kernspin) Wielpütz et al. AJRCCM 2014 MRT (Kernspin): vor und nach iv-Antibiotika Wielpütz et al. AJRCCM 2014 Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Früherkennung • Ausblick / kritische Gedanken Neue Medikamente – Mutationen bei CF Quintana-Gallego et al. Arch Bronchopneum 2014 Ivacaftor – Lungenfunktion Ramsey et al. NEJM 2012 Ivacaftor – Schweisstest Ramsey et al. NEJM 2012 Ivacaftor in der Schweiz Lenherr et al. SMF 2014 Lumacaftor & Ivacaftor Boyle et al. Lancet Resp Med 2014 Ataluren Kerem et al. Lancet Resp Med 2014 Ataluren Kerem et al. Lancet Resp Med 2014 Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Früherkennung • Ausblick / kritische Gedanken Warum brauchen wir Früherkennung? Neugeborenen-Screening • In der Schweiz seit 2011 • Klinischer Alltag: asymptomatische neugeborene Patienten prophylaktische – lungenerhaltende – Therapie • Gesunde Lunge notwendig für Lungenwachstum CT mit 2 und 3 Jahren 143 CF Patienten Mott et al., Thorax 2012 Relevanz für das Lungenwachstum 100% Frühe Lungenerkrankung 75% 50% Schwere Symptome 25% Geburt Alter in Jahren Adapted from Ramsey et al., AJRCCM 2014 Wie kann man Früherkennung durchführen? Verschiedene Möglichkeiten der Früherkennung: • Bakterien / Entzündung: Bronchoskopie und BAL • Struktur: CT / MRT • Funktion: Lungenfunktion Lungenfunktion – FEV1 100 90 80 70 60 2004 50 1990 40 30 20 10 0 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Age (years) Wie kann man die Funktion sonst noch messen? => Verteilungsstörung US CF Foundation Was ist Verteilungsstörung? gesunde Lunge homogene Verteilung kranke Lunge inhomogene Verteilung Hyperpolarized Helium-MRI Warum Verteilungsstörung messen? Physiologie: 0 1 2 3 Die “kleinen” Atemwege 4 • essentiell für den Gasaustausch • ca. 90% Lungenvolumen • ca. 10% Atemwegswiderstand 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Periphere Atemwege 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23+ Wie kann man Verteilungsstörung messen? Gasauswaschverfahren MBW – multiple-breath-washout = viele Atemzüge Mass für die Verteilungsstörung: LCI (lung clearance index) MBW – bei Kindern mit CF London, Kinder 6 – 10 Jahre: 60 CF, 45 Kontrollen Owens et al., Thorax, 2011 LCI vs. FEV1 in Bern 83 CF, 53 Kontrollen; 4-15 Jahre Singer et al. Ped Pulm 2013 Als Outcome bei Studien – Bsp. Ivacaftor LCI FEV1 Post-hoc sample-size calculation: 5 LCI vs. 22 FEV1 Davies et al. Lancet Resp Med 2013 Bei Ivacaftor in der Schweiz Lenherr et al. SMF 2014 Früherkennung in der Schweiz: Kohorten-Studie, multizentrisch, nach NBS: • Messung der Verteilungsstörung in der Lunge • Engmaschiges Verfolgen der Kinder im ersten Lebensjahr (u.a. wöchentliche Anrufe) Übersicht Forschung allgemein • Pathophysiologie • Diagnostik • Therapie Schweiz-spezifisch • Früherkennung • Ausblick / kritische Gedanken Ausblick / kritische Gedanken - Kosten Kosten für Ivacaftor • In der Schweiz: ca. CHF 28‘000.- / Monat • Bisher wenige Patienten betroffen • IV zahlt bisher bei den meisten Mutationen • Wie wird das mit Lumacaftor sein? kritische Gedanken – Forschung Forschung in der Schweiz I: 2014 konnten CHF 50‘000.- vergeben werden kritische Gedanken – Forschung Forschung in der Schweiz II: Bei allen grossen Medikamentenstudien spielt die Schweiz keine Rolle: - Zu viele kleine Zentren - Zu aufwändige Zulassung - Zu hohe Kosten Beispiel LCI ECFS kritische Gedanken – Ausblick III Mittleres Überleben in der Schweiz: unklar? Wieviele CF-Patienten gibt es in der Schweiz: unklar? Es gibt kein Register... Es gibt keine Möglichkeit, sich zu informieren... - für die Patienten - für die Behandlungsteams Zusammenfassung Stand der Forschung Vielversprechend: • Neues Verständnis der Pathophysiologie • Neue diagnostische Möglichkeiten • Neue bahnbrechende Medikamente • Wir in der Schweiz sind dort dabei ABER: • Fortlaufende Unterstützung ist nötig (finanziell) • Mehr Transparenz (Register etc.) wünschenswert
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