Therapie des Uterus myomatosus im Wandel Dr. Lilli Kock Evangelisches Diakoniekrankenhaus Gliederung ! Übersicht Therapiestrategien ! Ulipristalacetat (UPA) = Esmya® ! Übersicht Zulassungsstudien ! PEARL IV Studie (Zulassung zur Langzeit-Intervall-Therapie) - Studiendesign - Ergebnisse - Diskussion - Anwendung UPA Therapiestrategien ! Chirurgisch ! Medikamentös - Orale Kontrazeptiva - IUP (Progesteron) - GnRH-Analoga - Ulipristalacetat (Esmya®) ! Interventionelle Radiologie Ulipristalacetat = PGL4001 = UPA (Esmya®) Selektiver Progesteronrezeptormodulator ! wirkt auf Progesteronrezeptoren an Myo- und Endometrium ! hemmt Proliferation und induziert Apoptose in Myomzellen ! hemmt die Ovulation ! hat kaum Effekte auf den Östrogenspiegel Zulassungsstudien Ulipristalacetat (Esmya®) Phase III Studien: ! PEARL I und II ! PEARL III und PEARL III extension ! PEARL IV PEARL = PGL4001's (ulipristal acetate) Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata PEARL I und II (Phase III – Studien ) ! Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Ulipristalacetat (UPA) zur Therapie von Myomen "# Erstzulassung im Februar 2012 zur Gabe von einem Zyklus präoperativ PEARL I PEARL II PEARL III und IV (Phase III – Studien) ! Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeit-IntervallTherapie mit Ulipristalacetat (UPA) "# Zulassung zur Langzeit-Intervall-Therapie im Mai 2015 PEARL III PEARL IV Part I PEARL IV Part II Aktuelle Zulassung (seit Mai 2015) „Ulipristalacetat ist indiziert zur Intervall-Therapie mittlerer bis starker Symptome durch Gebärmutter-Myome bei erwachsenen Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter.“ „Ulipristalacetat ist indiziert zur präoperativen Behandlung mittlerer bis starker Symptome durch Gebärmutter-Myome in erwachsenen Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, für die eine Operation vorgesehen ist.“ Zeitliche Übersicht März 2012 PEARL I PEARL II Erstzulassung 2013 Jan 2014 März 2015 Mai 2015 Okt 2015 2016 PEARL III PEARL IV UPA-LIT PEARL IV PEARL III ext Zulassungs- (Part I) Zulassung der (Part II): 4 II mit erweiterung reinUPA-Zyklen 8 UPA-‐ medikamentösen Zyklen Langzeit-IntervallTherapie PEARL IV Multizentrische randomisierte doppelblinde Phase III Studie Studienziel: Effektivität und Sicherheit von wiederholten 12-wöchigen Behandlungszyklen mit Ulipristalacetat (UPA) 5 mg oder 10 mg für das Langzeitmanagement symptomatischer Uterusmyome zu untersuchen. PEARL IV Studiendesign 451 Patientinnen, randomisiert für 5 mg bzw. 10 mg UPA 4 sequentielle UPA-Behandlungszyklen über je 12 Wochen PEARL IV Teil 1 Teil 2 UPA UPA UPA UPA 12 Wo. 12 Wo. 12 Wo. 12 Wo. UPA 5 mg oder 10 mg (doppelblind) Blutung PEARL IV Primärer Endpunkt: Anteil der Patientinnen mit Amenorrhoe am Ende aller 4 Behandlungszyklen. Amenorrhoe = 35 Tage Blutungsfreiheit. Sekundäre Endpunkte: • • • • • • Amenorrhoe nach jedem Zyklus Blutungskontrolle während der Behandlung Zeit bis zur Amenorrhoe Myom-Volumen Lebensqualität (QoL) Schmerzen Sicherheit: • Nebenwirkungen (AE) • Endometriumsdicke und –histologie • u.v.m. PEARL IV Ergebnisse ! Amenorrhoe ! Blutungskontrolle ! Blutungsstärke zwischen den Behandlungszyklen ! Myom-Volumen-Reduktion ! Effekte auf das Endometrium ! Nebenwirkungen Anteil der Patientinnen mit Amenorrhoe Amenorrhoe 71,8% 74,1% 73,3% 69,6% UPA-‐Zyklus Zeit bis zur Amenorrhoe (Median) 1 5 Tage (2-‐9 Tage) 2 5 Tage (4-‐9 Tage) 3 6 Tage (4-‐10 Tage) 4 5 Tage (4-‐9 Tage) Blutungskontrolle • Pictorial bleeding assessment chart (PBAC) Blutungskontrolle = PBAC-Wert < 75 Hypermenorrhoe = PBAC-Wert >100 Median PBAC score Blutungsstärke – 1. Menstruation nach jedem Behandlungszyklus Hypermenorrhoe Blutungskontrolle N = 218 N = 214 N = 172 N = 156 N = 159 N = 152 N = 148 N = 143 Daten wurden an den Tagen 1-8 der ersten Menstruation nach Behandlungsende gesammelt, Blutungskontrolle ist definiert durch einen PBAC-Wert < 75, Hypermenorrhoe ist definiert durch einen PBAC-Wert >100. Blutungskontrolle – während UPA-Einnahme Anteil der Patientinnen (%) Anteil der PaPenPnnen mit kontrollierter Blutung in % (FAS1) N = 205 N = 197 N = 199 N = 191 N = 197 N = 191 N = 202 N = 192 Anteil der Patientinnen (%) Myom-Volumen-Reduktion PaPenPnnen mit klinisch signifikanter RedukPon des Myom-‐Volumens ≥ 50%a (FAS1) N = 207 N = 198 N = 189 N = 173 N = 166 N = 160 N = 158 N = 206 N = 200 N = 193 N = 177 N = 170 N = 159 N = 160 Volumen und Durchmesser Die Myomsprechstunde Effekte auf das Endometrium - Histologie histologisch unphysiologische gutartige Aspekte des Endometriums vor Beginn (%) nach Zyklus 2 nach Zyklus 4 Follow-‐up 5 mg 7,8 16,3 16,2 9,0 10 mg 8,4 19,2 10,3 6,3 Anstieg während der Therapie, aber voll reversibel nach Therapieende Effekte auf das Endometrium - PAEC PAEC – Progesteron-Rezeptor assoziierte endometriale Veränderungen (Progesterone Receptor Associated Endometrial Changes) • • • • • • inaktiv erscheinendes Endometrium mitotisch wenig aktiv (schwach proliferierend) erhöhte Apoptose im glandulären Epithel kompaktes Stroma Ungleichgewicht zwischen stromalem und epithelialem Wachstum zystisch erweiterte Drüsen mit gemischtem östrogenem (mitogenem) und gestagenem (sekretorischem) Effekt im glandulären Epithel Nebenwirkungen UPA 10 mg (N = 221) UPA 10 mg (N = 205) UPA 10 mg (N = 188) UPA 10 mg (N = 174) Pat. mit ≥ 1 AE 98 (44,3) 60 (29,3) 38 (20,2) 33 (19,0) Kopfschmerzen 24 (10,9) 6 (2,9) 5 (2,7) 4 (2,3) Hitzewallungen 15 (6,8) 6 (2,9) 5 (2,7) 7 (4,0) Influenza 8 (3,6) 1 (0,5) 0 2 (1,1) NasopharyngiPs 8 (3,6) 1 (0,5) 2 (1,1) 2 (1,1) Müdigkeit 7 (3,2) 2 (1,0) 1 (0,5) 1 (0,6) Übelkeit 4 (1,8) 0 0 2 (1,1) Unterbauch-‐ schmerzen 4 (1,8) 1 (0,5) 0 0 Anämie 2 (0,9) 1 (0,5) 0 0 Akne 4 (1,8) 1 (0,5) 0 0 Bluthochdruck 3 (1,4) 1 (0,5) 0 0 Brustschmerzen 5 (2,3) 0 1 (0,5) 2 (1,1) Schwindel 2 (0,9) 1 (0,5) 0 0 Diskussion ! 75% der Pat. erhielten alle 4 Zyklen UPA ! >70% der Pat. nach 4 Zyklen in der Amenorrhoe, gute Blutungskontrolle während der UPA-Einnahme, Blutungsstärke in der Behandlungspause deutlich reduziert ! deutliche Schmerzreduktion ! Endometrium-Verdickung/-Veränderungen reversibel ! Nebenwirkungen: Kopfschmerzen ! keine klinisch bedeutenden Unterschiede zwischen 5mg und 10mg UPA Diskussion ! keine Langzeitdaten bzgl. Rezidive ! keine endgültige Therapie ! Kosten: Dreimonatspackung (84 Tbl.) 573 € • Angebot an alle Pat. in fortpflanzungsfähigem Alter mit • symptomatischem Uterus myomatosus • gute Alternative für Pat., welche eine chirurgische Therapie ablehnen oder für eine solche aufgrund von Komorbiditäten nicht in Frage kommen • präoperative Behandlung von stark anämen Pat. Praktische Anwendung Diagnose: Uterus myomatosus • Behandlungsbeginn immer während der ersten Woche der Menstruation. • Zwischen den Behandlungszyklen Therapiepause von 2 Monatsblutungen. • Wiederholung der Zyklen beliebig oft. Praktische Anwendung ! aktuell keine Hinweise für erhöhte Thrombosegefahr unter UPAEinnahme ! Anovulationsrate 80 % nach 3 Monaten UPA-Einnahme => Kontrazeption ! Orale Antikonzeptiva und hormonelle IUP kontraindiziert Vielen Dank!
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