Powered by Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustriebw.de/de/fachbeitrag/aktuell/amputation-an-malariaparasiten/ Amputation an Malaria-Parasiten Im September 2015 erarbeiteten die Vereinten Nationen einen Katalog mit 17 Nachhaltigkeitszielen (SDGs). Auf Platz drei dieser SDGs befindet sich die Sicherstellung gesunden Lebens mit weiteren Zielen, die gemäß der Agenda 2030 erreicht sein sollen – die Bekämpfung von Malaria ist eines von ihnen. Durch die Grundlagenforschung von Prof. Dr. Freddy Frischknecht und Mirko Singer vom Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg ist ein kleiner von vielen Schritten getan. Anopheles stephensi, Überträger der Malaria auslösenden Plasmodien, beim Blutsaugen © Universitätsklinikum Heidelberg / Singer Der häufigsten Tropenkrankheit Malaria, hervorgerufen durch Parasiten, die von weiblichen Stechmücken der Gattung Anopheles übertragen werden, fallen bei jährlich 300 Millionen Erkrankungen weltweit fast eine halbe Million Menschen zum Opfer. Seit Jahrzehnten wird an Impfstoffen geforscht – so machte trotz begrenzter Wirksamkeit zuletzt der Impfstoff RTS,S viel Hoffnung. Neue Forschungsergebnisse aus den USA schlagen die Freisetzung von gentechnisch veränderten Stechmücken vor, welche durch Einbringen von Resistenzgenen mit Hilfe der nicht unumstrittenen CRISPR-Technik gegen Plasmodien immun sind und diese deaktivieren. Die Stechmücken sollen sich in den Malariagebieten ausbreiten und dadurch die Parasiten ausrotten. Das Problem: Man müsste über 60 Malaria übertragende Arten modifizieren. Auch sprechen unvorhersehbare Auswirkungen auf das Ökosystem dagegen. Prof. Dr. Freddy Frischknecht vom Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg verfolgt dagegen einen anderen Weg: über genetische Modifikationen der Plasmodien. Diese stellte er kürzlich in einer Publikation vor 1. Plasmodien, einzellige und selbstbewegende Eukaryoten, haben im Lauf der Evolution eine tückische Strategie entwickelt sich auszubreiten: Durch einen Stich einer infizierten Anophelesmücke gelangen sie über die Unterhaut in die Blutbahn des Menschen und dringen bis in die Leber vor. Sie vermehren sich in deren Zellen und befallen schließlich rote Blutkörperchen. In diesen eingeschlossen besteht für das Immunsystem keine Chance, die sich weiter vermehrenden Plasmodien zu entdecken. Sticht nun erneut eine Anophelesmücke, wiederholt sich durch Übertragung der Parasiten aus dem Blut des Menschen der Kreislauf. Übrig bleibt ein stark geschwächter Patient mit den typischen Symptomen – wiederkehrendes Fieber und Anämie. Diese Strategie wurde bereits Alexander dem Großen oder dem Pharao Tutanchamun zum Verhängnis. Schnitt am eigenen Genom Spätes Leberstadium eines Parasiten, der Merozoiten gebildet hat, welche Erythrozyten befallen. DNA rot markiert, Aktin grün und Merozoiten blau. © Universitätsklinikum Heidelberg / Singer „Eukaryotische Parasiten sind ein perfektes Beispiel für eine fortgeschrittene Evolution“, erzählt Mirko Singer, Erstautor der Veröffentlichung. Bei ihm am Institut in Heidelberg finden sich mehrere verschiedene bildgebende und biophysikalische Technologien vereint mit klassischen molekulargenetischen Apparaturen. Genau hier wird mit Modellorganismen daran geforscht, wie man die Parasiten, wenn sie in den menschlichen Körper gelangen, daran hindern kann, die Malaria auszulösen. Im Rahmen ihrer Forschung stellen Frischknecht und Singer eine Form der genetischen Abschwächung des Parasiten vor. Genetisch abgeschwächte Parasiten sind so mutiert, dass sie eine Krankheit nur stark beschränkt auslösen und vom Immunsystem ausreichend erkannt und abgewehrt werden können. Hier liegt also wie bei der Polioimpfung ein aktives Training der Immunabwehr für spätere Infektionen durch den pathogenen Erreger vor. Bisherige Versuche beschränken sich auf die gentechnische Deletion von maximal drei Genen des Parasiten, um dessen Entwicklungsprozess zeitspezifisch in der Leber zu stoppen und ihn damit zur leichten Beute des Immunsystems zu machen. Diese und auch durch γ-Bestrahlung abgeschwächte Parasiten lösen in Nagermodellen teilweise trotzdem die typischen Symptome aus. Nicht zuletzt deswegen ist eine Übertragung der Methode auf den Menschen schwierig und risikobehaftet. In der Publikation wird eine alternative Methode zur Erlangung von genetisch abgeschwächten Parasiten (GAP) geschildert. Das Ziel ist, einer möglichen Vakzinierung näher zu kommen. „Wir wollten eine neuartige Methode schaffen, um die Entwicklung des Parasiten in bestimmten Stadien zu stoppen – und zwar genau zum Zeitpunkt, in dem wir es wollen“, so Singer. Hierfür führte er Gene für Zinkfingernukleasen (ZFN) in eines der 14 Chromosomen des Erregers ein. Zinkfingernukleasen sind DNA-schneidende Enzyme, die je nach Design eine spezifische Zielsequenz erkennen und zerschneiden. Führt man genau jene Sequenz ebenfalls ein, wird diese geschnitten, sobald die ZFN-Gene aktiv sind. Den Zeitpunkt dieser Aktivität konnte Singer mit Hilfe von verschiedenen zelleigenen Promotoren kontrollieren und dadurch den Parasitenzellzyklus zu bestimmten Zeitpunkten stoppen. Ziele der genetischen Modifikation sind ein von den ZFN eingeleiteter Doppelstrangbruch der DNA und ein darauffolgender Verlust von mehreren hundert Genen. „In jeder unserer Körperzellen passieren täglich Doppelstrangbrüche. Diese werden jedoch repariert oder die Zelle bringt sich selbst um“, erklärt Singer. „Der analoge Reparaturmechanismus existiert in Plasmodien nicht und in bestimmten Phasen haben sie zur Reparatur nur eine Genomkopie – das haben wir ausgenutzt“. Das Wettrüsten der Parasiten Stellt eine Methode zur Amputation von Plasmodien um mehrere hundert Gene vor, um sie abzuschwächen: Mirko Singer. © BIOPRO/Hinkelmann Dennoch gab es im Versuch einige Parasiten, die überlebten, sich weiterentwickelten und im Nagermodell die Krankheit auslösten. Singer identifizierte auch den Reparaturmechanismus. "Das hier verantwortliche, rudimentäre microhomology-mediated end joining ist noch relativ unerforscht." Auch könnten bei einer möglichen Vakzinierung mit Hilfe der genetisch abgeschwächten Parasiten die Zinkfingernukleasen mutieren. „Deswegen muss man immer mehrere Sicherheiten einbauen, die sich gegenseitig unterstützen“, erläutert Singer mit Verweis auf die Folgen einer Vakzinierung mit nicht erfolgreich abgeschwächten Parasiten. Plasmodien sind sehr wandlungsfähige Einzeller. Aufgrund der sich dadurch rasant entwickelnden Resistenzen auch gegen fast alle Standardtherapeutika schlugen bisher mehrere Versuche fehl, die Krankheit Malaria auszurotten. „Ich rechne nicht damit, dass in den nächsten Jahrzehnten die Malaria ausgerottet wird“, blickt Singer auf die Zukunft. Obwohl sie laut WHO Malaria Report im Rückzug ist, teilt Frischknecht diese Prognose. „Um Richtung Ausrottung zu gehen, veranschlagt die WHO im Jahr ca. dreimal so viel Geld, als sie im Moment dafür dediziert zur Verfügung hat.“ Langfristig haben Frischknecht und Singer aber grundsätzlich gezeigt, wie man die Erreger im ersten Schritt abschwächen kann, wenn sie auch im schlimmsten Fall mutieren und wieder pathogen werden können. Im Falle einer anschließenden Vakzinierung würde unserem Immunsystem nahezu das ganze Repertoire an Oberflächenantigenen des Erregers präsentiert werden. Ob die hier beschriebene Methode zur Abschwächung der richtige Weg ist, bleibt bis heute unklar, so Singer. „Es könnte sein, dass es im Endeffekt eine ganz andere Lösung gibt“, erklärt er. „Oder auch gar keine.“ 1 Originalpublikation: Singer et al.: Zinc finger nuclease-based double-strand breaks attenuate malaria parasites and reveal rare microhomology-mediated end joining, Genome Biology (2015) 16:249, DOI 10.1186/s13059-015-0811-1 Fachbeitrag 22.02.2016 Jens Hinkelmann © BIOPRO Baden-Württemberg GmbH Weitere Informationen Prof. Dr. Freddy Frischknecht Tel.: +49 (0)6221 5665-37, -46 E-Mail: freddy.frischknecht(at)med.uni-heidelberg.de AG Frischknecht, Universitätsklinikum Heidelberg Der Fachbeitrag ist Teil folgender Dossiers Impfstoffentwicklung Prävention Impfstoff Gentechnik Immunsystem Malaria Das könnte Sie auch interessieren ... 08.02.2016 MalVa GmbH – mit Proteincocktail zum potenziell hochprotektiven Malaria- Impfstoff 16.11.2015 Vaccine development for malaria and/or neglected infectious diseases 17.10.2011 Krebserregende humane Papillomviren und ihre Bekämpfung 08.07.2011 Neue Impf-Technologie entwickelt 30.08.2010 Ein Zentrum der Leberkrebsforschung 09.03.2015 Krebstherapie durch Aktivierung des Immunsystems
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