Erfahrungsbericht über die erfolgreiche Umsetzung einer PUMA-Zulassung von Propranolol beim kindlichen Hämangiom More Medicines for Minors Kinderarzneimittel Symposium BfArM Bonn, Juni 2015 Dunja Pfeiffer Leitung Market Access Pierre Fabre 1 Themen PUMA Projekt Hemangiol Indikation Entdeckung Entwicklung Scientific Advice EMA/FDA Studienprogramm Pivotale Studie Zulassung Nutzenbewertung Deutschland Lessons learned 1. 2. 3. 4. 5. Studie Auflagen Zulassungsbehörden Nutzenbewertung Erstattung Lokale Regularien Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 2 PUMA Projekt Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 3 Infantile Hämangiome Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 4 Infantiles Hämangiom Gutartiger vaskulärer Tumor frühes Säuglings-/Kleinkindalter Ätiologie/Pathogenese nicht vollständig geklärt (lokale/regionale Gewebehypoxie?) Dreiphasiger Verlauf: Plateau Involution (im 1. Lebensjahrzehnt) Proliferation (im 1. Lebensjahr) Klassifikation nach Lokalisation, Morphologie, Klinik Inzidenz Literatur 2-10%, prospektiv 4-5 % (Munden et. al 2014), 3:1 Frühgeborene ca. 22% In ca. 12% der Fälle behandlungsbedürftig Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 5 Behandlungsbedarf Drolet et al. 2012, Report Consensus Conference Infantile Hemangioma Schmittenbecher et al. 2015, Leitlinie Infantile Hämangiome im Säuglings- und Kleinkindalter Therapieoptionen bis 2008 First Line Second Line lokal Laser-/Kryotherapie Chirurg. Exzision systemisch Kortikosteroide Zytostatika, (Interferon) Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 6 Entdeckung Wirksamkeit Propranolol C.Léauté-Labrèze, MD Pediatric Dermatologist Bordeaux University Hospital, France Ab 2008 Zahlreiche Publikationen und kleinere Studien Weltweit Aufnahme in Behandlungsempfehlungen/Leitlinien Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 7 Hemangiol - Übersicht Entwicklung 5 Jahre Paralleler Scientific Advice Prozess eingeleitet (EMA – FDA – Sponsor – Experten) 2007 Juli 08 Jan. 09 Entwicklung Nov. 09 Feb. 10 13. Apr. 10 Juni 11 April 2014 Mai 12 März/Mai 13 EMA/FDAAntrag Entdeckung Vereinbarung Universität Bordeaux PFD Pierre Fabre erhält weltweite Exklusivlizenz für Entwicklung, Produktion, Vermarktung Propranolol-Lösung zum Einnehmen für Kinder Pharmazeutische Entwicklung Phase I PK-Studien (Erwachsene) Phase II/III Hemangiol Weltweite Hemangiol-Studie Zulassung EMA Lösung zum Einnehmen für Kinder Phase I PK-Studien (Säuglinge) Compassionate Use Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 8 Pharmazeutische Entwicklung 5 Workstreams Pharmazeutische Hilfsstoffe Geschmacksmaskie rung und -prüfung Gemäß Leitlinien Erdbeer- und Vanillegeschmack Ohne Zucker Ohne Alkohol Ohne Paraben Ohne Konservierungsmittel e-Zunge für Entwicklung Formulierungspatent 2009 beantragt Mischbar mit Milch oder Orangensaft Verabreichungshilfe Produktspezifische Spritze für Zubereitung zum Einnehmen Nicht entnehmbarer Einsatz Altersangepasste Dareichung Qualität <5 ml/Einnahme Industrielle Reproduzierbarkeit Konzentration 3,75mg/ml Stabilität und Konzentration garantiert OK von 2 kg bis 12 kg Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 9 Scientific Advice Parallel EMA-FDA Entwicklung Studienprogramm Eine pivotale Studie als kombinierte Phase II/III (ausreichendes Signifikanzniveau) Supportiv: PK Studien und Literatur (+ Compassionate Use) Erstmalige Entwicklung eines validierten Endpunktes in der Indikation Wesentliche Punkte pivotale Studie: Kontrollierte Studie Ausschluss schwerer Verlaufsformen Vergleich gegen Placebo, da als einziger Kontrollarm vertretbar Adaptives Design (Dosisfindung, Behandlungsdauer) Unabhängige, reproduzierbare Endpunkterhebung Primärer Endpunkt: binär, vollständige/nahezu vollständige Rückbildung Zielhämangiom Sekundäre Endpunkte: qualitative und quantitative Endpunkte 65 Zentren in 16 Ländern - 460 Säuglinge randomisiert Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 10 Studiendesign pivotale Studie Primärer Endpunkt (independent investigator): Monatliche Kontrollen: Patienten Fotodokumentation, sekundäre Endpunkte 102 98 1 mg/kg/Tag Placebo 1 mg/kg/Tag 101 100 Vollständige/nahzu vollständige Rückbildung Zielhämangiom 3 mg/kg/Tag 3 mg/kg/Tag Follow-up Placebo 55 Placebo Randomisierung 3 Monate 6 Monate 24 Monate Auswahl Dosis/Dauer/Komparator gemäß EMA/FDA Advice Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 11 Klinische Daten Zulassung EMA Datenquellen für Efficacy/Safety/PK Phase II/III SB 201 Phase II 102 CUP Frankreich Literatur Phase II SB 102, 101, 101 2A Efficacy/Safety PK, Safety/Efficacy Safety/Efficacy Efficacy/Safety PK Subjects: 35 Open label Subjects: 456/424 Subjects: 23 Subjects: 922 Subjects: Efficacy 363 Safety: 1367 RCT Open label Open label Various Zusätzlich: SB 301 als Anschlußstudie für Patienten aus 201 und 102 mit weiterem Therapiebedarf Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 12 Datenlage für Zielindikation Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 13 Ergebnis pivotale Studie 201 Primärer Endpunkt « vollständige/nahezu vollständige Rückbildung Zielhämangiom »: Analyse nach 24 Wo (ITT-Population) 70,0% 60,0% Signifikanter Unterschied p<0,0001 60,4% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 3,6% 0,0% Placebo 3 mg/kg/day Ergebnisse des primären Endpunktes übertraf Hypothese des Prüfplans: 55% vs. 10% Ergebnisse in PP-Population = 60,2 % vs. 1,9 % (p<0,0001) Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 14 Ergebnis pivotale Studie 201 Sekundärer Endpunkt « Zeit bis zum Rückbildungsbeginn » Patienten (%) mit Besserung des Hämangioms nach 5 Wochen 90,0% Frühe Besserung 88,0% 80,0% 70,0% während der Behandlung 60,0% 88% der Patienten zeigten Besserung nach 5 Wochen 50,0% (3-mg/kg/Tag-Arm) 40,0% 30,0% 20,0% 5,4% 10,0% 0,0% Placebo 3 mg/kg/day Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 15 Zulassungsstatus 2015 PUMA O O O O Legende MA O Orphan status granted MA pending O Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 16 Frühe Nutzenbewertung Obligatorische Nutzenbewertung aufgrund Änderung VerfO G-BA Oktober 2011 Zweckmäßige Vergleichstherapie: Patientenindividuell ausgerichtete Behandlung IQWiG Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 17 Frühe Nutzenbewertung G-BA Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 18 Lessons learned Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 19 Studie Abstimmungsprozess Pediatric Investigation Plan für multinationale Studie mit außereuropäischer Beteiligung Studiendesign determiniert nicht nur Zulassung, sondern auch Bewertung für Marktzugang Akzeptanz des Kontrollarms bei Prüfärzten, Patienteneltern und für HTA Verfahren Rekrutierung von nicht-einwilligungsfähigen Probanden Ethische/klinische Problematik Kontrollarm Placebo, führt zu • Problemen bei Rekrutierung • Vermehrten Studienabbrüchen Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 20 Studie Vorzeitiges Absetzen der Studienbehandlung 100 86,3% 85,4% 80 64,4% 63,6% 60 40 34,5% 20 0 Baseline T7 Placebo T14 T21 1 mg/kg/Tag 3 Monate 5 Wo. 8 Wo. 1 mg/kg/Tag 6 Monate 12 Wo. 16 Wo. 3 mg/kg/Tag 3 Monate 20 Wo. 24 Wo. 3 mg/kg/Tag 6 Monate Hauptgrund für Abbruch: Unwirksamkeit der Behandlung (103/137 Fällen: 75%) % aktuell behandelte Patienten (n=456) Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 21 Auflagen Zulassungsbehörden EMA Risk Management Plan 1. Educational Material als Bestandteil des RMP • Keine 1:1 Umsetzung der eingereichten und genehmigten Mock-ups • Langwierige nationale Umsetzungen und Adaptionen verzögert Launch in einigen EU Ländern 2. Drug Utility Study • Praktische Umsetzung durch Versorgungswege und Patientenzahlen schwierig BfArM Kriterien für Compassionate Use durch PUMA-Arzneimittel erfüllt? Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 22 Nutzenbewertung Erstes Arzneimittel mit erheblichem Zusatznutzen Positives Ergebnis möglich durch Status kurative Therapie in neuer Indikation Probleme im Verfahren Evidenzlage: Zahl und Qualität verfügbare Studien (ausgenommen 201) Umsetzung des Kontrollarms als zVT Extrapolation der Ergebnisse SB 201 auf nicht eingeschlossene Patientengruppen analog Zulassung Umdefinifierung des primären Endpunkts durch IQWiG Gewichtung der sekundären Endpunkte Verzerrung durch Studienabbrüche Endpunkt Lebensqualität für Säuglinge/Kinder? Änderung der Verfahrensordnung/Gesetzeslage für PUMA Bewertung dringend erforderlich Anerkennung der zulassungsrelevanten Studien (auch niederen Evidenzgrades) Zusatznutzen eines PUMA besteht regelhaft in Überführung off-Label in on-Label Use! Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 23 Erstattungsbetrag Preisanker für Erstattungsbetrag: zVT? Magistralrezeptur? Festbetrag? Vergleichbare Arzneimittel? Europäische Preise? Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 24 Bestehende Regularien Bestehender ATC Kode problematisch, weil Packungsgröße: bestehende Messzahlen nicht passend für neues Kinderarzneimittel, Algorithmus Berechnung neue/Änderung Messzahlen nur beschränkt anwendbar DDD nicht auf Säuglinge übertragbar Vereinbarungen Generikaquoten regionale KVen (Einige EU Länder: Eingruppierung in Referenzsysteme) Vergütung Klinik durch NUB-/Zusatz-Entgelt derzeit nicht möglich, weil Generischer Wirkstoff wird nicht als neue Behandlungsmethode bewertet Wirtschaftlicher Impact auf betreffende DRG nicht ausreichend (daher in Kliniken teilweise weiterhin Anwendung der Magistralrezeptur) Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 25 Fazit Erfolgreiche Umsetzung von Propranolol in eine PUMA-Zulassung war möglich, weil Eine neue Indikation mit hohem Unmet Medical Need erschlossen werden konnte Die klinische Wirksamkeit von Propranolol überzeugend demonstriert wurde Die Zulassungsbehörden trotz Limitierungen im Studiendesign bei gleichem Pathomechanismus eine Übertragbarkeit der Wirksamkeitsdaten aus der pivotalen Studie für alle betroffenen Patientengruppen akzeptierten Das Sicherheitsprofil durch zahlreiche weitere Publikationen gestützt wurde Im anschließenden nationalen AMNOG-Verfahren unter Berücksichtigung der speziellen Studiensituation für Kinder bewertet wurde Für weitere PUMA ebenfalls möglich? Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 26 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre 27
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