Rasch progredientes Atemver sagen bei einem Geschwisterpaar

FALLBERICHTE
903
Eine sehr seltene Erbkrankheit
Rasch progredientes Atemver
sagen bei einem Geschwisterpaar
Kathleen Jahn a , Nicolas Bonadies b , Alicia Rovo b , Spasenija Savic c , John David Aubert d ,
Hans Beat Ris e , Daiana Stolz a , Michael Tamm a
Klinik für Pneumologie, Universitätsspital Basel, Schweiz; b Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Basel, Schweiz; c Institut für Pathologie, Universitäts
spital Basel, Schweiz; d Klinik für Pneumologie, Universitätsspital Lausanne, Schweiz; e Klinik für Thoraxchirurgie, Universitätsspital Lausanne, Schweiz
a
Fallbeschreibungen
lag im Normbereich (1,45). Die Histologien der thora-
Ein 38-jähriger kaukasischer Patient stellte sich vor
linken Unterlappen zeigten kleine subpleuralen und
koskopischen Lungenbiopsie aus der Lingula und dem
aufgrund eines seit zwei bis drei Jahren anhaltenden
paraseptalen, fleckförmigen Fibroseareale, begleitet
unproduktiven Hustens, intermittierend mit weissem
von einer geringen lymphozytären Entzündung und
Auswurf und Anstrengungsdyspnoe NYHA II–III. Es be-
dem Nachweis eines kleinen solitären epitheloid-
standen keine relevanten Vorerkrankungen und keine
zelligen Granuloms (Abb. 2). Das histologische Muster
Allergien. Status nach Nikotinkonsum von kumulativ
konnte keiner spezifischen interstitiellen Pneumo-
15 Pack years. Abgesehen von einer leicht reduzierten
pathie zugeordnet werden, insbesondere lag kein
Thrombozytenzahl waren die übrigen Laborwerte un-
UIP-(usual interstitial pneumonia-)Muster vor. Differen-
auffällig. Die Lungenfunktion zeigte eine restriktive
tialdiagnostisch wurde aufgrund des erhöhten Lym-
Ventilationsstörung und eine eingeschränkte Diffusi-
phozytenanteils in der BAL und dem histologischen
onskapazität. Im nachfolgend durchgeführten CT-Tho-
Nachweis eines kleinen Granuloms eine Hypersensiti-
rax kamen diffuse ground-glass-Verschattungen ohne
vitätspneumonitis (exogen allergische Alveolitis, EAA)
Prädominanz und ein interstitielles Muster mit sub-
in Betracht gezogen, wobei die subpleural betonte
pleural fibrotischen Veränderungen und Traktions-
Verteilung der Fibrose mit fehlenden bronchiolo-
bronchiektasen zur Darstellung (Abb. 1), vereinbar mit
zentrischen Veränderungen hierfür untypisch waren.
einer pulmonalen Fibrose. Die bronchoalveoläre La-
Die mikrobiologischen Resultate waren unauffällig.
vage (BAL) zeigte eine mässige Lymphozytose (38%) mit
Es wurde eine immunsuppressive Therapie mit Predni-
einer eosinophilen Granulozytose (10%) und eine er-
son begonnen und im Verlauf Mycophenolat als Kom-
höhte Anzahl an Mastzellen. Der CD4/CD8-Quotient
binationspräparat additiv ergänzt.
Abbildung 1: Lungenfibrose-Verlauf des Bruders (Jahrgang 1973).
Abbildung 3: Lungenfibrose-Verlauf der Schwester (Jahrgang 1969) mit postinterventionellem Pneumothorax 9/2013
und liegender Bülau-Drainage.
SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM
2015;15(40):903–906
FALLBERICHTE
904
Unter der Immunsuppression konnte weder ein rele-
terstitiellen Pneumopathie (Abb. 3). In der thorakosko-
vanter subjektiver Benefit erzielt noch eine Besserung
pischen Lungenbiopsie der Schwester zeigten sich deut-
der Lungenfunktion verzeichnet werden. 15 Monate
lich ausgeprägtere Veränderungen im Vergleich zur
nach der Erstkonsultation und einer Steigerung der
Biopsie des Bruders. Erneut waren die Veränderungen
Mycophenolat-Dosis, aufgrund einer massiven pulmo-
nicht einem definierten histologischen Muster einer
nalen Verschlechterung, trat bei dem Patienten eine
interstitiellen Pneumopathie zuzuordnen (Abb. 4).
akute Thrombopenie auf (<20× 109/l). Zur weiterfüh-
Aufgrund der diagnostizierten interstitiellen Pneumo-
renden Abklärung wurde eine Knochenmarkspunk-
pathie und der Beteiligung des Knochenmarks beim
tion durchgeführt, die die Diagnose eines myelodys-
Bruder wurde die Diagnose einer Dyskeratosis congenita
plastischen Syndroms (MDS) darlegte.
vermutet, die sich in einer Chromosomenanalyse mit
Zwischenzeitlich stellte sich die 40-jährige Schwester
Nachweis einer TERC-Mutation und aufgrund der deut-
des Patienten mit identischen Symptomen, jedoch
lich verkürzten Telomere beweisen liess. Das genetische
deutlich fortgeschritteneren radiologischen Verände-
familiäre Screening führte zum identischen Nachweis
rungen bei uns vor. Sie hatte bis anhin gedacht, sie
einer heterozygoten Mutation im TERC-Gen mit einer
leide an einem Anstrengungsasthma, ohne dass sie
Alteration zweier Basen von Guanosin auf Tyrosin in der
sich pneumologischen Abklärungen unterzogen hatte.
Position 259 und 260 bei der Schwester. Das TERT-Gen
Lungenfunktionell ergab sich bei ihr ebenfalls eine
wies keinerlei Veränderungen auf (Abb. 5). Es konnte so-
mittelschwere Restriktion und eine Diffusionsstörung
mit eine autosomal-dominant vererbte Telomeropathie
sowie radiologisch das Bild einer fortgeschrittenen in-
mit vor allem phänotypisch vorliegender Lungenfibrose
A
B
Abbildung 2: Histologie offene Lungenbiopsie des Bruders (Jahrgang 1973).
Lungenkeilresektat des Bruders. A: Geringe, herdförmig betonte subpleurale und paraseptale Fibrose mit geringer lymphozytärer
Entzündung (HE, 25×). Die Veränderungen sind unspezifisch und lassen sich nicht einem definierten histologischen Muster
einer interstitiellen Lungenerkrankung zuordnen. B: Der Nachweis eines solitären, kleinen epitheloidzelligen Granuloms (Pfeil)
liess differentialdiagnostisch an eine Hypersensitivitätspneumonitis denken, obwohl das Fehlen eines bronchiolozentrischen
Verteilungsmusters der Veränderungen hierfür nicht typisch ist (HE, 400×).
A
B
Abbildung 4: Histologie offene Lungenbiopsie der Schwester (Jahrgang 1969).
Lungenkeilresektat der Schwester: A: Ausgedehnte, herdförmig betonte subpleurale Fibrose, begleitet von einer mässigen
lymphozytären Entzündung unter Ausbildung von Lymphfollikeln (HE, 50×). B: Im Randbereich der Fibrose ausgedehnte
fibroblastäre Gewebsproliferate (sog. fibroblastic foci) (HE, 50×). Die Veränderungen, auch bronchiolozentrisch und paraseptal
vorhanden (hier nicht abgebildet), waren ebenso wenig einem definierten histologischen Muster einer interstitiellen Lungen erkrankung zuzuordnen.
SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM
2015;15(40):903–906
FALLBERICHTE
905
(familiär) nachgewiesen werden. Die umfassenden Ab-
versagen und musste mit veno-venöser extrakorpora-
klärungen bezüglich eines prädisponierenden Allergens
ler Membranoxygenierung (ECMO) behandelt werden.
im Rahmen der vermuteten Hypersensitivitätspneumo-
Im Oktober 2013 gelang notfallmässig eine erfolgrei-
nitis blieben bei dem Geschwisterpaar ohne Ergebnis.
che bilaterale Lungentransplantation.
Die erweiterte Familienanamnese zeigte keine Hinweise
Die Autopsie der Lunge des Bruders als auch die ex-
für eine Erkrankung beider Elternteile. Die Mutter wurde
plantierte Lunge der Schwester zeigten jeweils eine aty-
ebenfalls umfassend abgeklärt und zeigte einen un-
pische Lungenfibrose ohne klares UIP-Pattern. Es fanden
auffälligen Befund. Der Vater war bereits im Alter von
sich jedoch trabekuläre fibrotische Veränderungen.
59 Jahren an einem komplizierten Verlauf bei einer
Granulome konnten nicht nachgewiesen werden. Die
akuten Appendizitis verstorben. Relevante Vorerkran-
Abklärung einer weiteren Schwester ohne respiratori-
kungen waren nicht bekannt.
sche Beschwerden blieb unauffällig.
Im Verlauf verschlechterte sich der Zustand des Bru-
Erfreulicherweise traten die in der Literatur beschrie-
ders rapide mit dem Auftreten einer Panzytopenie und
benen Spätfolgen nach einer Lungentransplantation
einer respiratorischen Insuffizienz. Der Patient ver-
bei Dyskeratosis congenita wie Wundheilungsstörungen
starb innert weniger Wochen im Juli 2013. Eine allo-
im kurzfristigen oder Nierenfunktionseinschränkun-
gene Stammzelltransplantation (SCT) war aufgrund des
gen im langfristigen Verlauf bei unserer Patientin nicht
respiratorischen Versagens unmöglich.
auf. Im Langzeitverlauf bis Januar 2015 zeigt sich in
Die betroffene Schwester erlitt ebenfalls eine rasante
der Lungenfunktion eine leichte Restriktion mit einer
Verschlechterung der interstitiellen Pneumopathie im
leichten Diffusionsstörung, was stabilen Werten ohne
Zeitraum von nur wenigen Wochen mit dem Bild einer
Abnahme, verglichen mit den persönlichen Bestwer-
Endstadium-Lungenfibrose, trotz etablierter Immun-
ten, nach der Lungentransplantation entspricht.
suppression mit Mycophenolat und Prednison direkt
nach Diagnosestellung. Aufgrund der Vorinformationen
aus dem klinischen Verlauf des Bruders wurde bei der
Diskussion
Patientin nach Ausschluss eines MDS in der Knochen-
Die Dyskeratosis congenita (DC) ist eine sehr seltene
markspunktion bereits frühzeitig eine Lungentrans-
Erkrankung mit einem durchschnittlichen Manifesta-
plantationsabklärung durchgeführt. Innert weniger
tionsalter in der frühen Kindheit und einer deutlich er-
Wochen erlitt die Patientin ein fulminantes Lungen-
höhten Mortalität aufgrund pulmonaler Komplikationen. Es sind nur vereinzelte Fälle beschrieben mit einer
Erstmanifestation jenseits des 30. Lebensjahres. Die
charakteristische mukokutane Trias setzt sich zusammen aus einer Nageldystrophie, einer oralen Leukoplakie und einer abnormen Hautpigmentierung [1, 2].
Spätfolgen können diverse Organsysteme betreffen,
wie zum Beispiel das Knochenmark in Form des myelodysplastischen Syndroms, die Lunge als Lungenfibrose,
die Leber, das zentrale Nervensystem, den Gastrointestinaltrakt sowie das Urogenitalsystem. Die Dyskeratosis congenita ist gekennzeichnet durch eine Telomeropathie, die darauf beruht, dass eine Verkürzung der
Telomere durch Abbruch von Proteinkomplexen an
den chromosomalen Enden auftritt und daraus eine
Telomerinstabilität resultiert. In mehr als 60% der Individuen mit einer DC gelingt es, eine chromosomale
Aberration und Mutation nachzuweisen. Zu den häufigsten zählen Veränderungen in den Genloci DKC1,
Abbildung 5: Familiäres chromosomales Screening (Bruder).
Messung der Telomerlängen (in kb) in Leukozyten aus dem peripheren Blut und Vergleich
mit einer Normalpopulation unterschiedlichen Alters. Die Telomerlängen nehmen
im Alter ab (Linie, die den alterskorrigierten Mittelwert der Telomerlängen darstellt).
Beim betroffenen Patienten (Bruder) lagen die Telomerlängen 3,6 und 3,4 Standardabweichungen unterhalb der alterskorrigierten Mittelwerte. Die Sequenzierung ergab
eine heterozygote Mutation zweier Basen in Position 259 und 260 des TERC-Gens.
Im TERT-Gen zeigte sich keine Mutation.
SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM
2015;15(40):903–906
TERC, TERT, TINF2, NOP10, NHP2, TCAB1 [3].
Unserem Wissen nach ist dies der erste dokumentierte
Fall einer Dyskeratosis congenita in einem Geschwisterpaar mit identischer TERC-Mutation und histologisch
dokumentiertem Befund im Lungenparenchym. Im
Unterschied zu anderen beschriebenen familiären
Clustern von Patienten mit Mutationen im TERC-Gen
FALLBERICHTE
906
und einer Lungenfibrose erfüllten unsere Patienten
nügend anspricht, führt dazu, dass eine Lungentrans-
die klassische mukokutane Trias nicht [4]. Einzig das
plantation weltweit nur bei wenigen Patienten mit DC
frühzeitige Ergrauen der Haare war bei beiden vorhan-
realisiert werden konnte. Aufgrund der Kenntnis der
den. Die typischen Veränderungen der Nägel als auch
raschen Progression der Lungenfibrose über den Zeit-
die orale Leukoplakie fehlten.
raum von wenigen Monaten beim Bruder konnte die
Das Syndrom der Dyskeratosis congenita ist gekenn-
betroffene Schwester noch in stabilem pulmonalem
zeichnet durch eine sehr heterogene Ausprägung. Die
Status, bei jedoch radiologisch sehr fortgeschrittener
ersten manifesten Symptome in unserem Fall waren
Lungenfibrose, für eine allfällige Lungentransplantation
die belastungsabhängige Dyspnoe und der unproduk-
abgeklärt und einer Listung zugeführt werden. Wir
tive Husten, bei jedoch radiologisch sehr fortgeschritte-
waren jedoch selbst überrascht über die rasche Pro-
nem Bild einer interstitiellen Lungenfibrose. Der exakte
gression der Lungenerkrankung mit fulminantem res-
pathophysiologische Vorgang, der zur Lungenfibrose
piratorischem Versagen innert nur weniger Monate.
führt, ist nicht bekannt. Es wird beschrieben, dass es
Erfreulicherweise gelang notfallmässig eine bilaterale
durch die Verkürzung der Telomere zu einem Verlust
Lungentransplantation unter einer Überbrückung
der Alveolarzellen und nachfolgend hierdurch zu einem
durch eine veno-venöse ECMO.
Remodelling kommt, das als Lungenfibrose imponiert.
Die notwendige Immunsuppression nach Organtrans-
Bei einer Manifestation der DC im Erwachsenenalter
plantation gestaltet sich schwierig, da die zugrunde-
ist in den meisten Fällen (ca. 60%) ein Knochenmark-
liegende Erkrankung nicht kurativ behandelt werden
versagen die führende Mortalitätsursache. Eine Stamm-
kann. Somit sind engmaschige Blutbildkontrollen und
zelltransplantation kann die hämatologischen Kom-
bei auffälligem Blutbild Verlaufsknochenmarkspunk-
plikationen bessern, jedoch kann die zugrundeliegende
tionen dringend indiziert. Des Weiteren ist zu erwäh-
Erkrankung nicht kurativ behandelt werden. Die ex-
nen, dass die DC ein deutlich erhöhtes Risiko für
trahämatologischen Veränderungen werden dadurch
das Auftreten sekundärer Malignome, vor allem von
nicht korrigiert. Die Lungenfibrose ist in etwa 15–20%
Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich und
die Todesursache. Hauptsächlich wird ein pulmonales
von Hodgkin-Lymphomen, aufweist. Daher ist die
Versagen bei Mutationen im Bereich des TERT- oder
Angliederung an ein multidisziplinäres Follow-up-Pro-
TERC-Gens beobachtet [5, 6]. Aufgrund des fulminan-
gramm zu empfehlen.
ten Verlaufs der Erkrankung gibt es nur einige wenige
Patienten, bei denen eine Lungentransplantation
durchgeführt wurde. Somit existieren auch nur wenige Daten zum Langzeitüberleben nach Lungentransplantation bei Patienten mit DC und Lungenfibrose [7].
Beide Geschwister wurden initial immunsuppressiv behandelt und zeigten weder subjektiv noch lungenfunktionell ein Ansprechen. Retrospektiv muss diskutiert
werden, ob der Einsatz des Mycophenolats als selektiver, nicht-kompetitiv wirkender Inhibitor der Inosin-
Verdankungen
Wir bedanken uns recht herzlich bei Neal S. Young und seinem Team,
Hematology Branch, NHLBI/NIH, Bethesda, für die Durchführung
der genetischen Abklärungen und die Überlassung der Bilder.
Disclosure statement
Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen
im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Literatur
Die vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie als Anhang
des Online-Artikels unter www.medicalforum.ch.
monophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) sich ungünstig bezüglich des MDS ausgewirkt hat. Die IMPDH ist
an der Synthese des Guanosins beteiligt. Durch den
Einsatz von Mycophenolat wird die De-novo-Synthese
von Purinen beeinträchtigt. Es hat eine zytostatische
Wirkung auf die Proliferation der B- und T-Lymphozyten-Population.
Beim Bruder war das MDS prognostisch führend, welches aufgrund des schlechten Zustands des Patienten
nicht behandelt werden konnte und im Verlauf begleitet
war von diversen infektiologischen Komplikationen.
Korrespondenz:
Kathleen Jahn
Klinik für Pneumologie
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
kathleen.jahn[at]usb.ch
Die Richtlinien zur Abklärung für eine Lungentransplantation legen fest, dass eine allfällige Transplantation erst nach einer tumorfreien Zeit von zwei Jahren
möglich ist. Eine rasch progrediente Lungenfibrose,
die auf eine immunsuppressive Therapie nur unge-
SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM
2015;15(40):903–906
Abkürzungen
NYHA
py
CT
BAL
UIP
TERC
TERT
MDS
ECMO
TLC
DC
IMPDH
HE
SCT
New York Heart Association
Pack years
Computertomographie
Bronchoaleoläre Lavage
Usual interstitial pneumonia
Telomerase RNA component
Telomerase reverse transcriptase
Myelodysplastisches Syndrom
Extrakorporale Membranoxygenierung
Totale Lungenkapazität
Dyskeratosis congenita
Inosinmonophosphat-Dehydrogenase
Hämatoxylin-Eosin
Stammzelltransplantation
LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix
Literatur / Références
1. Giri et al. Lung transplantation for pulmonary fibrosis in
dysceratosis congenita: Case report and systematic
literature review. BMC Blood Disorders 2011,11:3.
2. Selman M, Pardo A, Barrera L, Estrada A, Watson SR, Wilson
K et al. Gene expression profiles distingushing idiopathic
pulmonary fibrosis from hypersensitivity pneumonitis.
Am J Respir Crit Care Med 2006,173:188-198.
3. Dokal I. Dysceratosis congenital in all its forms. Br J
Haematol. 2000;110:768-779.
4. Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, Alder JK, Ingersoll RG,
Markin C, Lawson WE, Xie M, Vulto I, Phillips JA 3rd,
Lansdorp PM, Greider CW, Loyd JE. Telomerase mutations
in families with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J
Med. 2007.356:1317-1326.
SWISS MEDI CAL FO RUM
5. Vulliamy TJ Walne A, Bakaradas A, et al. Mutations in the
reverse transcriptase component of telomerase (TERT) in
patients with bone marrow failure. Blood Cells, Molecules,
and Diseases 34(2005)257–263.
6. Walne AJ, Vulliamy T, Marrone A et al. Genetic
heterogeneity in autosomal recessive dysceratosis
congenita with one subtype due to mutation in the
telemorase-associated protein. Hum Mol Genet.
16(13):1619-1629.
7. Silhan LL, Shah PD, Chambers DC, Snyder LD, Riise GC,
Wagner CL, Hellström-Lindberg E, Orens JB, Mewton JF,
Danoff SK, Arcasoy MO, Armanios M. Lung
transplantation in telomerase mutation carriers with
pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2014 (1):178-187.

Download Report