Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Vaskuläre Erkrankungen der Leber Zusammenfassung Vaskuläre Erkrankungen der Leber sind sehr selten und unterschiedlich. Unter dem Oberbegriff werden Erkrankungen des Pfortadersystems wie die Pfortaderthrombose, des Lebervenensystems wie das Budd-Chiari-Syndrom (BCS) und das sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS), der Leberarterien wie der Leberarterienverschluss und die sehr seltenen vaskulären Malformationen zusammengefasst. Die Inzidenz dieser Erkrankungen ist weitgehend unbekannt. Für die häufigsten und bekanntesten vaskulären Lebererkrankungen – die Pfortaderthrombose und das BCS – liegt die Inzidenz bei 0,7/100.000 Einwohner pro Jahr bzw. 0,8/1.000.000 Einwohner pro Jahr [1, 2]. Der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS), eine iatrogen hergestellte Shuntverbindung zwischen einer Lebervene und der Pfortader, wird häufig in Zusammenhang mit vaskulären Lebererkrankungen genannt und nimmt bei der Prävention und Therapie der Pfortaderthrombose und des BCS einen Stellenwert ein. PD Dr. Birke Bausch Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. Freiburg Schlüsselwörter Vaskuläre Lebererkankungen | Pfortaderthrombose | Budd-Chiari-Syndrom (BCS) | sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) | transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS) | ischämische Cholangiopathie | vaskuläre Malformationen Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg Titelbild: A: B-Bild-Sonografie mit Darstellung der Pfortadergabel im subkostalen Querschnitt und kompletter Pfortaderthrombose. B: Dopplersonografie im Oberbauchquerschnitt mit umspültem Thrombus der V. lienalis. 1 Vaskuläre Erkrankungen der Leber Pfortaderthrombose Die Pfortaderthrombose ist ein thrombotischer Verschluss der extrahepatischen Pfortader und ihrer intrahepatischen Äste. Die Vena lienalis und die Vena mesenterica superior können mitbetroffen sein (Abb. 1). P Die Pfortaderthrombose ist die häufigste vaskuläre Erkrankung der Leber. Wesentlich ist die Unterscheidung in eine akute, eine chronische und eine Zirrhose-assoziierte Pfortaderthrombose. Abb. 1 Fall 1: Akute Thrombose der Pfortader, der V. lienalis und der V. mesenterica superior als Erstmanifestation einer essenziellen Thrombozythämie. Sonografie und Angiografie eines 41-jährigen Patienten ohne Vorerkrankungen mit plötzlich auftretenden, über 7 Tage zunehmenden gürtelförmigen Oberbauchschmerzen. Laborchemisch zeigten sich eine Leukozytose mit 16.000/µl, eine Thrombozytose mit 1.000.000/µl und erhöhte Leberwerte mit einer GPT von 63 IU/ml und einer GGT von 143 IU/ml. In der B-Bild- und Dopplersonografie und der anschließenden Angiografie zeigten sich A und C eine akute komplette Thrombose beider intrahepatischer Pfortaderäste mit Ausdehnung in die extrahepatische Pfortader und die V. mesenterica superior und B und C eine partielle, teilweise umspülte Thrombose der V. lienalis. Es erfolgte die angiografische Anlage eines lokalen Lysekatheters, der sich D sonografisch in der extrahepatischen Pfortader und der V. lienalis gut darstellen ließ. Nach 10-tägiger Lysetherapie mit mechanischer Thrombusfragmentierung stellten sich die V. lienalis, die V. mesenterica superior und die extrahepatische Pfortader sowohl angiografisch E als auch sonografisch F gut perfundiert dar. Die Abklärung ergab in der Knochenmarkspunktion das Bild einer essenziellen Thrombozythämie mit Nachweis der JAK-2-Mutation V617F. Die Prävalenz ist sehr variabel und liegt bei ca. 0,5–1% bei Patienten ohne Vorerkrankungen, bei ca. 28% bei Patienten mit Leberzirrhose und bei bis zu 44% bei Patienten mit Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) [3–6]. Ursächlich für eine Pfortaderthrombose ist eine Kombination verschiedener lokaler und allgemeiner Risikofaktoren (Tab. 1 und 2). Das Vorhandensein eines lokalen Risikofaktors schließt das Vorliegen eines oder mehrerer allgemeiner Risikofaktoren nicht aus [1, 7, 8]. In 10–25% der Fälle bleibt die Ursache unklar [1, 3, 7–9]. Häufigste lokale Risikofaktoren sind intra-abdominale Tumoren (23–44%), eine Leberzirrhose (25–28%) und intra-abdominale Infektionen (10%) [1, 3]. Bei 30–40% der Patienten ohne Vorerkrankungen ist die Pfortaderthrombose Erstmanifestation einer myeloproliferativen Erkrankung. Eine Thrombophilie oder eine Hyperkoagulabilität wie die erblich bedingte Faktor-VLeiden- und die Prothrombin-Mutation (Faktor-II-Mutation) und eine Schwangerschaft finden sich ursächlich in bis zu 30–40% der Fälle [1, 7, 8]. 2 Lokale Risikofaktoren der akuten und chronischen Pfortaderthrombose [7] Tab. 1 Intra-abdominale Tumoren Leberzirrhose Intra-abdominale Entzündungen – Omphalitis, Nabelvenenkatheter – Divertikulitis – Appendizitis – Pankreatitis – Cholezystitis – Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) – Zytomegalievirus-assoziierte Hepatitis Verletzungen des Pfortadersystems – Splenektomie – Kolektomie – Gastrektomie – Cholezystektomie – Lebertransplantation – Abdominales Trauma – Operative Anlage eines portosystemischen Shunts – TIPS Allgemeine Risikofaktoren der akuten und chronischen Pfortaderthrombose und des Budd-Chiari-Syndroms (BCS) [7, 8] Risikofaktoren Pfortader thrombose BCS 30–40% 17% 40–50% 10–25% 14% 25–35% Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom 6–19% 4–25% Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie 0–2% 0–4% APC-Resistenz/Faktor-V-Leiden-Mutation 6–32% 6–32% Faktor-II (Prothrombin)-Mutation 14–40% 5–7% Protein-C-Mangel 0–26% 10–30% Protein-S-Mangel 2–30% 7–20% Antithrombinmangel 0–26% 0–23% Mutation des MTHFR-Gens 11–50% 12–22% Schwangerschaft 6–40% 6–12% 12% 6–60% 0–31% 0–33% Myeloproliferative Erkrankungen – klassische Polycythemia vera Essenzielle Thrombozythämie – unspezifische/atypische Orale Kontrazeptiva Morbus Behçet Tab. 2 Wesentlich für Klinik und Therapiestrategie ist die Unterscheidung in eine akute, eine chronische und in eine Zirrhose-assoziierte Pfortaderthrombose. Die akute Pfort aderthrombose ist mit bis zu 80% deutlich häufiger als die chronische Form [1, 7]. 3 Akute Pfortaderthrombose Die Bildung eines frischen Thrombus mit vollständigem oder partiellem Verschluss der extrahepatischen Pfortader, ihrer intrahepatischen Äste und/oder der V. lienalis und V. mesenterica superior kennzeichnet die akute Pfortaderthrombose (s. Abb. 1). Die Klinik ist vielfältig und von Ausmaß und Geschwindigkeit der Thrombusbildung abhängig. Sie reicht von einem asymptomatischen Zufallsbefund über abdominale Schmerzen mit Zeichen des „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS) bis hin zu einer akuten intestinalen Ischämie. Die akute intestinale Ischämie ist mit einer Häufigkeit von bis zu 28% die gefürchtetste Komplikation der akuten Pfortaderthrombose. Sie geht mit einer Mortalität von 20–60% einher. Ursächlich ist eine ausgedehnte Thrombose der Pfortader mit Beteiligung distaler Mesenterialvenen, die zu einem vollständigen venösen Verschluss mit reflektorischer arterieller Vasokonstriktion führt [7–9]. P Die akute Pfortaderthrombose ist die häufigste Form. Ziel ist die rasche Diagnose und Rekanalisation zur Vermeidung schwerwiegender Komplikationen wie der intestinalen Ischämie und der portalen Hypertension. Die Diagnose der akuten Pfortaderthrombose wird mittels bildgebender Verfahren gestellt. Die Laborparameter sind nicht wegweisend. Charakteristische Befunde in der B-Bild- und Dopplersonografie sind die Darstellung einer hyper- oder isoechogenen Raumforderung in der Pfortader, eine Erweiterung der Pfortader und ein fehlendes Flusssignal (s. Abb. 1). Die Sensitivität und Spezifität des Ultraschalls und der Dopplersonografie können mittels CEUS (contrast-enhanced ultrasound) erhöht werden. Zusätzlich besteht die Möglichkeit einer ätiologischen Zuordnung des Thrombus (Tu morthrombus vs. Fibrin-/Plättchenthrombus) [10–12]. Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT) sind der Sonografie gleichwertig, bieten aber den Vorteil einer untersucherunabhängigen Diagnostik. Das Ausmaß der Thrombose und Komplikationen wie die intestinale Ischämie können besser dargestellt werden. Goldstandard ist die Angiografie. Bei allen Patienten sollte ein Screening auf lokale und allgemeine Risikofaktoren erfolgen (s. Tab. 1 und 2). Ziel der Therapie der akuten Pfortaderthrombose ist die rasche Rekanalisation und das Vermeiden schwerwiegender Komplikationen wie der intestinalen Ischämie oder der Entwicklung einer portalen Hypertension. Eine spontane Rekanalisation wird nur selten beobachtet. Grundlage der Therapie bildet die Antikoagulation mit niedermolekularen Heparinen und Phenprocoumon (Ziel-INR: 2–3) für 3 bis 6 Monate. Eine lebenslange Antikoagulation wird bei Patienten mit bleibenden Risikofaktoren und bei Patienten mit ausgedehnter Thrombose empfohlen. Eine vollständige Rekanalisation zeigt sich bei 50% der Patienten, eine partielle Rekanalisation bei ca. 40% und eine ausbleibende Rekanalisation bei 10%. Blutungskomplikationen sind mit ca. 5% selten [9, 13]. Ein weiterer invasiver Therapieansatz ist die lokale Lysetherapie mittels thrombolytischer Medikamente. Eine vollständige Rekanalisation zeigte sich bei 42% der Patienten, eine partielle Rekanalisation bei 45% und eine ausbleibende Rekanalisation bei 14%. Eine lokale Lyse therapie ist mit einer hohen Komplikationsrate und schwerwiegenden Blutungskomplikationen vergesellschaftet [14]. Große, randomisierte kontrollierte Studien fehlen. Die Prognose der akuten Pfortaderthrombose ist bei rascher Diagnostik, unmittelbarem Therapiebeginn und Abwesenheit schwerwiegender Komplikationen gut. Chronische Pfortaderthrombose Die chronische Pfortaderthrombose wird auch als kavernöse Transformation der Pfort ader bezeichnet. Hierunter versteht man bei chronischem oder teilrekanalisiertem Verschluss der Pfortader die sichtbare Aufweitung variköser, paraportaler Venen (Abb. 2). P Die chronische Pfortaderthrombose, die kavernöse Transformation der Pfortader, ist seltener als die akute Form. Therapieziel ist die Behandlung von Komplikationen, der portalen Hypertension, dem Fortschreiten der Thrombose und der portalen Cholangiopathie. 4 Abb. 2 Chronische Pfortaderthrombose mit kavernöser Transformation. Dopplersonografische Darstellung des Leberhilus im Transkostalschnitt. Darstellung eines paraportalen Venengeflechts im Bereich der Pfortader, die sich nicht darstellen lässt. Patienten mit kavernöser Transformation sind häufig asymptomatisch oder fallen durch gastrointestinale Blutungen, eine hepatische Enzephalopathie oder einen Hypersplenismus im Rahmen der portalen Hypertension oder durch einen Ikterus und Pruritus im Rahmen einer seltenen portalen Cholangiopathie auf. Ein kompletter Verschluss der Pfortader oder beider intrahepatischer Äste ist fast immer mit einer portalen Hypertension vergesellschaftet. Eine portale Cholangiopathie ist selten und durch eine Kompression großer Gallenwege durch Kollateralen bedingt [7]. Die Diagnose wird mittels bildgebender Verfahren gestellt. Die Leberwerte sind häufig normal. Mittels B-Bild- und Dopplersonografie kann die Diagnose einer kavernösen Transformation beim Nachweis echogenen Materials in der Pfortader, ihrer Äste und Zuflüsse, einer erweiterten Pfortader, einem fehlenden oder nur partiellen Flussnachweis und dem Nachweis eines paraportalen, geschlängelten venösen Gefäßgeflechts einfach gestellt werden (s. Abb. 2). Die Diagnose kann mittels CT oder MRT bestätigt werden. Zusätzlich können mit allen 3 Verfahren Zeichen der portalen Hypertension, Kollateralen und eine Splenomegalie, Zeichen der portalen Cholangiopathie und mögliche Ursachen diagnostiziert werden. Bei allen Patienten sollten eine Gastroskopie zur Erhebung des Varizenstatus und ein Screening auf lokale und allgemeine Risikofaktoren erfolgen (s. Tab. 1 und 2). Die Therapie der chronischen Pfortaderthrombose basiert auf 3 Säulen: (1) der Präven tion und Behandlung der portalen Hypertension mit ihren Komplikationen, vor allem der lebensbedrohlichen Blutung aus Ösophagus-, Kardia-, Fundus- oder Duodenalvarizen, (2) der Prävention und Behandlung einer fortschreitenden oder wiederkehrenden Thrombose und (3) der Behandlung einer portalen Cholangiopathie. Die Prävention und Therapie der Varizenblutung erfolgt gemäß den Behandlungsleitlinien der Leberzirrhose mit Kontrollgastroskopien, der Gabe von Propranolol oder einer endoskopischen Varizenversorgung. Die Prävention einer fortschreitenden oder wiederkehrenden Thrombose mittels oraler Antikoagulation wird nur für Patienten mit permanenten lokalen oder allgemeinen Risikofaktoren empfohlen. Der Antikoagulation steht die erhöhte Blutungsgefahr bei portaler Hypertension mit Hypersplenismus und Kollateralen gegenüber [7, 8]. Große, randomisierte kontrollierte Studien fehlen. Die Behandlung der portalen Cholangiopathie erfolgt endoskopisch mittels ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie) und Endoprothesenanlage. Die Prognose von Patienten mit kavernöser Transformation der Pfortader ist gut. Vari zenblutungen gehören zu den häufigsten Komplikationen. Die Mortalität wird jedoch wesentlich durch das Patientenalter, die Ätiologie und Komorbiditäten bestimmt. 5 Zirrhose-assoziierte Pfortaderthrombose Die Leberzirrhose ist eine der häufigsten Ursachen einer Pfortaderthrombose. Die Prävalenz nimmt mit dem Schweregrad zu und liegt bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose bei bis zu 28% [3, 6, 7]. Ursächlich sind hämodynamische Veränderungen des portalvenösen Gefäßsystems mit einem reduzierten Blutfluss. Eine Thrombophilie oder Hyperkoagulabilität bilden die Ausnahmen. Patienten mit einer Zirrhose-assoziierten Pfortaderthrombose sind häufig asymptomatisch oder fallen durch Komplika tionen der portalen Hypertension mit einer hydropischen Dekompensation, einer akuten Varizenblutung oder einer hepatischen Enzephalopathie auf. P Die Leberzirrhose ist die häufigste Ursache der Pfortaderthrombose. Die Diagnose ist sowohl für das Langzeitüberleben als auch für eine Lebertransplantation prognostisch ungünstig. Die Therapie der Zirrhose-assoziierten Pfortaderthrombose ist aufgrund der ein geschränkten Datenlage schwierig und uneinheitlich. Ein Therapieansatz ist die Antikoagulation, die bei bis zu 50% der Patienten zu einer Rekanalisation führt. Mit zunehmendem Alter der Thrombose nimmt die Wahrscheinlichkeit der Rekanalisation ab. Bei Absetzen der Antikoagulation kommt es in bis zu 40% zu einer Rethrombose. Zusätzlich besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund der bestehenden portalen Hypertension mit Hypersplenismus, Thrombopenie und Kollateralen [15, 16]. Zweiter Therapieansatz ist die Anlage eines TIPS. Die TIPS-Anlage führt durch Änderung der Hämodynamik in 67–100% zu einer Rekanalisation. Eine gefürchtete Komplikation der TIPS Anlage – die hepatische Enzephalopathie – ist selten [17]. Da die Diagnose einer Pfortaderthrombose bei Patienten mit Leberzirrhose sowohl für das Langzeitüberle ben als auch für eine mögliche Lebertransplantation prognostisch ungünstig ist, kommt der gewählten Therapiestrategie und dem Therapieerfolg eine große Bedeutung zu. Budd-Chiari-Syndrom (BCS) Das Budd-Chiari-Syndrom (BCS) ist mit einer Prävalenz von 0,8–1,4/Million Einwohner eine sehr seltene Abflussstörung der Lebervenen. Diese Abflussstörung kann ihren Ursprung auf Höhe der kleinen oder großen Lebervenen und/oder der V. cava inferior haben [18] (Abb. 3 und 4). P Das Budd-Chiari-Syndrom ist die zweithäufigste vaskuläre Erkrankung der Leber und häufig Erstmanifestation eines myeloproliferativen Syndroms. Abb. 3 Primäres Budd-Chiari-Syndrom bedingt durch eine fibromuskuläre Membran („web structure“) der V. cava inferior. 6 Fall 2: Akutes Budd-Chiari-Syndrom als Erstmanifestation einer Polycythemia vera. Computertomografie, Angiografie und Sonografie eines 36-jährigen Patienten ohne Vorerkrankungen mit seit 2 Wochen zunehmenden Oberbauchschmerzen, einer Zunahme des Bauchumfangs mit Druck- und Spannungsgefühl und Dyspnoe bei flachem Liegen. Laborchemisch zeigten sich eine Polyglobulie mit einem Hb-Wert von 20,6 g/dl, einem Hämatokritwert von 59,7% und erhöhte Leberwerte mit einer GOT von 60 IU/l, einer GPT von 68 IU/l, einer GGT von 81 IU/l und einem Bilirubinwert von 2,9 mg/dl. A Computertomografisch zeigte sich eine inhomogene Kontrastierung des Leberparenchyms und B eine fehlende Darstellung der Leber venen. Nach Diagnose eines primären BCS mit Verschluss der großen Lebervenen erfolgte eine unmittelbare Antikoagulation mit Heparin. Bei Therapieversagen der Antikoagulation mit steigenden Leberwerten und einer Verschlechterung des Allgemeinzustands erfolgte der Entschluss zur TIPS-Anlage. C Angiografische Darstellung der TIPS-Anlage, D sonografische und dopplersonografische Darstellung des TIPS und E com putertomografische Darstellung des TIPS als Verbindung zwischen Pfortadersystem und V. cava inferior. Die Abklärung ergab als Ursache den Nachweis der JAK-2-Mutation V617F in Blut und Knochenmark und einen Knochenmarksbefund passend zu einer Polycythemia vera. Abb. 4 Ein primäres Budd-Chiari-Syndrom, dessen Ursache eine Thrombose der Lebervenen oder eine fibromuskuläre Membran („web structure“) der V. cava inferior ist (s. Abb. 3 und 4), wird von einem sekundären Budd-Chiari Syndrom, das seinen Ursprung in Obstruktion oder Kompression der Lebervenen oder der V. cava inferior durch einen benignen oder malignen Tumor hat, unterschieden. In mehr als 80% der Patienten kann die Ursache diagnostiziert werden [18]. Ursachen des primären BCS sind, wie bei der Pfortaderthrombose, Erkrankungen, die mit einer Thrombophilie oder Hyperkoagulabilität einhergehen (s. Tab. 2). In mehr als 50% der Fälle findet sich ursächlich eine myeloproliferative Erkrankung, häufig in Kombination mit einer weiteren Blutgerinnungsstörung [7, 8, 18]. Ein HCC, Lebermetastasen sowie renale und adrenale Adenokarzi nome können ebenso wie ein Echinokokkus durch eine Infiltration der Lebervenen ein sekundäres BCS bedingen. Zysten, Abszesse und benigne Lebertumoren können durch Kompression des venösen Ausflusstrakts zu einem sekundären BCS führen. Die Klinik ist vielfältig und reicht von einem asymptomatischen Zufallsbefund bis hin zu einem akuten lebensbedrohlichen Leberversagen. Man unterscheidet je nach Klinik und Schweregrad 4 Kategorien des BCS: das akute, fulminante, das akute, das subakute und das chronische BCS. Das akute, fulminant verlaufende BCS ist mit einer Häufigkeit von 5% selten und ist durch ein akutes Leberversagen gekennzeichnet. Das akute BCS entwickelt sich in 20% der Fälle über wenige Wochen und ist durch rechtsseitige Oberbauchschmerzen, eine Hepatomegalie und Zeichen der hydropischen Dekompensation gekennzeichnet. Ein sehr langsamer über Monate dauernder Verlauf ist die häufigste Manifestation und wird als subakutes BCS bezeichnet. Patienten mit chronischem BCS fallen durch Komplikationen einer portalen Hypertension, gas 7 trointestinale Blutungen, eine hepatische Enzephalopathie und Zeichen der hydro pischen Dekompensation auf. Ursächlich für einen subakuten und chronischen Verlauf ist die rasche kompensatorische Ausbildung venöser Kollateralen. Die Diagnose eines BCS wird in der Regel mittels B-Bild- und Dopplersonografie (Sensitivität ca. 90%) gestellt. Ein typisches, aber unspezifisches Zeichen ist in ca. 75% der Fälle eine Hepatomegalie mit Hypertrophie des Lobus caudatus. Spezifischer sind die Darstellung intrahepatischer venöser Kollateralen, das Fehlen der größeren Lebervenen, Stenosen, Wandverdickungen, Thromben der Lebervenen, eine Membran in der V. cava inferior und fehlende, retrograde oder turbulente Flusssignale der Leber venen. CT und MRT sind der Sonografie nicht überlegen. Goldstandard zur Diagnose des BCS ist die Angiografie, die aufgrund ihrer Invasivität nur bei unklaren Befunden empfohlen wird [7]. Alle Patienten sollten auf prädisponierende Risikofaktoren und Komplikationen einer portalen Hypertension untersucht werden (s. Tab. 2) [7, 8]. Die Therapie richtet sich nach den in den Jahren 2002 und 2005 erstellten Expertenempfehlungen, die 2009 von der AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) zusammengefasst wurden [7, 19, 20]. Die Empfehlungen basieren auf kleinen retrospektiven Studien, da große kontrollierte randomisierte Studien fehlen. Neben der Behandlung möglicher Risikofaktoren wie myeloproliferativer Erkrankungen und den Komplikationen der portalen Hypertension entsprechend der dortigen Leitlinien, ist die therapeutische Antikoagulation mittels niedermolekularer Heparine und Phenprocoumon Grundlage der Therapie des BCS. Eine Angioplastie mit/oder ohne Stenting wird bei Patienten mit einer interventionell gut behandelbaren Stenose der V. cava inferior oder größerer Lebervenen empfohlen. Bei ausbleibender Besserung oder Verschlechterung der Leberfunktion unter Antikoagulation ist eine TIPS-Anlage, ggf. auch als Bridging für eine Lebertransplantation empfohlen. Die-TIPS-Anlage bei BCS-Patienten ist schwierig, kann je nach Erfahrung des Zentrums aber in mehr als 90% erfolgreich verlaufen. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach TIPS-Anlage ist mit 84% sehr gut [8, 21, 22]. Bei Patienten mit fulminantem Leberversagen, Unmöglichkeit einer TIPS-Anlage und fehlender Besserung nach TIPS-Anlage ist die Lebertransplantation die Therapie der Wahl. Eine schrittweise Behandlungsstrategie, entsprechend der oben genannten Empfehlung, hat zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von 90% geführt [8, 22]. Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS)/veno-occlusive disease (VOD) Das sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS) bzw. die veno-occlusive disease (VOD) ist eine sehr seltene Erkrankung, bedingt durch einen nicht-thrombotischen Verschluss der kleinen Lebersinusoide und Lebervenolen. Eine akute, toxische Endothelschädigung führt über einen Zelluntergang und einen Verschluss der Lebersinusoide zu einer Obstruktion der postsinusoidalen Ausflussbahn. Die häufigste Ursache ist mit einer Inzidenz von 14–50% eine myeloablative Chemotherapie vor geplanter Stammzelltransplantation [8, 23]. Therapieregime mit Cyclophosphamid, Busulfan, Melphalan in Kombination mit einer Hochdosisbestrahlung gehen mit einem hohen Risiko einher. Weitere Ursachen sind pflanzliche Alkaloide (Pyrrolizidinalkaloide), eine hoch dosierte Bestrahlung der Leber und Medikamente wie Gemtuzumab, 6-Mercaptopurin, Actino mycin D, Dacarbazin, Oxaliplatin zur Behandlung solider Tumoren sowie Azathioprin und Tacrolimus zur Immunsuppression. P Das sinusoidale Obstruktions syndrom ist ein seltener, nicht-thrombotischer Verschluss der Lebersinusoide und Lebervenolen. Es ist eine schwerwiegende Komplikation der myeloablativen Therapie vor Stammzelltransplantation. Das klinische Spektrum umfasst einen asymptomatischen Verlauf bis hin zu einem akuten Leberversagen mit Todesfolge. Typische klinische Symptome sind eine Gewichtszunahme, rechtsseitige Oberbauchschmerzen, eine Hepatomegalie und ein Ikterus. Es wird eine milde, selbstlimitierende Verlaufsform bei bis zu 80% der Patienten von einer moderaten und schweren Verlaufsform bei bis zu 27% der Patienten unterschieden [23, 24]. Die Diagnose eines SOS ist schwierig und basiert auf klinischen Kriterien (Seattle-Krite rien und Baltimore-Kriterien) und unterstützenden Befunden der B-Bild- und Dopplersonografie [25, 26]. Gemäß der Seattle- und Baltimore-Kriterien müssen zur Diagnose 8 eines SOS 2 der folgende Charakteristika innerhalb der ersten 20 Tage nach Transplantation zutreffen: (1) Bilirubinwert > 2 mg/dl, (2) Hepatomegalie oder rechtsseitige Oberbauchschmerzen, (3) mehr als 2% Gewichtszunahme im Rahmen einer hydropischen Dekompensation im Rahmen der Seattle-Kriterien und mehr als 5% Gewichtszunahme und Aszites im Rahmen der Baltimore-Kriterien [25, 26]. Der Nachweis einer Hepatomegalie und eines Aszites sowie der Ausschluss einer Cholestase in der B-Bild-Sonografie, ein reduzierter oder retrograder Pfortaderfluss und ein erhöhter Resistive Index (RI) der Arteria hepatica in der Dopplersonografie unterstreichen die Diagnose [7]. Goldstandard sind die Messung des portalvenösen Druckgradienten und die Leber biopsie [27]. Da es keinen kurativen oder einheitlichen Therapieansatz gibt und die Mortalität hoch ist, hat die Prävention höchste Priorität. Die Kenntnis und Reduktion der 2 Hauptrisikofaktoren hat zu einer reduzierten Inzidenz geführt: (1) eine Änderung und Anpassung myeloablativer Chemotherapien und (2) eine verbesserte Patientenselektion. Eine vorherige Gabe von Gemtuzumab, ein stattgehabtes SOS, Lebererkrankungen wie die chronische HCV- und HBV-Infektion, eine Leberzirrhose, eine Leberfibrose im Sinne einer ASH (alkoholische Steatohepatitis) oder einer NASH (nicht-alkoholische Steatohepatitis) sind die häufigsten Risikofaktoren. Die Gabe von Ursodesoxycholsäure, die zusätzliche Reduktion hepatotoxischer Medikamente und frühzeitige supportive Maßnahmen wie eine aggressive Flüssigkeitsbilanzierung im Rahmen eines manifesten SOS gehören zu den wesentlichen Präventions- und Therapiestrategien [24]. Die Gabe von Defibrotiden und Prostaglandin E1 bei einem manifesten SOS scheint ein Therapie ansatz zu sein, gehört jedoch aufgrund fehlender, valider Daten nicht zur Standardtherapie [7, 23, 24]. Die Prognose des SOS ist schlecht. Bei bis zu 27% der Patienten liegt eine schwere Verlaufsform vor, die im Rahmen eines Multiorganversagens in ca. 84% zum Tode führt [23, 24]. Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS) Der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS) ist eine iatrogene, angiografisch angelegte Kurzschlussverbindung mittels eines Metallstents zwischen einer Lebervene – meist der rechten Lebervene – und der Pfortader zur Behandlung der portalen Hypertension und vaskulärer Lebererkrankungen (s. Abb. 4). Die Erfolgsquote ist heute, mehr als 25 Jahre nach der ersten TIPS-Anlage, hoch mit einer Senkung des portalvenösen Druckgradienten auf Werte < 12 mmHg bei > 95% der Patienten und einer klinischen Besserung bei > 90% der Patienten [28]. Die Mortalitäts- und Komplikationsrate ist aufgrund einer strengen Indikationsstellung und Patientenselek tion an erfahrenen Zentren mit 1,4% niedrig [28, 29]. P Der TIPS gehört neben der Therapie der portalen Hypertension zu den wesentlichen Therapiestrategien der Zirrhose-assoziierten Pfortader thrombose und des Budd-ChiariSyndroms. Vor einer geplanten TIPS-Anlage sollten eine Abdomen- und Dopplersonografie sowie eine Echokardiografie durchgeführt werden. Eine TIPS-Anlage ist beim Vorliegen einer Infektion und Sepsis, bei multiplen Leberzysten, bei einer mittel- oder hochgradigen pulmonalen Hypertonie und einer mittel- bis hochgradigen Herzerkrankung kontra indiziert. Relative Kontraindikationen sind ein höheres Alter, ein Bilirubinwert > 3 mg/dl, eine hepatische Enzephalopathie, ein MELD-Score > 18 und eine Pfortaderthrombose [28, 29]. Zu den häufigsten Komplikationen einer TIPS-Anlage gehören mit bis zu 48% die hepatische Enzephalopathie, mit ca. 33% die transkapsuläre Punktion mit intra peritonealer Blutung in 1–3% der Patienten und mit ca. 15% die TIPS-Dysfunktion durch eine Instentthrombose oder eine pseudointimale Hyperplasie und eine Stentmigra tion. Die transkapsuläre Punktion kann durch eine sonografisch gesteuerte Punktion vermindert werden. Die Rate der Stentdysfunktion und -migration hat sich durch die Entwicklung moderner, gecoverter Stents signifikant reduziert [28, 29]. Zu den Hauptindikationen gehören, nach Ergebnissen randomisierter kontrollierter Studien, die Sekundärprävention der therapierefraktären Varizenblutung und die Behandlung des therapierefraktären Aszites. Weitere Indikationen sind die akute, therapierefraktäre Varizenblutung, der hepatische Hydrothorax, das hepatorenale Syndrom Typ 1 und 2 und das BCS. Grundlage sind nicht-randomisierte unkontrollierte Studien 9 [28, 29]. Die Mortalität und Blutungsrate ist bei rezidivierender Varizenblutung nach TIPS-Anlage oder konservativer und endoskopischer Therapie gleich hoch. Das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie ist nach TIPS-Anlage signifikant häufiger. Eine TIPS-Anlage zur Sekundärprävention der Varizenblutung ist daher nur bei therapierefraktärem Verlauf sinnvoll und indiziert. Im Rahmen einer therapierefraktären akuten Ösophagusvarizenblutung hat sich gezeigt, dass eine TIPS-Anlage bei Risikopatienten mit einer Leberzirrhose Child-Pugh-Stadium B oder C zu einer signifikant niedrigeren Reblutungsrate, einem besseren Überleben und einem signifikant niedrigeren Auf treten einer hepatischen Enzephalopathie führt. Eine TIPS-Anlage zur Behandlung des therapierefraktären Aszites führt zu einer signifikant niedrigeren Parazenteserate mit niedrigerem Risiko einer spontan bakteriellen Peritonitis und einer niedrigeren Rate einer Ösophagusvarizenblutung oder eines hepatorenalen Syndroms. Das Überleben dieser Patienten ist signifikant länger [28, 29]. Leberinfarkt und ischämische Cholangiopathie Isolierte Erkrankungen der Leberarterien wie der Leberinfarkt und die ischämische Cholangiopathie sind aufgrund der Luxusperfusion der Leber mit einer dualen Blutversorgung über die Pfortader und die A. hepatica und die rasche Ausbildung von Kollateralen sehr selten [8, 30]. Die Stenose und Thrombose der A. hepatica wird mit einer Inzidenz von 3–9% vor allem im Zusammenhang mit einer orthotopen Lebertransplantation beschrieben und ist hier die häufigste Ursache für einen Transplantatverlust und eine erhöhte Mortalität [31, 32]. P Der Leberinfarkt und die ischämische Cholangiopathie sind sehr seltene Folgen eines Verschlusses der A. hepatica, hauptsächlich im Rahmen einer Lebertransplantation. Leberinfarkt Der Verschluss eines intrahepatischen, meist rechtsseitigen Astes der A. hepatica kann zu einem Leberinfarkt führen. Häufigste Ursache ist die Lebertransplantation. Weitere Ursachen können eine Verletzung der A. hepatica im Rahmen einer Cholezystektomie, eine Atherosklerose, eine Thrombophilie und Hyperkoagulabilität, eine thromboembo lische Genese im Rahmen einer Endokarditis oder eines Tumors, Komplikationen einer Chemoembolisation oder Radiofrequenzablation oder Folgen einer Systemerkrankung wie einer Sichelzellanämie und einer Panarteritis nodosa sein. Die Klinik ist unspezifisch, meist asymptomatisch. Laborchemisch kann es zu deutlich erhöhten Transaminasen kommen. Computertomografisch zeigt sich eine keilförmige hypodense Lä sion. Eine spezifische Therapie gibt es nicht. Wichtig ist die Diagnostik und Therapie der Ursachen und das Verhindern von Komplikationen wie einem Leberabszess. Ischämische Cholangiopathie Das Gallengangsystem wird ausschließlich durch die A. hepatica perfundiert. Trotzdem führt der Verschluss der A. hepatica bei lebergesunden Patienten durch die rasche Ausbildung von Kollateralen in der Regel nicht zu einer ischämischen Cholangiopathie [8]. Die ischämische Cholangiopathie ist durch fokale oder diffuse Schädigungen und Strikturen der Gallenwege gekennzeichnet. Häufigste Ursache ist eine Lebertransplantation. Weitere Auslöser sind eine iatrogene, operative Verletzungen der A. hepatica, eine lokale Chemotherapie und Chemoembolisation und eine Thrombophilie und Hyperkoagulabilität [8]. Die Klinik ist von der klassischen Symptomatik einer Cholestase mit Ikterus, bierbraunem Urin, acholischen Stühlen und erhöhten Cholestaseparametern gekennzeichnet. Die Diagnostik ist schwierig und bestimmt durch den Ausschluss einer mechanischen Cholestase. Die Darstellung der Gallenwege mittels MRT oder ERCP ist die Methode der Wahl. Hier zeigen sich multiple Strikturen und perlschnurartige Veränderungen der Gallenwege. Mittels Dopplersonografie und CT kann eine Stenose der A. hepatica, vor allem im Rahmen einer Lebertransplantation, diagnostiziert werden. Wesentliche Differenzialdiagnosen sind eine primär sklerosierende Cholangitis, eine IgG4-assoziierte Cholangiopathie und ein diffuses cholangiozelluläres Karzinom. Die therapeutischen Möglichkeiten sind im Zusammenhang mit einer Lebertransplantation beschrieben. Neben Dilatation und Stenting der A. hepatica ist eine endoskopische oder perkutane Drainage der Gallenwege wesentlich [8]. Die ischämische 10 Cholangiopathie ist im Rahmen der Lebertransplantation eine schwerwiegende Komplikation, die in bis zu 50% der betroffenen Patienten zu einer Retransplantation oder zum Tode führt [8]. Vaskuläre Malformationen Vaskuläre Malformationen der Leber sind sehr seltene atypische Kurzschlussverbindungen zwischen den Lebergefäßen. Es werden 3 Arten unterschieden: (1) der arteriovenöse Shunt zwischen Leberarterie und Lebervene, (2) der arterioportale Shunt zwischen Leberarterie und Pfortader und (3) der portalvenöse oder portosystemische Shunt zwischen Pfortader und dem venösen Kreislauf. Die Mehrzahl ist angeboren, entweder als isolierte Form oder im Rahmen der autosomal-dominanten hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie, dem Morbus Osler-Weber-Rendu. Wesentlich seltener ist ein meist iatrogen bedingter Erwerb der Shuntverbindungen im Rahmen einer Leberzirrhose, eines HCC, nach einem Trauma, einer Leberbiopsie, einer Operation oder perkutanen Cholangiografie. Häufig findet sich eine Assoziation der Shuntverbindungen mit Leberraumforderungen wie der regenerativen nodulären Hyperplasie, einem diffusen, knotigen Umbau der Leber unter Erhalt der Portalfelderung und einer fokal nodulären Hyperplasie [7]. P Vaskuläre Malformationen sind überwiegend kongenital bedingte Kurzschlussverbindungen zwischen den Lebergefäßen. Angeborene arteriovenöse, arterioportale und portosystemische Shunts Angeborene arteriovenöse Shunts fallen durch eine Herzinsuffizienz („High-output Failure“) bereits im Neugeborenenalter auf. Angeborene arterioportale Shunts sind durch das Auftreten einer portalen Hypertension innerhalb des ersten Lebensjahres gekennzeichnet. Portosystemische Shunts sind häufig ein Zufallsbefund. Größere Shunts können bereits innerhalb der ersten Lebensjahre durch eine Hyperammonämie mit Müdigkeit, mentaler Retardierung und hepatischer Enzephalopathie symptomatisch werden. Morbus Osler-Weber-Rendu Der Morbus Osler-Weber-Rendu ist eine seltene autosomal-dominante Erbkrankheit, die durch Teleangiektasien der Haut und Schleimhaut, durch viszerale arteriovenöse Shunts und Shunts von Lunge, Leber und Gehirn gekennzeichnet ist. Alle 3 Arten von Shunts (arteriovenös, arterioportal sowie portalvenös und -systemisch) treten diffus verteilt auf. Etwa 75% aller Patienten mit Morbus Osler-Weber-Rendu weisen Shunts der Lebergefäße auf, aber nur 8% dieser Patienten fallen durch eine Herzinsuffizienz, eine „High-output Failure“, durch eine portale Hypertension und eine biliäre Symptomatik klinisch auf [7]. Fazit Vaskuläre Lebererkrankungen sind sehr seltene und unterschiedliche Erkrankungen. Sie können in jedem Lebensalter auftreten und sind meist durch eine unspezifische Symptomatik gekennzeichnet. Unbehandelt und unerkannt sind sie mit einer hohen Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Die Diagnose kann häufig anhand von Klinik, B-Bild- und Dopplersonografie einfach gestellt werden. Aus diesem Grund sind die Kenntnis dieser Erkrankungen und ihre Differenzialdiagnose bei unspezifischer abdominaler Symptomatik wesentlich. 11 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Rajani R, Björnsson E, Bergquist A, Danielsson A, Gustavsson A, Grip O, et al. The epidemiology and clinical features of portal vein thrombosis: a multicentre study. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(9):1154–62. 2 Rajani R, Melin T, Björnsson E, Broomé U, Sangfelt P, Danielsson A, et al. Budd-Chiari syndrome in Sweden: epidemiology, clinical characteristics and survival – an 18-year experience. Liver Int. 2009;29(2):253–9. 3 Ogren M, Bergqvist D, Björck M, Acosta S, Eriksson H, Sternby NH. Portal vein thrombosis: prevalence, patient characteristics and lifetime risk: a population study based on 23,796 consecutive autopsies. World J Gastroenterol. 2006;12(13):2115–9. 4 Pirisi M, Avellini C, Fabris C, Scott C, Bardus P, Soardo G, et al. 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Sie entsteht bei einer akuten Pfortaderthrombose Sie ist ein chronischer Verschluss der Pfortader mit Ausbildung paraportaler variköser Venen Sie entsteht nur bei einer Zirrhose-assoziierten Pfortaderthrombose Sie ist die häufigste Form der Pfortaderthrombose Sie ist die am besten behandelbare Form der Pfortaderthrombose Frage 3: Was ist die häufigste Ursache der Pfortaderthrombose? Falk Gastro-Kolleg Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Eine Thrombophilie oder Hyperkoagulabilität Die Einnahme von Kontrazeptiva Eine Leberzirrhose Eine Schwangerschaft Eine intra-abdominale Infektion Frage 4: Welche Aussage zum Budd-Chiari-Syndrom (BCS) trifft nicht zu? Es gehört mit der Pfortaderthrombose zu den häufigsten vaskulären Erkrankungen der Leber Ursächlich ist ein Verschluss der kleinen oder großen Lebervenen Ursächlich ist ein Verschluss der Vena cava inferior Ursächlich ist ein Verschluss der Lebersinusoide und Lebervenolen Die Antikoagulation ist die Grundlage der Behandlungsstrategie des BCS Frage : Welche Aussage zum BCS trifft zu? Wichtig: Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Ein BCS verläuft immer symptomatisch Zu den gefürchtetsten Komplikationen gehört die intestinale Ischämie Die Diagnose wird immer mittels Angiografie gestellt Der TIPS gehört zu den Behandlungsmöglichkeiten eines BCS Das BCS kann nur mittels Antikoagulation und Lebertransplantation behandelt werden Falk Gastro-Kolleg 15 Frage : Welche Aussage zum SOS trifft nicht zu? Es ist ein nicht-thrombotischer, toxischer Verschluss der Lebersinusoide und Lebervenolen Häufigste Ursache des SOS ist eine myeloablative Chemotherapie vor Stammzelltransplantation Häufigste Ursache ist die Lebertransplantation Die Klinik ist vielfältig und reicht von einem asymptomatischen Verlauf bis hin zu einem akuten Leberversagen Die Prävention des SOS hat höchste Priorität, da es keine kurative oder einheitliche Therapie gibt Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Frage : Was gehört nicht zur Therapie des SOS? Die Gabe von Ursodesoxycholsäure Die Reduktion hepatotoxischer Medikamente Eine supportive Therapie mit aggressiver Flüssigkeitsbilanzierung Die TIPS-Anlage Die Gabe von Defibrotiden Frage : Was ist eine Kontraindikation für eine TIPS-Anlage? Die Sekundärprävention der therapierefraktären Ösophagusvarizenblutung Das hepatorenale Syndrom Therapierefraktärer Aszites im Rahmen einer Leberzirrhose Das BCS Therapierefraktärer Aszites im Rahmen einer Herzinsuffizienz Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage : Was ist die häufigste und gefürchtetste Komplikation der TIPS-Anlage? Die hepatische Enzephalopathie Die transkapsuläre Punktion Die intra-abdominale Blutung Die Infektion Die Stentmigration Frage 1: Welche Erkrankung wird durch einen Verschluss der Arteria hepatica bedingt? Der arterioportale und arteriovenöse Shunt Die portale Cholangiopathie Die ischämische Cholangiopathie Das SOS Das BCS Wichtig: Fragebeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg 16
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