Zusammenfassung zum Vortrag "Antibacterial products of marine

Zusammenfassung zum Vortrag "Antibacterial products of marine
organisms" vom 04.11.15 von Dennis Schulze
Einleitung:
Seit der Entdeckung von Penicillin im Frühen 20. Jahrhundert wurden immer neue antimikrobielle
und vor allem antibakterielle Substanzen entdeckt und zur Behandlung von zuvor tödlichen
bakteriellen Infektionen genutzt. Durch das große Maß des Einsatzes von Antibiotika in vielen
Bereichen außerhalb und in der Medizin kommt es zunehmend zur Ausbildung von Resistenzen bei
vielen Humanpatogenen[1,2]. Eines bekannteren Pathogegen ist ein Methicillin resistenter Stamm
von Staphyllococcus aureus (MRSA). Eine Infektion mit diesem Organismus führt in den aller meisten
Fällen zum Tod und wird häufig in Krankenhäusern auf Patienten übertragen[3].
Um zu gewährleisten, dass der Medizin weiterhin potente Medikamente zur Behandlung von
bakteriellen Erkrankungen zur Verfügung stehen, muss ein steter Strom an neuen Stoffen aufrecht
erhalten werden, um resistente Keime zu bekämpfen. Da ein Großteil der terrestrischen Quellen für
Substanzen mit ABS-Aktivität bereits aufgeklärt und ausgeschöpft ist, geraten zusehend marine
Organismen in den Focus. [1]
Antibakterielle Substanzen
Antibakterielle Substanzen (ABS) sind Stoffe die bakteriostatisch oder bakteriozid Wirken[2,3]. Die
Wirkmechanismen sind dabei so vielfältig wie die Strukturen selbst. So wirken einige dieser
Substanzen auf den Nucleotid- oder Aminosäurestoffwechsel und wieder andere auf die Synthese
und die Assemblierung des Mureinsacculus von Bakterien. [2,3]
Die Bandbreite der Stoffklassen, die antibakterielle Wirkung zeigt ist riesig. Sie reicht von kleinen
Organischen Molekülen wie halogenierten Alkoholen über Peptidverbindungen bis hin zu Enzymen
oder Antikörpern. [1,3]
Marine Biotope und Moleküle aus dem Meer[1]
Meere bedecken den Großteil unseres Planeten und sind größtenteils unerforscht. Im Gegensatz zu
den Küstenregionen sind noch große Teile der Tiefsee kaum bis gar nicht erforscht. Entsprechend der
Landmasse gibt es bedingt durch Klima und andere Umweltfaktoren eine Vielzahl von Biotopen die
sich untereinander Stark unterscheiden. Am besten lässt sich dies verdeutlichen durch einen
Vergleich zwischen dem Wattenmeer der Nordsee und einem Korallenriff.
Genauso wie in terrestrischen Biotopen sind Organismen in einer marinen Umgebung ständig von
Angriffen durch Pathogene und dem Konkurrenzkampf um knappe Ressourcen bedroht. Daher ist es
naheliegend, dass marine Organismen ähnlich wie ihre terrestrischen Verwandten Strategien
entwickelt haben, um sich gegen Konkurrenten bei der Nahrungssuche oder Pathogene zu Wehren.
Viele Vielzeller wie zum Beispiel Korallen oder Schwämme verfügen über kein eigenes Immunsystem
zur Abwehr gegen Pathogene. Daher findet sich Häufig auf der Oberfläche dieser Organismen eine
Mikrofauna, die ihren Wirt gegen solche Erreger Schützt.
Da sich die marinen Organismen unabhängig von den terrestrischen Organismen entwickelt haben,
unterscheiden sich auch die von ihnen gebildeten Substanzen von denen Ihrer Verwandten auf dem
Land. Vor allem spielt in einigen Fällen das Salzhaltige Milieu in dem die Organismen leben
(Meerwasser) eine wichtige Rolle bei der biologischen Aktivität
Quellen für ABS marinen Ursprungs und Isolierungsmethoden[1]
Der erste Ansatz beim Finden von Stoffen mit ABS-Aktivität ist das Finden von Organismen der
gleichen Gattungen wie solche, von denen bekannt ist, dass sie ABS produzieren. Die meisten
terrestrischen Antibiotoka (ABs) stammen von Actinomycetes oder Penicillium Stämmen. Daher wird
in erster Linie nach marinen Organismen dieser beiden Gattungen gesucht, die ABS produzieren.
Die Klassische Methode ist analog zu der Suche nach ABS terrestrischen Ursprungs. Zunächst wird ein
Organismus isoliert und anschließend Kultiviert. Die Kultur wird dann hinsichtlich ihrer Eigenschaften
bei der ABS-Aktivität untersucht. Bei einem positiven Ergebnis wird der verantwortliche Stoff isoliert
und Charakterisiert.
Durch Methoden wie NMR und Massenspektrometrie wurde die Suche nach Stoffen mit ABSAktivität erheblich verändert. Ein Rohextrakt kann durch einfache Methoden wie Derivatisierung auf
Substanzen untersucht werden, die Molekülmuster zeigen, die von Antibiotika bekannt sind.
Eine weitere neue Methode ist das Genemining, bei dem eine Probe gezielt nach Genen untersucht
wird, die Analogien zeigen zu bereits bekannten Genen von Antibiotika Produzenten. Mit dieser
Technik können auf Produzenten/Gene gefunden werden, die sich nicht durch Kultivierung isolieren
lassen.
Die Methoden zur Isolation von Substanzen mit vielversprechenden Eigenschaften kann recht sein.
Bei Bakterien und Pilzen reicht eine Wasserprobe oder ein Abstrich von einem Wirtsorganismus, die
anschließend ausplattiert wird, um einzelne Organismen zu isolieren. Bei komplexeren Lebewesen
werden meist Extrakte auf ihre Aktivität untersucht. Häufig ist bei dieser Methode das Problem, dass
nicht genau determiniert werden kann, ob der Organismus selbst der Produzent ist, oder ein Epibiot,
der den Zielorganismus als Wirt nutzt. Eine weitere Quelle für ABS sind komplexe Lebewesen mit
eigenem Immunsystem. Hierbei werden spezifische Zellen oder Proteine aus dem Lebewesen isoliert
und die Sequenzen der entsprechenden Gene werden aufgedeckt. Das Ziel dieser Methode ist die
anschließende Klonierung in potente Expressionssysteme.
Problem des Genemining Ansatz[1,2,3]
Wie bereits beschrieben, geht es beim Genemining um die Isolierung von Genen, die die Bildung von
Enzymen zur Synthese von ABS codieren. Der Vorteil ist, dass auch nicht im Labor kultivierbare
Organismen erfasst werden können. Der Nachteil ist jedoch, dass es sich bei den meisten ABS um
komplexe organische Moleküle handelt, die nicht von einem Enzym(komplex) allein Synthetisiert
werden können. An der Synthese solcher Moleküle ist eine Vielzahl von Enzymen verantwortlich, die
von vielen Genen codiert werden. Beim Genemining müssten all diese beteiligten Gene aufgeklärt
werden, um die gesamte Synthese einer ABS zu erfassen.
Marine Substanzen in den klinischen Phasen [1]
Bereits seit den 1050er Jahren sind zwei Medikament zugelassen, die aus einem marinen Organismus
isoliert wurden. Es handelt sich dabei um Nucleotidanaloga aus Schwämmen. Eines dieser Analoga
wird in der Krebstherapie eingesetzt und ein anderes gegen Herpesvireninfektionen.
Seit dem Beginn der Untersuchung von Stoffen aus Organismen marinen Ursprungs wurden viele
vielversprechende Substanzen gefunden. Jedoch sind bisher nur Medikamente zugelassen, die in der
Krebstherapie, der Schmerzbehandlung oder Virusinfektionen eingesetzt werden. Momentan sind
lediglich wenige ABS in der präklinischen Testung.
Ein großes Problem bei der Suche nach ABS ist, dass von Seiten der Pharmaindustrie die Suche nach
potenten Krebsmedikamenten präferiert wird, sodass weniger Geld in die Entdeckung und
Erforschung von möglichen neuen Antibiotika investiert wird.
Ein weiteres Problem der ABS marinen Ursprungs ist, dass diese Substanzen häufig halogeniert sind
und daher nicht für den Einsatz im Menschen geeignet sind. Zudem produzieren die Organismen
mögliche ABS in sehr geringen Konzentrationen, sodass in jedem Fall komplexe und aufwendige
Stammoptimierung betrieben werden müsste, sofern sich die Produzenten überhaupt kultivieren
lassen.
Quellen:
1. Antibacterial products of marine organisms; Ng TB, Cheung RC, Wong JH, Bekhit AA, Bekhit
Ael-D ; Appl Microbiol Biotechnol. 2015.
2. R. Schmid, Taschenatlas der Biotechnologie und Gentechnik, 2nd ed., Wiley-VCH, Weinheim
2006.
3. M. T. Madigan, J. M. Martinko, Brock Mikrobiologie, 11th ed., Pearson Studium ein Imprint
von Pearson Deutschland, München 2013

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